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1、1腦膠質瘤診療腦膠質瘤診療指南指南(2022 年版)一、概述腦膠質瘤是指起源于腦神經膠質細胞的腫瘤,是最常見的原發性顱內腫瘤,2021 年版 WHO 中樞神經系統腫瘤分類將腦膠質瘤分為 14 級,1、2 級為低級別腦膠質瘤,3、4 級為高級別腦膠質瘤1。本指南主要涉及星形細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞來源的成人高、低級別腦膠質瘤的診治2,3。我國腦膠質瘤年發病率為 58/10 萬,5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。腦膠質瘤發病機制尚不明了,目前確定的兩個危險因素是:暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外,亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠
2、質瘤的發生。腦膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高、神經功能及認知功能障礙和癲癇發作三大類。目前,臨床診斷主要依靠 CT 及 MRI 等影像學診斷,彌散加權成像(diffusionweighted imaging,DWI)、彌散張量成像(diffusiontensor imaging,DTI)、灌 注 加 權 成 像(perfusionweighted imaging,PWI)、磁共振波譜成像(magneticresonancespectroscopy,MRS)、功 能 磁 共 振 成 像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正2電子發射體層成像
3、(positron emission tomography,PET)等對腦膠質瘤的鑒別診斷及治療效果評價有重要意義。腦膠質瘤確診需要通過腫瘤切除手術或活檢手術獲取標本,進行組織病理和分子病理整合診斷,確定病理分級和分子亞型。分子標志物對腦膠質瘤的個體化治療及臨床預后判斷具有重要意義。腦膠質瘤治療以手術切除為主,結合放療、化療等綜合治療方法。手術可以緩解臨床癥狀,延長生存期,并獲得足夠腫瘤標本用以明確病理學診斷和進行分子遺傳學檢測。手術治療原則是最大范圍安全切除腫瘤,而常規神經導航、功能神經導航、術中神經電生理監測和術中 MRI 實時影像等新技術有助于實現最大范圍安全切除腫瘤。放療可殺滅或抑制腫
4、瘤細胞,延長患者生存期,常規分割外照射是腦膠質瘤放療的標準治療。膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)術后放療聯合替莫唑胺同步并輔助替莫唑胺化療,已成為成人新診斷 GBM 的標準治療方案。腦膠質瘤治療需要神經外科、神經影像科、放射治療科、神經腫瘤科、病理科和神經康復科等多學科合作(multi-disciplinary team,MDT),遵循循證醫學原則,采取個體化綜合治療,優化和規范治療方案,以期達到最大治療效益,盡可能延長患者的無進展生存時間和總生存時間,提高生存質量。為使患者獲得最優化的綜合治療,醫師需要對患者進行密切隨訪和全程管理,定期影像學復3查,兼顧考慮患者的日常生活、社
5、會和家庭活動、營養支持、疼痛控制、康復治療和心理調控等諸多問題。二、影像學診斷(一)腦膠質瘤常規影像學特征。神經影像常規檢查目前主要包括 CT 和 MRI。這兩種成像方法可以相對清晰精確地顯示腦解剖結構特征及腦腫瘤病變形態學特征,如部位、大小、周邊水腫狀態、病變區域內組織均勻性、占位效應、血腦屏障破壞程度及病變造成的其他合并征象等。在圖像信息上 MRI 優于 CT。CT 主要顯示腦膠質瘤病變組織與正常腦組織的密度差值,特征性密度表現如鈣化、出血及囊性變等,病變累及的部位,水腫狀況及占位效應等;常規 MRI 主要顯示腦膠質瘤出血、壞死、水腫組織等的不同信號強度差異及占位效應,并且可以顯示病變的侵
6、襲范圍。多模態 MRI 不僅能反映腦膠質瘤的形態學特征,還可以體現腫瘤組織的功能及代謝狀況。常規 MRI 掃描,主要獲取 T1 加權像、T2 加權像、液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列成像及進行磁共振對比劑的強化掃描。腦膠質瘤邊界不清,表現為長 T1、長 T2 信號影,信號可以不均勻,周邊水腫輕重不一。因腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同,增強掃描征象不一。腦膠質瘤可發生于腦內各部位。低級別腦膠質瘤常規 MRI 呈長 T1、長 T2 信號影,邊界不清,周邊輕度水腫影,局部輕度占位征象,如鄰近腦室可致其輕4度受壓,中線移位不明顯,
7、腦池基本正常,病變區域內少見出血、壞死及囊變等表現;增強掃描顯示病變極少數出現輕度異常強化影。高級別腦膠質瘤 MRI 信號明顯不均勻,呈混雜 T1、T2 信號影,周邊明顯指狀水腫影;占位征象明顯,鄰近腦室受壓變形,中線結構移位,腦溝、腦池受壓;增強掃描呈明顯花環狀及結節樣異常強化影。不同級別腦膠質瘤的 PET 成像特征各異。目前廣泛使用的 示 蹤 劑 為 氟-18-氟 代 脫 氧 葡 萄 糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)及 碳-11 蛋 氨 酸(11C-methionine,11C-MET)。低級別腦膠質瘤一般代謝活性低于正常腦灰質,高級別腦膠質瘤代謝活性可接
8、近或高于正常腦灰質,但不同級別腦膠質瘤之間的18F-FDG 代謝活性存在較大重疊(2 級證據)4。氨基酸腫瘤顯像具有良好的病變-本底對比度,對腦膠質瘤的分級評價優于18F-FDG,但仍存在一定重疊。臨床診斷懷疑腦膠質瘤擬行活檢時,可用 PET 確定病變代謝活性最高的區域。18F-FET 和11C-MET 比,18F-FDG 具有更高的信噪比和病變對比度(2 級證據)5。PET 聯合 MRI檢查比單獨 MRI 檢查更能準確界定放療靶區(1 級證據)6。相對于常規 MRI 技術,氨基酸 PET 可以提高勾畫腫瘤生物學容積的準確度,發現潛在的被腫瘤細胞浸潤/侵襲的腦組織(在常規 MRI 圖像上可無異
9、常發現),并將其納入到患者的放療靶區中(2 級證據)7,8。18F-FDG PET 由于腫瘤/皮層5對比度較低,因而不適用于輔助制定放療靶區(2 級證據)9。神經外科臨床醫師對神經影像診斷的要求很明確:首先是進行定位診斷,確定腫瘤的大小、范圍、腫瘤與周圍重要結構(包括重要動脈、皮層靜脈、皮層功能區及神經纖維束等)的毗鄰關系及形態學特征等,這對制定腦膠質瘤手術方案具有重要的作用;其次是對神經影像學提出功能狀況的診斷要求,如腫瘤生長代謝、血供狀態及腫瘤對周邊腦組織侵襲程度等,這對患者術后的綜合療效評估具有關鍵作用。除基礎 T1、T2、增強 T1 等常規 MRI 序列,多模態 MRI 序列如 DWI
10、、PWI、MRS 等,不僅能反映腦膠質瘤的形態學特征,還可以體現腫瘤組織的功能及代謝狀況。DWI 高信號區域提示細胞密度大,代表高級別病變區;PWI高灌注區域提示血容量增多,多為高級別病變區;MRS 中膽堿(choline,Cho)和 ChoN-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)比值升高,與腫瘤級別呈正相關。DTI、血 氧 水 平 依 賴(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)等 fMRI 序列,可明確腫瘤與重要功能皮層及皮層下結構的關系,為手術切除過程中實施腦功能保護提供證據支持。多模態 MRI 對于腦膠質瘤的鑒別診斷、確定手術邊
11、界、預后判斷、監測治療效果及明確有無復發等具有重要意義,是形態成像診斷的一個重要補充。6表 1 腦膠質瘤影像學診斷要點腫瘤類型腫瘤類型影像學特征性表現影像學特征性表現低級別腦膠質瘤主要指彌漫性星形膠質細胞瘤、少突膠質細胞瘤、少突星形膠質細胞瘤 3 種。特殊類型還包括:PXA、第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤和毛細胞型星形細胞瘤等。彌漫性星形膠質細胞瘤 MRI 信號相對均勻,長 T1、長 T2 和 FLAIR 高信號,多無強化;少突膠質細胞瘤表現同彌漫性星形腦膠質瘤,常伴鈣化。PXA 多見于顳葉,位置表淺,有囊變及壁結節。增強掃描,壁結節及鄰近腦膜有強化。第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤位于第三腦室內。毛細胞型
12、星形細胞瘤以實性為主,常見于鞍上和小腦半球。間變性腦膠質瘤(3級)主要包括間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤。當 MRI/CT 表現似星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤伴強化時,提示間變腦膠質瘤可能性大。4 級腦膠質瘤膠質母細胞瘤;彌漫性中線膠質瘤。膠質母細胞瘤特征為不規則形周邊強化和中央大量壞死,強化外可見水腫。彌漫中線膠質瘤常發生于丘腦、腦干等中線結構,MRI 表現為長 T1 長 T2 信號,增強掃描可有不同程度的強化。室管膜腫瘤主要指 2 級和 3 級室管膜腫瘤。特殊類型:黏液乳頭型室管膜瘤為 1級。室管膜腫瘤邊界清楚,多位于腦室內,信號混雜,出血、壞死、囊變和鈣化可并存,瘤體強化常明顯。黏
13、液乳頭型室管膜瘤好發于脊髓圓錐和馬尾。注:PXA,多形性黃色瘤型星形細胞瘤;FLAIR,液體抑制反轉恢復序列。(二)腦膠質瘤鑒別診斷。1.腦內轉移性病變腦內轉移性病變以多發病變較為常見,多位于腦皮層下,大小不等,水腫程度不一,表現多樣,多數為環狀或結節樣強化影。腦內轉移性病變的18F-FDG 代謝活性可低于、接近或高于腦灰質;氨基酸代謝活性一般高于腦灰質。單發轉移癌需要與高級別腦膠質瘤鑒別,影像學上可以根據病變大小、病變累及部位、增強表現,結合病史、年齡及7相關其他輔助檢查結果綜合鑒別。2.腦內感染性病變腦內感染性病變,特別是腦膿腫,需與高級別腦膠質瘤鑒別。兩者均有水腫及占位征象,強化呈環形。
14、腦膿腫的壁常較光滑,無壁結節,而高級別腦膠質瘤多呈菜花樣強化,囊內信號混雜,可伴腫瘤卒中。絕大部分高級別腦膠質瘤的氨基酸代謝活性明顯高于正常腦組織,而腦膿腫一般呈低代謝。3.腦內脫髓鞘樣病變與腦膠質瘤易發生混淆的是腫瘤樣脫髓鞘病變,增強掃描可見結節樣強化影,診斷性治療后復查,病變縮小明顯,易復發,實驗室檢查有助于鑒別診斷。4.淋巴瘤對于免疫功能正常的患者,淋巴瘤的 MRI 信號多較均勻,瘤內出血及壞死少見,增強呈明顯均勻強化。18F-FDG代謝活性一般較高級別腦膠質瘤高且代謝分布較均勻。5.其他神經上皮來源腫瘤包括中樞神經細胞瘤等??梢愿鶕[瘤發生部位、增強表現進行初步鑒別診斷。(三)腦膠質瘤
15、影像學分級。1.常規 MRI 檢查除部分 2 級腦膠質瘤(如多形性黃色星形細胞瘤、第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤和室管膜瘤等)外,高級別腦膠8質瘤 MRI 常有強化伴卒中、壞死及囊變。MRI 有無強化及強化程度受到諸多因素影響,如使用激素、注射對比劑的量、機器型號及掃描技術等。2.多模態 MRI 檢查包括 DWI、PWI 及 MRS 等。DWI 高信號區域,提示細胞密度大,代表高級別病變區;PWI 高灌注區域,提示血容量增多,多為高級別病變區;MRS 中 Cho 和 Cho/NAA 比值升高,與腫瘤級別正相關。3.PET腦膠質瘤代謝成像的腫瘤-本底對比度偏低,而氨基酸腫瘤顯像具有較好的組織對比度,因
16、此建議采用氨基酸 PET腦顯像評價腦膠質瘤級別(2 級證據)10。11C-MET PET 評估準確度高于 MRI,高級別腦膠質瘤的11C-MET 代謝活性通常高于低級別腦膠質瘤,但高/低級別腦膠質瘤間仍存在一定的重疊(2 級證據)11-13。必要時建議使用18F-FDG PET 動態成像分析以提高對腦膠質瘤的影像學分級。(四)腦膠質瘤治療后影像學評估。腦膠質瘤術后 2472 小時內需復查 MRI(平掃+增強),評估腫瘤切除程度,并以此作為腦膠質瘤術后基線影像學資料,用于后續比對。膠質瘤治療效果的影像學評價參見RANO 標準(表 2)14。9表 2 腦膠質瘤治療效果評估 RANO 標準完全緩解完
17、全緩解部分緩解部分緩解疾病穩定疾病穩定疾病進展疾病進展T1 增強無縮小50%變化在-50%+25%增加25%T2-FLAIR穩定或減小穩定或減小穩定或減小增加新發病變無無無有激素使用無穩定或減少穩定或減少不適用*臨床癥狀穩定或改善穩定或改善穩定或改善惡化需滿足條件以上全部以上全部以上全部任意一項注:*在出現持續的臨床癥狀惡化時,即為疾病進展,但不能單純的將激素用量增加作為疾病進展的依據。腦膠質瘤按照復發部位包括原位復發、遠處復發和脊髓播散等特殊方式,其中以原位復發最為多見15。組織病理學診斷仍然是金標準。假性進展多見于放/化療后 3 個月內,少數患者可見于 1018 個月內。常表現為病變周邊的
18、環形強化,水腫明顯,有占位征象,需要結合臨床謹慎判斷。對于高級別腦膠質瘤,氨基酸 PET 對鑒別治療相關變化(假性進展、放射性壞死)和腫瘤復發/進展的準確度較高(2 級證據)16,17。放射性壞死多見于放療 3 個月后,目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進展/復發。對于高級別膠質瘤,18F-FDG PET 用于評價術后腫瘤復發和放射性壞死較 MRI 優勢不明顯,氨基酸 PET 用于鑒別腫瘤進展和治療相關反應具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質瘤,18F-FDGPET 不適用于評價腫瘤治療反應,而氨基酸 PET 的評價作用也有限(1 級證據)18。定期 MRI 或 PET10檢查,有
19、助于鑒別假性進展和腫瘤進展/復發(表 3)。多模態 MRI 檢查如 PWI 及 MRS 等也有一定的參考意義。表 3 腦膠質瘤復發、假性進展及放射性壞死鑒別方法項目項目腫瘤復發腫瘤復發假性進展假性進展放射性壞死放射性壞死發生時間任何時間多見于放/化療后 3個月內,少數患者可見于 10 個月內治療后數月至數年臨床癥狀惡化不變或惡化不變或惡化MRI 增強掃描多病變和胼胝體受侵通常是復發大片長 T1 和 T2 信號,內有不規則的強化,占位效應明顯MRI 增強掃描可見強化,晚期表現為高信號PWI通常髙灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA,Cho/Cr較高Cho/NAA,Cho/Cr較低Cho/
20、NAA,Cho/Cr較低DWI彌散受限比腫瘤信號低比腫瘤信號低葡萄糖 PET通常高代謝高代謝或低代謝低代謝氨 基 酸 PET 和18F-FDGPET高代謝低代謝低代謝好發因素放射治療+替莫唑胺放射治療與放療關系可在放射治療野范圍外多在放射治療野范圍內多在放射治療野范圍內發生率幾乎全部總 20%30%,在同步放化療中常見,特別是 MGMT 啟動子區甲基化者發生率更高與劑量有關,大約在 2%18%11三、神經病理學與分子病理學診斷(一)2021 版 WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準。腦膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特征的神經上皮腫瘤的總稱。隨著病理學的發展和病理檢測技術的進步,尤其是二代測序、DNA
21、 甲基化譜等組學技術的提高,膠質瘤的遺傳背景和發生發展機制逐漸清晰。越來越多的分子標志物被證明在膠質瘤的分類、分型、分級、預后和治療方面發揮著重要的作用19-22。2021 年發布的第 5 版WHO 中樞神經系統腫瘤分類整合了腫瘤的組織學特征和分子表型,提出了新的腫瘤分類標準,重點推進了分子診斷在中樞神經系統腫瘤分類中的應用。這一分類是目前腦膠質瘤診斷及分級的重要依據(表 4)。表 4 2021 版 WHO 中樞神經系統膠質瘤分類標準成人型彌漫性膠質瘤成人型彌漫性膠質瘤星形細胞瘤,IDH 突變型少突膠質細胞瘤,IDH 突變伴 1p/19q 聯合缺失型膠質母細胞,IDH 野生型兒童型彌漫性低級別
22、膠質瘤兒童型彌漫性低級別膠質瘤彌漫性星形細胞瘤,MYB 或 MYBL1 變異型血管中心型膠質瘤青少年多形性低級別神經上皮腫瘤彌漫性低級別膠質瘤,MAPK 信號通路變異型兒童型彌漫性高級別膠質瘤兒童型彌漫性高級別膠質瘤彌漫性中線膠質瘤,H3 K27 變異型彌漫性大腦半球膠質瘤,H3 G34 突變型彌漫性兒童型高級別膠質瘤,H3 野生和 IDH 野生型嬰兒型半球膠質瘤局限性星形細胞膠質瘤局限性星形細胞膠質瘤毛細胞型星形細胞瘤有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤多形性黃色星形細胞瘤12室管膜下巨細胞星形細胞瘤脊索樣膠質瘤星形母細胞瘤,伴 MN1 改變室管膜腫瘤室管膜腫瘤幕上室管膜瘤幕上室管膜瘤,ZFTA
23、 融合陽性型幕上室管膜瘤,YAP1 融合陽性型后顱窩室管膜瘤后顱窩室管膜瘤,PFA 組后顱窩室管膜瘤,PFB 組脊髓室管膜瘤脊髓室管膜瘤,MYCN 擴增型黏液乳頭型室管膜瘤室管膜下瘤(二)腦膠質瘤分類及其分子變異。1.腫瘤分類與分子表型第 5 版WHO 中樞神經系統腫瘤分類根據組織學和分子病理學特點將膠質瘤分為 5 個組別(表 5):成人型彌漫性膠質瘤;兒童型彌漫性低級別膠質瘤;兒童型彌漫性高級別膠質瘤;局限性星形膠質瘤;室管膜腫瘤。13表 5 膠質瘤常用分子病理學檢測指標推薦標志物標志物遺傳學變異遺傳學變異檢測方法檢測方法診斷價值診斷價值預后意義預后意義IDH1突變(R132H/C/L/S/
24、G)免疫組化,Sanger測 序,焦 磷 酸 測序,二代測序膠質瘤分類的關鍵分子變異;可鑒別 WHO I 級膠質瘤與膠質增生。提示預后相對良好;在臨床試驗中常作為重要分組指標;與 MGMT 啟動子甲基化密切相關;對放療和烷化劑相對敏感;潛在的治療靶點(例如 Ivosidenib)。IDH2突變(R172K/M/G/W)Sanger 測序,焦磷酸測序,二代測序染 色 體1p/19q聯合缺失FISH,PCR,甲基化芯片/表達譜芯片/二代測序相關方法少突膠質細胞瘤的關鍵變異。提示預后相對良好;對于放療和烷化劑相對敏感。H3 K27突變(K27M)免疫組化,Sanger測序,二代測序診斷彌漫性中線膠質
25、瘤,H3K27 突變型的關鍵參考指標。預后相對較差;可作為潛在治療靶點(例如 EZH2 抑制劑)。H3 G34突變(G34R/V)免疫組化,Sanger測序,二代測序彌漫性中線膠質瘤,H3K27 突變型。生存期比 IDH 突變型膠質母細胞瘤略長,但比 IDH 突變型 WHO 4 級膠質瘤短。ATRX突變免疫組化Sanger測序,二代測序ATRX 核表達缺失和/或 p53 突變陽性,可在不檢測 1p19q 的情況下診斷為 IDH 突變型星形細胞瘤。相對于 IDH 突變型膠質母細胞瘤預后較好。TP53突變免疫組化Sanger測序,二代測序ATRX 核表達缺失和/或 p53 突變陽性,可在不檢測 1
26、p19q 的情況下診斷為 IDH 突變型星形細胞瘤??捎糜阼b別彌漫或非彌漫性 WHO 1 級膠質瘤及膠質增生。14CDKN2A/B純合性缺失FISH,qPCR,MLPA,甲基化芯片/表達譜芯片/二代測序相關方法組織學缺少壞死和微血管增生的星形細胞瘤,IDH 突變,WHO 4 級膠質瘤的診斷指標之一。在 IDH 突變型膠質瘤中預后較差。TERT啟動子突變(C228T/C250T)Sanger 測序,焦磷酸測序,二代測序在少突膠質細胞瘤和膠質母細胞瘤中常見;在缺少組織學壞死和微血管增生的情況下,是膠質母細胞瘤,IDH 野生型,WHO4 級的診斷指標之一。在 IDH 野生型膠質瘤中預后較差;在 ID
27、H突變型膠質瘤中預后較好。染 色 體7/10+7/-10FISH,二代測序,微陣列芯片在缺少組織學壞死和微血管增生的情況下,是膠質母細胞瘤,IDH 野生型,WHO4 級的診斷指標之一。在 IDH 野生型膠質瘤中預后較差。EGFR擴增FISH,數字 PCR,二代測序,微陣列芯片星形細胞瘤,IDH 突變型,WHO 4 級膠質瘤的診斷指標之一;膠質母細胞瘤,IDH 野生型,WHO 4 級膠質瘤的診斷指標之一。EGFRvIII 重排RT-PCR,數 字PCR,免 疫 組 化MLPA,二代測序EGFRv發生在約半數 EGFR 擴增的膠質母細胞瘤中。靶向治療的潛在靶點。BRAF突變(BRAFV600E)免
28、疫組化Sanger測 序,焦 磷 酸 測序,二代測序在多種膠質瘤中出現,包括表皮型膠質母細胞瘤。靶向治療的靶點(例如 vemurafenib)。MGMT啟動子區甲基化甲 基 化 特 異 性PCR,焦 磷 酸 測序,甲基化微陣列在膠質母細胞瘤中預后較好;替莫唑胺治療效果較好;與 IDH 突變和 G-CIMP 亞型相關。FGFR融合基因Sanger測 序,在星形細胞瘤,IDH 野生型,WHO 4可作為靶向治療的潛在靶點(例如 FGFR 抑15(FGFR-TACC)qPCR,二代測序級和膠質母細胞瘤,IDH 野生型,WHO 4 級中出現。制劑)。MET融合基因(PTPRZ1-MET)突變(METex
29、14)Sanger測 序,qPCR,二代測序在星形細胞瘤,IDH 野生型,WHO 4級和膠質母細胞瘤,IDH 野生型,WHO 4 級中出現。在繼發性膠質母細胞瘤(星形細胞瘤,IDH 突變型,WHO 4 級)中預后較差;可作為治療靶點(例如 MET 抑制劑)。miR-181d高表達microRNA 表達譜芯片,qPCR,原位雜交染色在膠質母細胞瘤中表達較高時,對替莫唑胺化療效果較好。TSC1/2突變Sanger 測序,NGS診斷室管膜下巨細胞星形細胞瘤的特異性標志物。mTOR 信號通路抑制劑(如依維莫司)治療靶點。ZFTA基因融合(C11orf95-RELA)FISH,NGS診斷 C11orf9
30、5 融合陽性型幕上室管膜的特異性標志物。發生該融合的幕上室管膜瘤患者預后相對較差。YAP1基因融合(YAP1-MAMLD1)FISH,NGS診斷 YAP1 融合陽性型幕上室管膜的特異性標志物。發生該融合的幕上室管膜瘤患者預后相對較好。MYCN擴增FISH,NGS診斷 MYCN 擴增型脊髓室管膜的特異性標志物。發生該擴增的脊髓室管膜瘤患者預后相對較差。NF1突變Sanger 測序,NGS在視路膠質瘤和 IDH 野生型膠質母細胞瘤中突變頻率較高。攜帶該突變的毛細胞型星形細胞瘤預后相對較好。注:FISH,熒光原位雜交技術;PCR,聚合酶鏈式反應技術;qPCR,定量聚合酶鏈式反應技術;MLPA,多重連
31、接依賴探針擴增技術。16(1)成人型彌漫性膠質瘤和兒童型彌漫性膠質瘤:新版分類首次將彌漫性膠質瘤分為成人型和兒童型彌漫性膠質瘤兩大類。需要注意的是,這一診斷分類并非完全依據腫瘤發病年齡,而是依據主要分子變異及此類腫瘤在不同年齡段分布等臨床特征。成人型彌漫性膠質瘤是成人膠質瘤的主要類型,但可發生于兒童;而兒童型彌漫性膠質瘤主要發生在兒童,亦可發生于成人,尤其是青年。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突變是成人型彌漫性膠質瘤重要的診斷標志物。IDH 突變的彌漫性膠質瘤,如伴有 1 號染色體短臂/19 號染色體長臂(1p/19q)聯合缺失,可診斷為“少突膠質細
32、胞瘤,IDH 突變和 1p/19q 聯合缺失型”;如無 1p/19q 聯合缺失,但有ATRX 突變的彌漫性膠質瘤,可診斷為“星形細胞瘤,IDH突變型”,CDKN2A/B 純合性缺失是此類型腫瘤分級標志物。IDH 野生且組蛋白 H3 野生的彌漫性膠質瘤,如出現壞死或微血管增生,或具有 EGFR 擴增、7 號染色體擴增/10 號染色體缺失(+7/-10)、TERT 啟動子區突變三個分子變異之一,可診斷為“膠質母細胞瘤,IDH 野生型”。兒童型彌漫性低級別膠質瘤以 MYB/MYBL1 變異和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路變異為主要分子特征。其中,MYB/MYBL1 基因拷貝數變異和基因融合是
33、診斷“彌漫性星形細胞瘤,MYB 或 MYBL1 變異型”和“血管中心型膠質瘤”的重要分子標志物;MAPK 信號通路相關的基因變異,17包括 BRAF、FGFR1 等,是“青少年多形性低級別神經上皮腫瘤”和“彌漫性低級別膠質瘤,MAPK 通路變異型”的重要診斷標準。兒童型彌漫性高級別膠質瘤則以組蛋白 H3 變異為主要分子特征,包括發生在中線位置、H3 K27me3 核表達缺失的“彌漫性中線膠質瘤,H3 K27 變異型”和發生于半球、H3G34R/V 突變的“彌漫性半球膠質瘤,H3 G34 突變型”。對于缺乏 IDH 突變和 H3 變異,常發生于嬰幼兒、兒童和青年人,具備高級別組織學特征的彌漫性膠
34、質瘤,根據其分子變異和甲基化特征可診斷為“彌漫性兒童型高級別膠質瘤,H3 野生和 IDH 野生型”或“嬰兒型大腦半球膠質瘤”。(2)局限性星形細胞膠質瘤:新版分類將毛細胞型星形細胞瘤、有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤、脊索樣膠質瘤,以及星形母細胞瘤,MN1 變異型等 6 類膠質瘤歸為局限性星形細胞膠質瘤?!熬窒扌浴笔侵杆鼈兿鄬煽氐纳L方式,與“彌漫性”腫瘤相對應,意味著此類膠質瘤的生長方式較局限,影像學可見腫瘤界限較清晰,但并不代表低級別,某些腫瘤存在侵襲甚至播散可能23。此類腫瘤大部分具有典型的組織學特點,如星形母細胞性假菊形團、毛細胞型星
35、形細胞瘤中的雙相結構和毛樣細胞等,同時還具備一些特征型的分子變異,如 KIAA1549:BRAF 融合、BRAF V600E 突變、TSC1/TSC2 突變、PRKCA D463H 突變等。18其中,有毛細胞樣特征的高級別星形細胞瘤是 WHO CNS5 中新定義的一類腫瘤,此類腫瘤的診斷需要依賴 DNA 甲基化譜;具有典型星形母細胞瘤形態的腫瘤,如果攜帶 MN1 變異,可以診斷為“星形母細胞,MN1 變異型”。(3)室管膜腫瘤:室管膜瘤的分子特征與其解剖位置、年齡等因素密切相關。幕上室管膜瘤以融合基因為主要特征,可分為 ZFTA 融合陽性型和 YAP1 融合陽性型。非 ZFTA非 YAP1 融
36、合的幕上室管膜瘤比例較低。后顱窩室管膜瘤表現為特征性的 DNA 甲基化譜改變,可分為 PFA 組和 PFB 組;PFA 組室管膜瘤主要發生在嬰幼兒,多數具有間變性特征,預后差,組蛋白 H3K27me3 表達缺失,EZHIP 過表達,基因組較穩定;PFB 組室管膜瘤主要發生于大齡兒童或成人,預后相對較好,H3K27me3 表達正常。脊髓室管膜瘤中有一類以 MYCN 基因擴增為特征,具有很強的侵襲性和轉移能力,預后較差。2.腫瘤WHO分級新版分類不再跨腫瘤實體分級,而是按照腫瘤類型分級,進一步強調了腫瘤類型內的生物學相似性。同時,在組織學分級的基礎上引入分子特征,當腫瘤組織形態表現為低級別但具有特
37、定分子變異時,可將該腫瘤定位高級別,如 CDKN2A/B 純合性缺失的 IDH 突變型星形細胞瘤,即使沒有出現微血管增生或壞死等高級別組織學特征,也將被診斷為 CNSWHO 4 級。需要注意的是,新版分級體系仍然保留19了中樞神經系統的特點,因此建議在定級時使用“CNSWHO級別”一詞。3.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷使用 NOS 和 NEC 可以有效地標識(1)缺乏必要的分子信息或(2)分子檢測無法進行有效分類或結果為陰性的不明確的腫瘤診斷。NOS 表示無法建立組織形態學聯合分子水平的整合診斷,進而臨床醫生分子檢測尚未進行或技術原因導致的分子檢測的失敗。另一方面,NEC 表示已成功
38、進行了必要的診斷性檢查,但鑒于臨床、組織學、免疫組織化學和/或遺傳特征不相匹配,無法做出 WHO 整合診斷。NEC提醒臨床醫生盡管進行了充分的病理檢查,但檢測結果不符合 WHO 的標準診斷。與 WHO 診斷一樣,NEC 和 NOS 診斷也應當通過分層整合報告。4.病理報告整合和分層診斷膠質瘤病理報告應當標準化、規范化,并按照新版分類進行整合及分層診斷。內容應包括:(1)整合診斷;(2)組織病理分類;(3)CNSWHO 級別;(4)分子信息,應注明標本類型、檢測方法、變異類型等詳細信息。同時,病理報告中還應該包括患者基本臨床信息、腫瘤部位及特殊情況備注等。四、治療(一)手術治療。1.概述20腦膠
39、質瘤手術治療原則是最大范圍安全切除,其基本目的包括:解除占位征象和緩解顱內高壓癥狀;解除或緩解因腦膠質瘤引發的相關癥狀,如繼發性癲癇等;獲得病理組織和分子病理,明確診斷;降低腫瘤負荷,為后續綜合治療提供條件。腦膠質瘤手術治療方式主要可分為腫瘤切除術和病理活檢術。(1)腫瘤切除術適應證和禁忌證:適應證:CT或MRI提示顱內占位;存在明顯的顱內高壓及腦疝征象;存在由于腫瘤占位而引起的神經功能障礙;有明確癲癇發作史;患者自愿接受手術。禁忌證:嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發患者,一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經外科開顱手術的禁忌證。(2)病理活檢術適應證和禁忌證:適應證:腫瘤位于優勢半球,
40、廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球;腫瘤位于功能區皮質、白質深部或腦干部位,且無法滿意切除;需要鑒別病變性質。禁忌證:嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發患者,一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經外科手術的禁忌證。(3)病理活檢手術方式:活檢可分為立體定向或導航下活檢和開顱手術活檢兩類。立體定向或導航下活檢適用21于位置更加深在的病變;而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區皮質的病變。開顱活檢比立體定向活檢可以獲得更多的腫瘤組織,有利于結果的判定?;顧z的診斷準確率高于影像學診斷,但是受腫瘤的異質性和靶區選擇等因素影響仍存在誤診率。(4)圍手術期處理:術前處理:若術前出現明顯的顱內高壓癥狀,應及時給予
41、脫水藥物緩解顱內高壓;若存在明顯腦積水,可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。術后處理:需根據顱內壓情況選擇是否使用脫水藥物進行降顱壓治療,并適當使用激素穩定患者神經功能狀態;若術后出現發熱,需及時進行腰椎穿刺采集腦脊液進行實驗室檢查,積極防治顱內感染;術后應常規監測電解質,積極糾正電解質紊亂;對幕上腦膠質瘤患者,術后應常規應用抗癲癇藥物預防癲癇發作。(5)新型手術輔助技術的運用:新型手術輔助技術的應用有助于手術切除程度和腫瘤邊界的判定及術中功能保護。推薦:神經影像導航、功能神經影像導航(2、3 級證據)23、術中神經電生理監測技術(例如,皮質功能定位和皮質下神經傳導束定位)(3 級證據
42、)24和術中 MRI 實時影像神經導航(3 級證據)25。多模態神經導航聯合術中皮質及皮質下定位,可進一步提高手術安全性,保護神經功能,22有利于最大范圍安全切除(3 級證據)26??赏扑]:熒光引導的顯微手術(2 級證據)27和術中超影像實時定位。(6)腦膠質瘤手術切除程度的判定:強烈推薦腦膠質瘤術后 2472 小時內復查 MRI,高級別腦膠質瘤以 MRI 增強、低級別腦膠質瘤以 T2-FLAIR 的容積定量分析為標準,并以此影像作為判斷后續治療療效或腫瘤進展的基線。以此將切除程度按切除腫瘤體積分為 4 個等級,即全切除、次全切除、部分切除、活檢,目前具體標準尚不統一。2.高級別腦膠質瘤強烈推
43、薦最大范圍安全切除(2、3 級證據)28,29。手術目的包括:緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀;降低類固醇藥物使用,維持較好的生存狀態;降低腫瘤細胞負荷,為輔助放/化療創造條件;延長生存期;獲得精確病理診斷。與單純活檢相比,盡可能切除腫瘤是影響高級別腦膠質瘤患者預后的重要因素30。但由于高級別腦膠質瘤的浸潤特性,實現病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術輔助技術的運用有助于高級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質瘤的獨立預后因素之一,腫瘤全切可延長術后腫瘤復發時間和患者生存期(2、3 級證據)28,29,31。3.低級別腦膠質瘤低級別腦膠質瘤約占腦膠質瘤的 30%,患者的發病年齡
44、23比高級別腦膠質瘤年輕,常位于或靠近重要功能區,如運動、語言、視空間和記憶。對于彌漫性低級別腦膠質瘤,強烈推薦最大范圍安全切除腫瘤(2、3 級證據)32。新型手術輔助技術可以有效提高患者影像學的腫瘤全切率,減低術后永久性神經功能障礙的發生率(2、3 級證據)24,25。喚醒手術技術擴大了在腦功能區實施手術的指征(詳見“功能區腦膠質瘤的手術治療”部分)。針對非功能區或鄰近功能區的低級別腦膠質瘤,腦功能定位技術可以識別與關鍵腦功能有關的皮質和皮質下結構,使手術切除范圍擴大到重要功能結構的臨界,以實現低級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除33。4.復發腦膠質瘤目前,復發腦膠質瘤的手術治療獲益,尚缺乏高級
45、別的循證醫學證據。手術原則是最大范圍安全切除。手術目的包括:獲取組織學和生物學信息,確定是復發還是假性進展,減小腫瘤負荷,緩解癥狀,術后可進行其他治療34。新型手術輔助技術有助于實現最大范圍安全切除復發腦膠質瘤。復發腦膠質瘤的手術治療必須個體化,應該考慮患者年齡、臨床功能狀態、組織學類型、初始治療反應、復發類型(局部還是彌漫性)、第一次手術和再次手術的時間間隔、既往治療方式等35。5.功能區腦膠質瘤功能區腦膠質瘤是指根據術前磁共振影像顯示腫瘤累24及感覺運動區(中央前回、運動前區、輔助運動區和感覺區)、語言區(包括:優勢半球的顳上回后部、顳中回和顳下回后部、額下回后部、額中回后部、緣上回、角回
46、等)、頂葉視空間認知功能區和計算功能區、基底節或內囊、丘腦、距狀溝視皮質等皮質及皮質下結構36?,F代認知神經科學認為大腦的功能區分布是一個高度復雜的拓撲網絡結構37,功能區膠質瘤往往侵犯拓撲網絡結構的關鍵節點或連接,可直接或間接造成患者運動、語言、認知和記憶等神經功能損傷。功能區腦膠質瘤手術具有其特殊的手術方式和手術技巧。(1)手術方式:目前,對功能區腦膠質瘤患者手術時推薦采用術中喚醒配合術中腦功能定位38-42,在提高腫瘤切除范圍及切除程度的同時,可有效避免患者出現術后永久性功能障礙。適應證包括:累及腦功能區的腦膠質瘤患者;對功能定位有主觀配合意愿;自愿接受喚醒麻醉手術者。除常規全身麻醉下開
47、顱手術禁忌證外,禁忌證還應包括43:患者術前出現嚴重的顱內高壓癥狀或已存在腦疝,常規術前使用脫水藥物后功能無改善;存在意識障礙或重度認知障礙;明確精神病史;溝通交流障礙,存在嚴重神經功能缺失或難以配合完成術中指定檢測任務;麻醉醫師和手術醫師無喚醒手術經驗;患者拒絕接受喚醒麻醉手術;年齡小于 18 歲(相對禁忌),心理發育遲滯;患者不能長25時間耐受固定體位等。(2)術前評估:主要分為影像學評估、神經功能評估和術前宣教三部分內容。術前影像學評估:強烈推薦 MRI T1、T2、T2-FLAIR、T1 增強、任務態 BOLD-fMRI、DTI、3D-T1WI;推薦 MRS、靜息態功能磁共振(rest
48、ing-state functional magneticresonanceimaging,Rs-fMRI)、PWI。T1、T2、T2-FLAIR、T1 增強 MRI 序列:可確定病變范圍,水腫及惡性程度。腫瘤侵襲區域和功能區的距離與患者的功能狀態相關。當腫瘤距離手運動區皮質6mm 時,腫瘤易造成患者術前肌力損傷44。BOLD-fMRI 技術常用于對患者四肢運動功能區及語言功能區的定位(3 級證據)45,46,但當腫瘤臨近功能區(如腫瘤距離手運動區皮質4mm 時),其定位準確效度會受腫瘤影響而下降(3 級證據)47,推薦使用 ZOOMit 序列進行功能定位,可以有效改善定位精度(3 級證據)4
49、8。術前應用 fMRI 技術對患者進行功能區定位,有利于術者在術中確定腫瘤的切除范圍,有效避免患者術后出現永久性功能損傷(3 級證據)49。Rs-fMRI 是一種不需要患者在檢查中完成任務的成像方法,推薦將該技術作為一種補充檢查手段(3 級證據)50,應用于無法配合完成BOLD-fMRI 檢查的患者。DTI 及纖維束追蹤:強烈推薦在腫瘤侵犯腦功能區的腦膠質瘤患者中使用,可以提高腫瘤切除范圍,同時保護患者的神經功能(3 級證據)51。同時,26推薦在非功能區腦膠質瘤患者中廣泛應用該技術,以了解腫瘤與周圍神經纖維解剖結構的情況。術前神經功能評估:術前應用客觀神經心理學量表評估患者的功能狀態,為術者
50、制定手術及術后治療方案提供幫助。應用的量表應具備包含正常范圍參考值、可重復性高等特點。強烈推薦:卡諾夫斯凱計分(Kanofsky performancescore,KPS)、愛丁堡利手檢查。推薦(根據腫瘤累及的腦功能區選擇):韋氏成人智力量表、西部失語癥成套測驗中文版、漢語失語成套測驗、忽視測評(如線段等分劃消實驗等)??赏扑]:瓦達試驗、中國康復研究中心失語癥檢查法、語言任務標準圖庫(2021SR0231666)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、抑郁自評量表、焦慮自評量表、癥狀自評量表。術前癲癇評估:強烈推薦對患者的癲癇病史、癲癇發作的癥狀、癲癇發作程度及藥物控制這四方面情況客觀評估。具體細
51、則參考國際抗癲癇聯盟(ILAE)癲癇治療指南 1981 年版、1990 年修訂版及 2013 版癲癇治療指南52,53,成人彌漫性膠質瘤相關癲癇臨床診療指南(英文版)54。(3)手術準備:切口設計:根據病變的部位和功能區的位置設計切口,原則上應包含腫瘤和其累及的重要功能27腦區(監測靶區)?;谝韵乱蛩鼐C合考慮:暴露病變及周圍功能區,利于術中監測和功能定位保護。復發率高的腫瘤(如腦膠質瘤)要考慮二次手術可能。功能區分布的個體間差異性。皮下動脈,靜脈竇,發際線等常規需要考慮的結構因素。體位:常采取側臥位或仰臥位,以頭架固定。若采取仰臥,應嚴密注意防范術中誤吸的發生。選擇的體位要保證患者術中舒適,
52、擺好體位后使用保溫毯有助于減少患者喚醒后寒戰以及其引起的顱內壓增高等。麻醉方式:目前功能區腦膠質瘤喚醒手術包括術中喚醒麻醉開顱腦功能區腫瘤切除術和監護麻醉下全程清醒開顱腦功能區腫瘤切除術兩種。睡眠-清醒-睡眠(AAA)麻醉模式,是目前最為常用的喚醒手術麻醉方式,是一種深度麻醉接近于全身麻醉的技術,此種技術需要喉罩、帶套囊口咽氣道等輔助氣道工具來保持患者氣道通常;在監護麻醉下進行的全程清醒開顱腦功能區腫瘤切除術,是一種使患者處于適度鎮靜的清醒狀態下的腫瘤切除手術,其優勢在于手術過程中患者一直處于自主呼吸狀態,無需進行喉罩等輔助通氣設備,可避免術中喚醒后因拔除喉罩誘發患者顱內壓增高。(4)術中操作
53、:開顱過程:頭架固定釘局部浸潤麻醉、頭皮重要神經阻滯(眶上神經和滑車上神經、耳顳神經、枕小神經、枕大神經和第三枕神經)和切口局部浸潤麻醉,28切口麻醉范圍包括術野皮膚、皮下至骨膜,包括皮瓣基底部。告知麻醉醫師喚醒患者,并對硬膜用 2%利多卡因浸潤棉片覆蓋 1520 min。待患者喚醒且一般狀況及情緒穩定后,剪開硬腦膜并四周懸吊硬腦膜(不可過度牽拉),硬膜外徹底止血55。術中影像學技術:強烈推薦使用神經導航系統;推薦使用術中 MRI、術中超聲等。神經導航系統:術中可根據導航棒探針的位置,確定手術切除位置及切除深度(3 級證據)56。術中 MRI 技術:可以輔助術者確定腫瘤切除后殘余腫瘤的體積,提
54、高腫瘤的最終切除程度(3 級證據)57。術中超聲成像:可在術中輔助判斷腫瘤范圍和切除程度,提供病變周圍及內部血流情況。術中腦功能定位技術:強烈推薦直接電刺激定位功能區皮質(2、3 級證據)58,59;推薦體感誘發電位定位中央溝,持續經顱或經皮質運動誘發電位監測運動通路完整性,直接電刺激定位皮質和皮質下功能結構,神經導航結合術前fMRI 定位影像。運動區監測:運動區陽性表現為對側肢體或面部相應部位肌肉出現不自主動作,同時可記錄到肌電活動;電刺激運動前區或輔助運動區可能引起復雜運動。運動區皮質下需要監測和保護的重要結構為錐體束60-62。感覺區監測:感覺區陽性表現為對側肢體或頭部脈沖式的異常感覺,
55、多表現為麻木感;刺激感覺區有時也可引29起肢體運動。語言區監測:推薦的語言任務有:數數和圖片命名。電刺激過程中,患者出現的異常表現(包括:語言中斷、構音障礙、命名錯誤、反應遲鈍、語言重復等)均提示該區域為物體命名相關語言中樞63。圖片材料推薦選用經過漢語語言標準化的物體圖片。語言區皮質下需要監測和保護的重要結構有弓狀束、上縱束、下枕額束、額斜束、下縱束等64,65。切除策略:在保留重要功能結構的前提下,選擇適當的手術入路盡可能切除病變。目前國際公認的切除安全范圍應至少距離陽性刺激區 5mm(3 級證據)66。同時注意保護正常動脈及腦表面重要引流血管。通常先切除非功能區腫瘤,然后逐步推進至重要功
56、能區附近,切除過程持續監測患者功能狀態,可疑存在皮層下重要通路,即時進行皮質下電刺激,以確定重要皮質下功能結構并予以保護。切除病變后,可應用術中 MRI、術中超聲或腫瘤熒光顯像等技術觀察病變有無殘留67,68。(5)術后評估及預后:強烈推薦術后 2472h 內行MRI 檢查,高級別腦膠質瘤以 MRI 增強、低級別腦膠質瘤以T2-FLAIR 的容積定量分析為標準,評價腫瘤切除程度。推薦分別在術后 1-3 天、1 個月、3 個月、6 個月評價患者的KPS 評分、語言功能、運動功能及生活質量等。評價過程推薦采用神經影像與行為量表相結合的方式。30應用喚醒手術直接皮質及皮質下電刺激技術定位和保護功能區
57、,可顯著降低患者術后永久性神經功能障礙的發生率,術后暫時性神經功能障礙多可在 3 個月內恢復(3 級證據)69。6.合并癲癇癥狀的腦膠質瘤(1)手術治療控制腦膠質瘤相關癲癇:腦膠質瘤全切除優于次全切除對術后癲癇的控制(1 級證據)70,71。腦膠質瘤全切除后大部分腦膠質瘤相關癲癇患者能達到無癲癇發作,在安全可行的情況下,盡可能做最大程度病變切除,以利于術后癲癇控制(2 級證據)72。術前有繼發性癲癇大發作及腫瘤有鈣化的膠質瘤患者,術后癲癇預后更好(3 級證據)73。與單純病變切除相比,應用癲癇外科手術技術可以提高術后癲癇控制率,特別是顳葉腦膠質瘤相關癲癇的患者,行腫瘤切除聯合鉤回、杏仁核選擇性
58、切除和/或顳葉前部皮質切除后,更利于腦膠質瘤相關癲癇的控制(2 級證據)。但是否保留海馬結構,需結合患者對記憶以及學習能力的實際需求酌情考量。腦膠質瘤引起的癲癇發作風險與腫瘤累及的腦區有關(2 級證據)74。功能區腦膠質瘤的手術切除范圍相對有限,術后癲癇發生率也相對較高,應充分利用現有技術,在保護腦功能的前提下,盡可能多地切除腫瘤,以減少術后癲癇發作(3 級證據)75。對于伴發癲癇的腦膠質瘤患者,建議酌情采用術中皮31質腦電圖或深部腦電監測,指導癲癇灶切除范圍,以改善患者癲癇預后,提高長期癲癇治愈率(2 級證據)76。(2)術中癲癇的控制:累及腦功能區的腦膠質瘤,在術中電刺激功能區定位時,存在
59、一定的癲癇發作風險(2 級證據)77,78,當術中腦電監測或癥狀觀察提示患者出現癲癇發作時,用冰林格氏液或冰生理鹽水沖洗局部可控制大部分癲癇發作(2 級證據)79。仍有癲癇持續發作者可以應用抗癲癇藥物、鎮靜藥物或者肌松藥物終止發作(4 級證據)78。(3)難治性腦膠質瘤相關癲癇的手術治療:應用抗癲癇藥物過程中出現癲癇復發或加重常提示腫瘤進展(2 級證據)80,腦膠質瘤術后無癲癇發作較長時間后再次出現癲癇發作,可能提示腫瘤復發(2 級證據)81。腦膠質瘤復發伴頻繁的藥物難治性癲癇發作時,綜合患者情況,可以手術治療。無復發的術后腦膠質瘤伴頻繁癲癇發作,可按照難治性癲癇進行全面評價,對于藥物難治性腦
60、膠質瘤相關癲癇且明顯影響生活質量,可考慮手術(3 級證據)82。(二)放射治療。放射治療通常是在明確腫瘤病理后,采用 610MV 直線加速器,常規分次,擇機進行,立體定向放射治療不適用于腦膠質瘤的初治。1.高級別腦膠質瘤手術是基礎治療,放/化療等是不可或缺的重要治療手32段,高級別膠質瘤術后放療可以取得顯著生存獲益(1 級證據)。(1)放療時機:高級別膠質瘤生存時間與放療開始時間密切相關83,術后早期放療能有效延長患者生存期,強烈推薦術后盡早(術后 2-6 周)開始放療(2 級證據)。(2)放療技術:推薦采用三維適形放射治療或適形調強技術,常規分次,適形放療技術可提高靶區劑量覆蓋率、適形度及對
61、正常組織保護,縮小不必要照射體積,降低并發癥(2 級證據)84,放療前圖像驗證是放療質控不可缺少的環節。(3)放療劑量:推薦放射治療照射總劑量為 5460Gy,常規分次,腫瘤體積較大和/或位于重要功能區及 3 級膠質瘤,可適當降低照射總劑量(1 級證據)85。盡管三維適形放射治療或適形調強技術具有提高靶區適形度、減少正常組織受量,最大限度縮小照射體積,能夠給予靶區更高的放療劑量,但提高劑量后的療效尚未得到證實,盲目提高照射總劑量或分次量,應慎重。(4)靶區確定:高級別膠質瘤放療靶區爭議至今,其焦點主要是最初的臨床靶區(clinical target volume,CTV)是否需要包括瘤周水腫區
62、,美國腫瘤放射治療協會(The Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)推薦CTV1 需包括瘤周水腫區外 2 cm 區域,給予 46 Gy,縮野后CTV2 需在大體腫瘤靶區(gross target volume,GTV)外33擴 2 cm,劑量為 14 Gy。2021 年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推薦 MRI T1 增強或 T2-FLAIR 異常信號為 GTV,外擴 12cm 形成 CTV;如果考慮水腫區,建議包括在一程 CTV1 中(46Gy/23f),二程增量區(14
63、Gy/7f)CTV2 僅包括殘余腫瘤和/或術后瘤腔并適當外擴。期臨床試驗證實:靶區是否包括水腫區,在腫瘤控制和生存期上無明顯差異86,87,歐洲癌癥研究和治療組織(European Organisation for theResearch and Treatment of Cancer,EORTC)推薦的 CTV設定并不強調一定要包括所有瘤周水腫區。靶區勾畫原則是在安全的前提下,盡可能保證腫瘤照射劑量 60Gy,靶區勾畫應參考術前/后 MRI,正確區分術后腫瘤殘存與術后改變,預判腫瘤侵襲路徑,在臨床實踐中,醫師應根據靶區位置、體積、患者年齡、KPS 評分等因素綜合考慮,靈活運用以上關于靶區設定
64、的建議,平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關系。(5)聯合放化療:放療和替莫唑胺同步應用:GBM:強烈推薦成人初治者放療聯合替莫唑胺(75mg/m2)同步化療,并隨后周期替莫唑胺(150-200 mg/m2)輔助化療,在放療中和放療后應用替莫唑胺,顯著延長患者生存期(1 級證據)88,這一協同作用在 MGMT 啟動子區甲基化患者中最為明顯(2 級證據)89。3 級膠質瘤:對于存在 1p/19q 聯合缺失的患者對化/34放療更敏感(1 級證據)90,91,放療聯合 PCV(甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿)化療是一線治療方案(1 級證據),目前替莫唑胺對 3 級膠質瘤的治療初步顯示療效(2 級證據
65、),且副反應更少。研究替莫唑胺、放療、1p/19q 聯合缺失三者關系的項大型臨床隨機試驗正在進行,中期結果顯示:對于無 1p/19q 聯合缺失者,放療聯合 12 個周期替莫唑胺化療,顯著改善患者生存期92。IDH 野生型伴或不伴 TERT啟動子區突變患者,臨床預后最差,應提高放化療強度,在 2 級膠質瘤中也同樣存在這樣的現象93。3 級膠質瘤放療應根據患者具體情況,包括一般狀態、分子病理和治療需求等采用個體化治療策略,治療選擇包括放療聯合 PCV 方案/替莫唑胺多種治療模式,及參加臨床試驗等。2.低級別腦膠質瘤低級別膠質瘤術后放療適應證、最佳時機、放療劑量等存在爭議,目前通常根據患者預后風險高
66、低來制訂治療策略。(1)危險因素:年齡40 歲、腫瘤未全切除,腫瘤體積大,術前神經功能缺損,IDH 野生型等是預后不良因素94,95。對于腫瘤未全切除或年齡40 歲的患者,推薦積極行早期治療。年齡40 歲且腫瘤全切除的患者,可選擇密切觀察96,但應綜合考慮患者病情和分子病理后慎重決定。(2)放療劑量:推薦低級別膠質瘤放療總劑量為 453554 Gy,分次劑量 1.82.0 Gy(1 級證據)97。對于 IDH 野生型低級別膠質瘤(2021 版 WHO 分類定義 4 級星形細胞瘤)需提高劑量到 59.460 Gy,隨著適形調強放療和分子分型在臨床普遍應用,適度提高放療劑量(5459.4Gy)有助
67、于延長患者生存期,尤其對于分子病理定義的星形細胞瘤或 MGMT 啟動子非甲基化患者98,99。分次劑量超過 2 Gy 會增加發生遠期認知障礙的風險(2 級證據)100。(3)靶區確定:GTV 主要是根據手術前/后 MRI T2-FLAIR 異常信號區域,正確區分腫瘤殘留和術后改變尤其重要,推薦以 GTV 外擴 12 cm 作為低級別膠質瘤的 CTV。3.室管膜腫瘤手術是室管膜腫瘤首選治療方法,腫瘤全切后多數學者主張無需輔助治療,室管膜瘤部分切除和間變性室管膜瘤是放療適應證(3 級證據)101。對放療后短期復發或年幼不宜行放療者,可以選擇化療作為輔助治療,但療效并不確定。室管膜腫瘤術后周,需行全
68、腦全脊髓 MRI 和腦脊液脫落細胞學檢查,無腦和脊髓腫瘤播散證據者,選擇局部放療,反之則推薦全腦全脊髓放療(3 級證據)102,103。局部放療:根據手術前/后 MRI 確定腫瘤局部照射范圍,通常采用增強 T1 或 T2-FLAIR 異常信號為 GTV,CTV 為 GTV外擴 12cm,分次劑量 1.82.0 Gy/次,顱內腫瘤總劑量5459.4 Gy,脊髓區腫瘤劑量 45 Gy,如果腫瘤位于脊髓36圓錐以下時,總劑量可以提高至 60 Gy。全腦全脊髓放療:全腦包括硬腦膜以內的區域,全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊,全腦全脊髓照射總劑量 36 Gy,每次 1.82.0 Gy,后續顱內病灶區縮
69、野局部追加劑量至 5459.4 Gy,脊髓病灶區追加劑量至 45 Gy。4.復發腦膠質瘤評估復發腦膠質瘤再程放療安全性時,應充分考慮腫瘤位置及大小。對于較小的復發病灶,回顧性研究多采用立體定向放射外科治療或低分次立體定向放射治療技術104,105,傳統的常規分次放療研究多集中在體積相對較大的復發病灶,由于復發前多接受過放療,再次放療劑量的疊加可能會造成腦組織的嚴重損傷,應充分考慮腦組織耐受性和放射性腦壞死的發生風險106。研究顯示:放療聯合貝伐珠單抗及替莫唑胺,能延長部分患者的無進展生存時間和總生存時間107,108。5.放射性腦損傷放療對腦組織損傷依據發生的時間和臨床表現劃分為三種不同類型:
70、急性(放療中或放療后 6 周內)、亞急性(放療后 6 周至 6 個月)和晚期(放療后數月至數年)。(1)急性和亞急性放射損傷:急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現為顱高壓征象,如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫且可逆,應用皮質類固醇可緩解癥狀,在 MRI 上有時37表現出彌漫性水腫;亞急性放射性腦損傷表現為嗜睡和疲勞,通??稍跀抵軆茸杂?,必要時予以皮質類固醇類藥物以控制癥狀。(2)晚期放射損傷:晚期放射反應常常是進行性和不可逆的,包括白質腦病、放射性壞死和其他各種病變(多為血管性病變)。放療總劑量、分次劑量等與白質腦病的發生直接相關109,110。非治療
71、相關因素包括一些使血管性損傷易感性增加的伴隨疾病,如糖尿病、高血壓及高齡等,均可使白質腦病的發生率增加。同步化療也是另外一個危險因素110。腦膠質瘤替莫唑胺同步放化療后假性進展發生率明顯增高,其本質就是早期放射性壞死。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死,發生率約為 3%24%。放療后 3 年是出現高峰。放射性壞死的臨床表現與腫瘤復發相似,如初始癥狀的再次出現,原有的神經功能障礙惡化和影像學上出現進展且不可逆的強化病灶,其周圍有相關水腫。減少放射損傷根本在于預防,合理規劃照射總劑量,分次量及合適的靶區體積可有效減少放射性壞死發生率。(三)藥物治療?;熓峭ㄟ^使用化學藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法,化療
72、可以延長腦膠質瘤患者的無進展生存時間及總生存時間111,112。高級別膠質瘤生長及復發迅速,進行積極有效的個體化化療更有價值。其他藥物治療如分子靶向和生物免疫治療等,目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合38條件的患者,在不同疾病階段參加藥物臨床試驗。1.基本原則(1)腫瘤切除程度影響化療效果。推薦在最大范圍安全切除腫瘤的基礎上進行化療。(2)術后應盡早開始足量化療。在保證安全的基礎上,完成既定方案,可獲得最佳治療效果,同時應注意藥物毒性并監測免疫功能。(3)選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯合化療,減少毒性和耐藥發生率。(4)根據組織病理和分子病理,針對性選擇合適化療方案。(5)某些
73、抗腫瘤和抗癲癇藥物會相互影響,同時使用時應酌情選擇。(6)積極參與有效可行的藥物臨床試驗。2.高級別腦膠質瘤(1)經典化療方案:Stupp 方案:放療期間同步口服替莫唑胺 75mg/(m2d),連服 42 天;同步放化療結束 4 周,進入輔助化療階段,口服替莫唑胺 150200mg/(m2d),連用 5 天,每 28 天重復,共 6 個周期。PCV 方案:甲基芐肼 60mg/(m2d)第 821 天,洛莫司汀 110mg/(m2d)第天,長春新堿 1.4mg/m2第 8、29 天,8 周為 1 個周期。39應用于膠質瘤治療的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑等。(2)3 級膠質瘤
74、化療:3 級膠質瘤化療,目前沒有標準方案,推薦在分子病理指導下選擇放療聯合 PCV/替莫唑胺的多種化療方案(2 級證據)113,或參加臨床試驗。具有 1p/19q 聯合缺失的 3 級少突膠質細胞瘤,推薦放療102加 PCV 化療方案(1 級證據)90,91,放療加同步和/或輔助替莫唑胺化療(2 級證據)90,91;對于無 1p/19q 聯合缺失者推薦放療加輔助替莫唑胺化療114。KPS60 的 3 級膠質瘤,推薦短程或常規放療聯合替莫唑胺化療(2 級證據)115。(3)GBM 化療(年齡70 歲):KPS60 患者,若存在 MGMT 啟動子區甲基化,推薦常規放療加同步和輔助替莫唑胺化療加或不加
75、電場治療(1 級證據)85,還可推薦常規放療加同步和輔助替莫唑胺聯合洛莫司汀化療(2 級證據)116或臨床試驗;對于 MGMT 啟動子區非甲基化或甲基化情況不明確者,推薦放療加同步和輔助替莫唑胺化療加或不加電場治療(1 級證據)85,或臨床試驗。KPS70 周歲者。GBM 是老年膠質瘤最常見的病理類型,老年 GBM 具有獨特的分子遺傳學特征,主要包括 ATRX、42BRAF、IDH 和 TP53 突變率明顯下降,PTEN 突變率明顯增加131,TP53 突變和 EGFR 擴增可能與患者預后相關132。老年GBM 患者的治療方案主要包括手術切除、放療以及替莫唑胺化療。對于 KPS60 的老年 G
76、BM 患者,美國 2021 年 NCCN指南還推薦電場治療(1 級證據)。1.手術治療手術切除腫瘤可以使老年 GBM 患者得到肯定的生存獲益(1 級證據)133,全切腫瘤更有利于術后功能的恢復(2級證據)134。綜合老年狀態評估評價較好者,手術切除具有良好的安全性和臨床獲益135。因此,老年膠質瘤患者同樣優先推薦手術治療,而 80 歲以上老年患者需要慎重考慮手術,術前評分較差的老年患者不推薦手術治療。2.放療和化療放療和化療可以明確延長患者總生存時間。老年 GBM患者,如 KPS60 推薦應用短程或常規放療聯合替莫唑胺化療(1 級證據)136;如 KPS60 者則推薦短程放療或替莫唑胺化療。(
77、六)彌漫性中線膠質瘤治療原則。彌漫性中線膠質瘤是指發生于丘腦、腦干和脊髓的中線結構膠質瘤。國內目前尚無確切的流行病學數據,國外報道:兒童發病高峰 67 歲,成人 2050 歲,沒有明顯性別差異137,治療困難,預后極差。2021 年 WHO 中樞神經系統腫瘤分類將彌漫性中線膠質瘤定為 4 級。臨床和影像43懷疑彌漫性中線膠質瘤患者建議檢測 H3K27M 變異情況,主要包括 H3.3 K27 突變、H3.1/2 K27 突變、H3 野生伴 EZHIP過表達、EGFR 突變,其中 H3K27M 突變是小兒彌漫內生性橋腦膠質瘤最常見改變,患者預后更差138,139。1.手術治療腫瘤位置險要且呈浸潤性
78、生長,手術難以做到腫瘤完全切除,通常不被常規優先推薦。多數情況下腫瘤活檢可行并被推薦,目的是明確病理和分子病理,指導綜合治療140。2.放療和化療目前尚無成熟的放療和化療方案。放療可提高部分患者腫瘤客觀反應率(3 級證據)141,可參考 GBM 治療方案142,根據具體情況適當調整放療劑量。放療聯合替莫唑胺化療或靶向治療也是治療選擇142,143,推薦合適的患者參加臨床試驗。(七)康復及姑息性治療。腦膠質瘤患者術后大多存在不同程度的生理功能和社會心理方面的障礙,這些障礙限制了患者的日?;顒雍蜕鐣⑴c度,降低了患者的生活質量。合理適度的康復治療能夠有效降低腦膠質瘤相關致殘率,是腦膠質瘤臨床管理中
79、不可或缺的重要環節。此外,腦膠質瘤患者在整個疾病發展過程中需要全面的姑息性治療,適當的姑息性治療可以有效減輕腦膠質瘤患者的癥狀負擔,并改善患者(特別44是終末期患者)及看護人員的生活質量。以上兩類治療的臨床管理同樣需要腦膠質瘤治療團隊的關注。1.康復治療的模式對于膠質瘤患者的康復治療,目前推薦采用國內已廣泛應用的三級康復醫療服務體系:一級康復指患者早期在神經外科腫瘤病房的早期康復治療,是神經外科腫瘤醫師在術后針對患者術后可能的并發癥及功能障礙進行的康復活動指導,推薦在患者接受手術或其他治療后,生命體征穩定的情況下早期進行;二級康復是指患者轉入綜合醫院康復病房或專業康復機構后進行的康復治療;三級
80、康復指患者在社區或家中繼續進行的康復治療,應由社區康復醫師在二級康復的基礎上重新制訂康復計劃并實施,如患者功能相對恢復較好,可由康復醫師對患者及家屬進行康復教育,使患者在家自行進行康復鍛煉。2.常見康復問題及評估腦膠質瘤所導致的康復問題可分為殘損、活動限制和參與受限個層次。(1)殘損:主要包括肢體肌肉無力、感覺缺失、平衡障礙、吞咽障礙、構音障礙、失語癥、認知障礙和心理障礙等。肌力可用徒手肌力測試評定,感覺缺失可用 Fugl-meyer 四肢感覺功能評測法評定,平衡障礙則可用伯格平衡量表評定,吞咽障礙可用洼田飲水試驗、視頻吞咽造影檢查評定,構音障礙可用改良 Frenchay 法評定,失語癥可用波
81、士頓診斷性失語檢查法,認知障礙評定45可用簡易精神狀態檢查法、認知與精神測定量表評定,焦慮和抑郁可用漢密爾頓焦慮和抑郁量表評定。(2)活動限制:指上述神經殘損導致患者在移動和自我照料方面的困難??刹捎冒腿麪栔笖?、功能獨立性量表評定。(3)參與受限:指上述神經殘損導致患者在就業、家庭生活及社會融合等方面的困難??刹捎媒】嫡{查量表 36 評定。3.常見康復治療策略腦膠質瘤患者的康復治療涉及多學科跨領域的合作,需要遵循集體協同的工作模式,其康復治療策略涵蓋范圍也較廣,具體如下:(1)運動障礙治療:腦膠質瘤患者的運動功能障礙并非一定由膠質瘤本身造成,也可能是手術切除、放療以及化療的并發癥。其康復治療以
82、運動療法為主,包括正確體位的擺放、關節活動度練習、肌力訓練、耐力訓練、神經肌肉促進技術訓練、平衡及協調性訓練、步態訓練和呼吸訓練等。對于身體條件能支持正常鍛煉的膠質瘤患者,國際專家組織建議每周進行至少 150 分鐘的中等強度或 75 分鐘的高等強度有氧運動,并進行兩組主要肌群的強化鍛煉144。此外,針對部分術后出現運動功能障礙的患者,可采用經顱磁刺激的方式,對重要的功能網絡節點進行刺激,促進節點功能重塑,加快患者術后運動功能康復145。(2)感覺障礙治療:在腦膠質瘤患者中,感覺障礙通常是由包括初級感覺皮質在內的體感通路的直接損傷引起46的。在有效治療原發腫瘤或停用引起并發癥的化療藥物后,感覺障
83、礙可能會得到明顯緩解或改善?;加懈杏X障礙的患者需要接受適當的康復治療以防止其感覺功能進行性下降,物理療法通常是針對患者的靜態姿勢、轉移和步態進行訓練,并鼓勵患者更多的依賴視覺而不是感覺去感知周圍環境。此外,可以訓練患者在行走和上下樓梯時使用拐杖一類的輔助設備,以補償其下肢本體感覺敏銳度的降低。(3)言語語言障礙治療:言語語言障礙包括構音障礙及失語癥等,需要根據患者言語語言評定的結果分別采用促進言語功能恢復的訓練和非言語交流方式的使用訓練。前者包括語音訓練、聽覺理解能力訓練、口語表達訓練等,后者包括手勢語、畫圖、交流板、交流手冊及電腦交流裝置使用訓練。(4)吞咽障礙治療:63%的腦腫瘤患者在早期
84、康復治療中會出現吞咽障礙,吞咽障礙通常都會逐漸改善,50%的患者在出院時可以恢復正常飲食。吞咽障礙的康復治療策略主要包括營養攝入途徑的改變、促進吞咽功能恢復的康復訓練、食物性狀和進食體位的調整、吞咽康復相關的康復護理和教育四個方面。(5)認知障礙治療:腦膠質瘤及其相關治療可以導致認知功能的跨領域損害,多表現為記憶缺陷(主要是工作記憶)、執行功能、注意力、定向力和視空間功能障礙等。既往研究已證實,規范的認知康復有助于腦膠質瘤患者認47知功能的改善。認知康復治療的內容主要包括增強對認知缺損認識和理解的教育、減少認知缺損所造成影響的適應性治療及針對認知缺損的修復性治療,其中適應性和修復性治療應以患者
85、的生活方式和工作需要為導向。(6)心理治療:針對腦膠質瘤患者出現的焦慮和抑郁,可通過心理干預的方法來緩解和消除。對于中、重度焦慮或抑郁患者可酌情給予抗焦慮和抑郁的藥物。同時應兼顧對患者的家屬、護工的心理支持和教育。(7)作業治療:作業治療是指以應用與日常生活、工作有關的各種作業活動或工藝過程中的某個運動環節作為訓練方式,以最終提高患者在生活自理、工作及休閑活動上的獨立能力為目的的治療方法。主要包括維持日常生活所必需的基本作業治療、創造價值的作業治療、消遣性或文娛性作業治療、教育性作業治療及輔助支具使用訓練等。(8)康復工程:對于腦膠質瘤患者的肢體無力和平衡障礙,可以通過康復工程制作各種輔助器具
86、,以改善患者的日常生活能力。如:用佩戴踝足矯形器來改善足下垂,用寬基底的四腳杖、標準助行器或半助行器來增加支撐面從而降低步行或站立時的跌倒風險等。(9)藥物治療:患者康復治療過程中出現肢體痙攣或疼痛、肺部及尿路感染、抑郁或焦慮等癥狀時,酌情使用一些對癥藥物是很有必要的。但與此同時,應當慎重使用對癥支持性藥物,因為這些藥物可能是導致認知功能障礙48的潛在原因。此外,不建議基于預防或治療認知功能下降的原因對腦膠質瘤患者進行相關藥物治療。(10)祖國傳統醫學和其他康復治療:可選擇針灸、推拿和拳操用于腦膠質瘤患者的康復。4.姑息性治療的內涵及基本原則姑息性治療又稱舒緩性治療,是給予生存期有限的患者(包
87、括惡性腫瘤以及非腫瘤患者,如惡性腫瘤被確診為晚期時、慢性充血性心力衰竭晚期、慢性阻塞性肺疾病末期等)及家屬全面的綜合治療和照護,盡力保障終末期患者的生存質量,同時也幫助其家屬渡過這一艱難時期的治療形式。姑息性治療的主要目的不是延長生命或治愈疾病,而是減輕患者癥狀,維持或改善其功能和生活質量。世界衛生組織指出,姑息性治療“應在疾病早期,與其他旨在延長生命的療法結合使用”。由于大多數腦膠質瘤患者無法治愈,因此姑息性治療在這一患者群體中顯得尤為重要,特別是在生命終末期階段。根據歐洲神經腫瘤協會在 2017年發布的膠質瘤患者姑息性治療指南,生命終末期被定義為臨終前的最后 3 個月。醫師在進行姑息性治療
88、的過程中需注意以下基本原則:(1)以患者為中心;(2)關注患者的意愿、舒適和尊嚴;(3)不以治愈疾病為焦點;(4)接受不可避免的死亡;(5)不加速也不延緩死亡。5.姑息性治療過程中的癥狀管理49癥狀控制是姑息性治療的基礎和核心內容。減輕癥狀,盡可能讓患者保持身體上的舒適,是在心理、社會等其他層面對患者進行照顧的基礎。膠質瘤患者根據疾病性質、部位、治療等的不同,其臨床癥狀也具有較強的個體差異。其中頭痛、癲癇、靜脈血栓、疲勞、情緒和行為障礙是常見的問題。對癥處理是幫助終末期患者的第一步,對癥處理的方案需要隨患者病情變化不斷調整,直至達到最佳效果。在疾病的終末期,要尤其重視以下幾點:(1)譫妄控制;
89、(2)營養與呼吸支持;(3)預立治療規劃;(4)醫患溝通與組織工作。五、MDT膠質瘤 MDT 是根據不同膠質瘤患者的疾病狀況和各方面的實際情況,由多個相關學科專業人員共同討論,綜合不同學科的專業意見,作出診斷并制定治療方案,定期進行療效評估,根據評估結果不斷調整診療方案,以期取得最佳療效的一種診療模式,旨在為膠質瘤患者提供個體化、綜合性的診療服務146。腦膠質瘤 MDT 的目標是整合神經腫瘤相關多學科優勢,以患者為中心,提供一站式醫療服務,實現最佳序貫治療。MDT 組織形式包括 MDT 病例討論會和 MDT 聯合門診等形式126,197。MDT 可為腦膠質瘤患者帶來諸多獲益:方便患者就醫的同時
90、提高了患者對既定診治方案的依從性;MDT 的實施可提高患者進入臨床試驗的可能性;實施 MDT 可改50善患者預后;MDT 有助于臨床試驗和科研的開展。MDT 同時也為醫療團隊帶來諸多益處:提高了醫療團隊成員之間的溝通,增加了團隊成員的學習和受教育機會;實施MDT 時團隊成員共享決策,更易獲得最佳實踐和循證醫學的建議;MDT 臨床決策制定和治療實施責任由成員們共同承擔,可降低團隊成員工作壓力,減少醫療糾紛;MDT 還有利于科研工作的開展,提高醫療單位的學術水平。MDT 由相關??漆t師和專業人員組成。推薦根據疾病診治的不同階段,以關鍵臨床問題為導向,組織腦膠質瘤 MDT成員實施。核心臨床專業包括神
91、經外科、醫學影像、神經病理和分子病理、放射腫瘤學、神經腫瘤、神經內科。其他可選專業包括感染科、血液科、內分泌科、神經心理、神經康復、臨床護理、生物樣本庫、姑息治療等。MDT 的組織機構包括:召集人(首席專家):由權威專家擔任,對 MDT 項目全權負責;各科專家:專家一般應具有副高職稱或高年資主治醫師以上資格,有良好的神經腫瘤診治基礎并熱心從事該事業;專家定期參與 MDT 討論,并負責提供病例,準備資料等;記錄員:全程記錄 MDT,統計MDT 病例的臨床資料;秘書(協調員):協助召集人進行MDT 的全程組織;MDT 委員會:可考慮成立 MDT 委員會,制定 MDT 制度并監督 MDT 執行。MD
92、T 應根據亟待解決關鍵臨床問題,設定每一期病例討論會的召集人(首席專家)。召集人一般由患者的臨床主診科室的權威專家擔任,主持51并全程參與討論。對初次診治患者,MDT 實施路徑包括討論診斷及鑒別診斷,擬診腦膠質瘤后決策是否手術及手術方式。對術后患者,獲取組織標本,經過組織病理診斷和分子檢測最終獲得準確的整合病理報告,明確診斷腦膠質瘤,則討論下一步治療方案。如病理存疑,則討論下一步措施(如轉入其他相關科室治療或觀察)。在治療及隨訪過程中,如有需要可再次提請 MDT 討論,調整治療方案,對可疑復發患者,需要討論病變性質(如治療反應、腫瘤進展)及下一步醫療措施。復發腦膠質瘤常規治療無效且需要納入新型
93、藥物臨床試驗的病例,建議進行 MDT 討論。MDT 應得到所屬醫院管理部門支持,并建立臨床數據管理和療效反饋制度。52六、附錄六、附錄附錄一證據等級(牛津循證醫學中心附錄一證據等級(牛津循證醫學中心 20112011 版)版)(臨床)問題步驟 1步驟 2步驟 3步驟 4步驟 5(等級 1*)(等級 2*)(等級 3*)(等級 4*)(等 級5*)這 個 疾 病 有 多 普遍?(患病率)當地的,當前的隨機樣本調查(或普查)與當地情況相匹配調查的系統綜述*當地的,非隨機樣本調查*病例系列*N/A診斷或監測試驗是否準確(診斷)一致地應用了參考標準和盲法的橫斷面研究的系統綜述一致地應用了參考標準和盲法
94、的橫斷面研究非連續病例研究,或研究未能一致地應用參考標準*病例對照研究,或應用了差的或非獨立的參考標準*基 于 機制 的 推理若不加這個治療會發生什么?(預后)起始隊列研究的系統綜述起始隊列研究隊列研究或隨機研究的對照組*病例系列或病例對照研究,或低質量預后隊列研究*N/A這個治療有用嗎?(治療效益)隨機試驗或單病例隨機對照試驗的系統綜述隨機試驗或具有巨大效果的觀察性研究非隨機對照隊列/隨訪研究*病例系列,病例對照研究,或歷史對照研究*基 于 機制 的 推理這個治療常見的傷害是什么(治療傷隨機試驗的系統綜述,巢式病例對照研究的系單個隨機試驗或(特殊地)具有巨大效果的觀非隨機對照隊列/隨訪研究(
95、上 市 后 監 測)提病例系列,病例對照研究,或歷史對照研基 于 機制 的 推53害)統綜述,針對你所提臨床問題患者的 n-of-1 試驗,具有巨大效果的觀察性研究察性研究供,足夠數量來排除常見的傷害(對長期傷害需 要 足 夠 長 的 隨 訪 時間)*究*理這個治療少見的傷害是什么?(治療傷害)隨機試驗或 N-of-1 試驗的系統綜述隨機試驗或(特殊地)具有巨大效果的觀察性研究這個試驗(早期發現)值得嗎?(篩查)隨機研究的系統綜述隨機試驗非隨機對照隊列/隨訪研究*病例系列,病例對照研究,或歷史對照研究*基 于 機制 的 推理54附圖附圖 1 1 腦膠質瘤整合病理診斷流程圖腦膠質瘤整合病理診斷流
96、程圖附圖附圖 2 2 腦膠質瘤臨床綜合診療流程與推薦證據級別腦膠質瘤臨床綜合診療流程與推薦證據級別備注:RT,radiotherapy;PCV,procarbazine,lomustine and vincristine regimen;TMZ,temozolomide;BSC,best supportive care;HFRT,hypofractionated radiotherapy;KPS,Karnofskyperformance status;TTF,tumor-treating fields.55附件附件 3 3腦膠質瘤診療腦膠質瘤診療指南指南(20222022 年版)年版)編寫審定
97、專家組編寫審定專家組組長:江濤副組長:萬經海、邱曉光、毛穎、馬文斌、蔣傳路、尤永平、康德智、李維平、康春生、李文斌、劉云會、毛慶、屈延、王偉民、王磊、楊學軍、于如同、余新光、牟永告、魏新亭、張劍寧成員:艾琳、陳凌、陳謙學、陳禮剛、竇長武、戴宜武、費舟、馮華、豐玉功、洪濤、胡飛、吉宏明、季楠、黃瑋、計穎、李剛、李桂林、李良、李少武、李蘊潛、林志雄、劉獻志、劉艷輝、劉志雄、羅林、呂中強、呂圣青、牛朝詩、潘亞文、龐琦、漆松濤、秦智勇、盛曉芳、陶榮杰、施煒、張俊平、王磊、王睴、王茂德、王曉光、吳勁松、吳安華、張建民、張志文、張忠、張偉、趙剛共同執筆:張偉、樊星、李守巍、劉幸、李博、劉彥偉、陳寶師、柴睿
98、超、陳緒珠、王政、李冠璋、王引言56參考文獻參考文獻1LOUIS D N,PERRY A,WESSELING P,et al.The 2021 WHO Classification of Tumors of theCentral Nervous System:a summary J.Neuro Oncol,2021,23(8):1231-51.2JIANG T,MAO Y,MA W,et al.CGCG clinical practice guidelines for the management ofadult diffuse gliomas J.Cancer Lett,2016,375(2
99、):263-73.3JIANG T,NAM D H,RAM Z,et al.Clinical practice guidelines for the management ofadult diffuse gliomas J.Cancer Lett,2021,499:60-72.4DUNET V,POMONI A,HOTTINGER A,et al.Performance of 18F-FET versus 18F-FDG-PET for the diagnosis and grading of brain tumors:systematic review and meta-analysisJ.
100、Neuro Oncol,2016,18(3):426-34.5PAFUNDI D H,LAACK N N,YOULAND R S,et al.Biopsy validation of 18F-DOPA PET andbiodistributioningliomasforneurosurgicalplanningandradiotherapytargetdelineation:results of a prospective pilot study J.Neuro Oncol,2013,15(8):1058-67.6WELLER M,VAN DEN BENT M,HOPKINS K,et al.
101、EANO guideline for the diagnosis andtreatment of anaplastic gliomas and glioblastoma J.Lancet Oncol,2014,15(9):e395-403.7WEBERDC,CASANOVAN,ZILLIT,etal.Recurrencepatternafter(18)Ffluoroethyltyrosine-positron emission tomography-guided radiotherapy for high-grade glioma:a prospective study J.Radiother
102、 Oncol,2009,93(3):586-92.8MIWA K,MATSUO M,OGAWA S,et al.Re-irradiation of recurrent glioblastomamultiforme using 11C-methionine PET/CT/MRI image fusion for hypofractionatedstereotactic radiotherapy by intensity modulated radiation therapy J.Radiat Oncol,2014,9:181.9TRALINS K S,DOUGLAS J G,STELZER K
103、J,et al.Volumetric analysis of 18F-FDG PET inglioblastoma multiforme:prognostic information and possible role in definition of targetvolumes in radiation dose escalation J.J Nucl Med,2002,43(12):1667-73.10MANABE O,HATTORI N,YAMAGUCHI S,et al.Oligodendroglial component complicatesthe prediction of tu
104、mour grading with metabolic imaging J.Eur J Nucl Med MolImaging,2015,42(6):896-904.11JANSEN N L,SCHWARTZ C,GRAUTE V,et al.Prediction of oligodendroglial histologyand LOH 1p/19q using dynamic(18)FFET-PET imaging in intracranial WHO grade IIand III gliomas J.Neuro Oncol,2012,14(12):1473-80.12HUTTERER
105、M,NOWOSIELSKI M,PUTZER D,et al.18F-fluoro-ethyl-L-tyrosine PET:avaluable diagnostic tool in neuro-oncology,but not all that glitters is glioma J.NeuroOncol,2013,15(3):341-51.13RAPP M,HEINZEL A,GALLDIKS N,et al.Diagnostic performance of 18F-FET PET innewly diagnosed cerebral lesions suggestive of gli
106、oma J.J Nucl Med,2013,54(2):229-35.14WEN P Y,MACDONALD D R,REARDON D A,et al.Updated response assessmentcriteria for high-grade gliomas:response assessment in neuro-oncology working groupJ.J Clin Oncol,2010,28(11):1963-72.15BRANDES A A,TOSONI A,FRANCESCHI E,et al.Recurrence pattern after temozolomid
107、econcomitant with and adjuvant to radiotherapy in newly diagnosed patients with57glioblastoma:correlation With MGMT promoter methylation status J.J Clin Oncol,2009,27(8):1275-9.16WALTER F,CLOUGHESY T,WALTER M A,et al.Impact of 3,4-dihydroxy-6-18F-fluoro-L-phenylalanine PET/CT on managing patients wi
108、th brain tumors:the referringphysicians perspective J.J Nucl Med,2012,53(3):393-8.17HERRMANNK,CZERNINJ,CLOUGHESYT,etal.Comparisonofvisualandsemiquantitativeanalysisof18F-FDOPA-PET/CTforrecurrencedetectioninglioblastoma patients J.Neuro Oncol,2014,16(4):603-9.18ALBERT N L,WELLER M,SUCHORSKA B,et al.R
109、esponse Assessment in Neuro-Oncologyworking group and European Association for Neuro-Oncology recommendations forthe clinical use of PET imaging in gliomas J.Neuro Oncol,2016,18(9):1199-208.19WELLER M,PFISTER S M,WICK W,et al.Molecular neuro-oncology in clinical practice:anew horizon J.Lancet Oncol,
110、2013,14(9):e370-9.20ECKEL-PASSOW J E,LACHANCE D H,MOLINARO A M,et al.Glioma Groups Based on1p/19q,IDH,and TERT Promoter Mutations in Tumors J.N Engl J Med,2015,372(26):2499-508.21CANCER GENOME ATLAS RESEARCH N,BRAT D J,VERHAAK R G,et al.Comprehensive,Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Gra
111、de Gliomas J.N Engl J Med,2015,372(26):2481-98.22HU H,MU Q,BAO Z,et al.Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma GuidesMET-Targeted Trial in Brain Tumor J.Cell,2018,175(6):1665-78 e18.23李飛,時雨,姚小紅,等.2021 年世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類(第五版)局限性星形細胞膠質瘤分類解讀 J.中國現代神經疾病雜志,2021,21(09):804-8.24DUFFAU H.Is supratotal
112、 resection of glioblastoma in noneloquent areas possible?J.World Neurosurg,2014,82(1-2):e101-3.25WU J S,GONG X,SONG Y Y,et al.3.0-T intraoperative magnetic resonance imaging-guided resection in cerebral gliomasurgery:interim analysis of aprospective,randomized,triple-blind,parallel-controlled trial
113、J.Neurosurgery,2014,61 Suppl 1:145-54.26BELLO L,GAMBINI A,CASTELLANO A,et al.Motor and language DTI Fiber Trackingcombined with intraoperative subcortical mapping for surgical removal of gliomas J.Neuroimage,2008,39(1):369-82.27STUMMER W,PICHLMEIER U,MEINEL T,et al.Fluorescence-guided surgery with 5
114、-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma:a randomised controlledmulticentre phase III trial J.Lancet Oncol,2006,7(5):392-401.28ZINN P O,COLEN R R,KASPER E M,et al.Extent of resection and radiotherapy in GBM:A 1973 to 2007 surveillance,epidemiology and end results analysis of 21,783 pat
115、ients J.Int J Oncol,2013,42(3):929-34.29KRETH F W,THON N,SIMON M,et al.Gross total but not incomplete resection ofglioblastoma prolongs survival in the era of radiochemotherapy J.Ann Oncol,2013,24(12):3117-23.30LAWS E R,PARNEY I F,HUANG W,et al.Survival following surgery and prognosticfactors for re
116、cently diagnosed malignant glioma:data from the Glioma OutcomesProject J.J Neurosurg,2003,99(3):467-73.5831SANAI N,POLLEY M Y,MCDERMOTT M W,et al.An extent of resection threshold fornewly diagnosed glioblastomas J.J Neurosurg,2011,115(1):3-8.32MCGIRT M J,CHAICHANA K L,ATTENELLO F J,et al.Extent of s
117、urgical resection isindependently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas J.Neurosurgery,2008,63(4):700-7;author reply 7-8.33中國腦膠質瘤協作組(CGCG).成人幕上低級別膠質瘤的手術治療指南 J.中華神經外科雜志,2016,32(07):652-8.34MONTEMURRO N,PERRINI P,BLANCO M O,et al.Second surgery for recurr
118、entglioblastoma:A concise overview of the current literature J.Clin Neurol Neurosurg,2016,142:60-4.35ROBIN A M,LEE I,KALKANIS S N.Reoperation for Recurrent Glioblastoma Multiforme J.Neurosurg Clin N Am,2017,28(3):407-28.36CHANG E F,CLARK A,SMITH J S,et al.Functional mapping-guided resection of low-g
119、rade gliomas in eloquent areas of the brain:improvement of long-term survival.Clinical article J.J Neurosurg,2011,114(3):566-73.37江濤,王引言,方晟宇.全面解析運動功能網絡的拓撲性質與保護機制 J.中華神經外科雜志,2020,(02):109-10-11.38張忠,江濤,謝堅,等.喚醒麻醉和術中功能定位切除語言區膠質瘤 J.中華神經外科雜志,2007,23(09):643-5.39張忠,江濤,謝堅,等.術中功能定位切除輔助運動區低級別膠質瘤 J.中華神經外科雜志,2
120、008,(01):35-8.40白紅民,江濤,王偉民,等.類別特異性命名區腦定位的臨床研究 J.中華神經外科雜志,2010,(12):1067-70.41YORDANOVA Y N,MORITZ-GASSER S,DUFFAU H.Awake surgery for WHO Grade IIgliomas within noneloquent areas in the left dominant hemisphere:toward asupratotal resection.Clinical article J.J Neurosurg,2011,115(2):232-9.42WANG X,WA
121、NG Y Y,JIANG T,et al.Direct evidence of the left caudates role in bilingualcontrol:an intra-operative electrical stimulation study J.Neurocase,2013,19(5):462-9.43HERVEY-JUMPER S L,LI J,LAU D,et al.Awake craniotomy to maximize glioma resection:methods and technical nuances over a 27-year period J.J N
122、eurosurg,2015,123(2):325-39.44JINGSHAN L,SHENGYU F,XING F,et al.Morphometry of the Hand Knob Region andMotor Function Change in Eloquent Area Glioma Patients J.Clin Neuroradiol,2019,29(2):243-51.45MOLLER M,FREUND M,GREINER C,et al.Real time fMRI:a tool for the routinepresurgical localisation of the
123、motor cortex J.Eur Radiol,2005,15(2):292-5.46XIE J,CHEN X Z,JIANG T,et al.Preoperative blood oxygen level-dependent functionalmagnetic resonance imaging in patients with gliomas involving the motor cortical areasJ.Chin Med J(Engl),2008,121(7):631-5.47FANG S,LIANG J,QIAN T,et al.Anatomic Location of
124、Tumor Predicts the Accuracy ofMotor Function Localization in Diffuse Lower-Grade Gliomas Involving the Hand KnobArea J.AJNR Am J Neuroradiol,2017,38(10):1990-7.48FANG S,BAI H X,FAN X,et al.A Novel Sequence:ZOOMit-Blood Oxygen Level-Dependent for Motor-Cortex Localization J.Neurosurgery,2020,86(2):E1
125、24-E32.5949HALL W A,LIU H,TRUWIT C L.Functional magnetic resonance imaging-guidedresection of low-grade gliomas J.Surg Neurol,2005,64(1):20-7;discussion 7.50QIU T M,YAN C G,TANG W J,et al.Localizing hand motor area using resting-state fMRI:validated with direct cortical stimulation J.Acta Neurochir(
126、Wien),2014,156(12):2295-302.51GUNNARSSON T,OLAFSSON E,SIGHVATSSON V,et al.Surgical treatment of patientswith low-grade astrocytomas and medically intractable seizures J.Acta Neurol Scand,2002,105(4):289-92.52FISHER R S,CROSS J H,DSOUZA C,et al.Instruction manual for the ILAE 2017operational classifi
127、cation of seizure types J.Epilepsia,2017,58(4):531-42.53SCHEFFER I E,BERKOVIC S,CAPOVILLA G,et al.ILAE classification of the epilepsies:Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology J.Epilepsia,2017,58(4):512-21.54LIANG S,FAN X,ZHAO M,et al.Clinical practice guidelines for
128、 the diagnosis andtreatment of adult diffuse glioma-related epilepsy J.Cancer Med,2019,8(10):4527-35.55喚醒狀態下切除腦功能區膠質瘤手術技術指南(2018 版)J.中國微侵襲神經外科雜志,2018,23(08):383-8.56DU G,ZHOU L,MAO Y.Neuronavigator-guided glioma surgery J.Chin Med J(Engl),2003,116(10):1484-7.57吳勁松,毛穎,姚成軍,等.術中磁共振影像神經導航治療腦膠質瘤的臨床初步應用(附
129、 61例分析)J.中國微侵襲神經外科雜志,2007,(03):105-9.58BELLO L,GALLUCCI M,FAVA M,et al.Intraoperative subcortical language tract mappingguides surgical removal of gliomas involving speech areas J.Neurosurgery,2007,60(1):67-80;discussion-2.59DUFFAU H.Surgery of low-grade gliomas:towards a functional neurooncology J.
130、CurrOpin Oncol,2009,21(6):543-9.60KIM S S,MCCUTCHEON I E,SUKI D,et al.Awake craniotomy for brain tumors neareloquent cortex:correlation of intraoperative cortical mapping with neurologicaloutcomes in 309 consecutive patients J.Neurosurgery,2009,64(5):836-45;discussion345-6.61DE BENEDICTIS A,MORITZ-G
131、ASSER S,DUFFAU H.Awake mapping optimizes the extentof resection for low-grade gliomas in eloquent areas J.Neurosurgery,2010,66(6):1074-84;discussion 84.62TALACCHI A,TURAZZI S,LOCATELLI F,et al.Surgical treatment of high-grade gliomasin motor areas.The impact of different supportive technologies:a 17
132、1-patient series J.J Neurooncol,2010,100(3):417-26.63TATE M C,HERBET G,MORITZ-GASSER S,et al.Probabilistic map of critical functionalregions of the human cerebral cortex:Brocas area revisited J.Brain,2014,137(Pt 10):2773-82.64DUFFAU H,CAPELLE L,SICHEZ N,et al.Intraoperative mapping of the subcortica
133、llanguage pathways using direct stimulations.An anatomo-functional study J.Brain,2002,125(Pt 1):199-214.65ROUX F E,DUFOR O,LAUWERS-CANCES V,et al.Electrostimulation mapping of spatialneglect J.Neurosurgery,2011,69(6):1218-31.6066MAGILL S T,HAN S J,LI J,et al.Resection of primary motor cortex tumors:
134、feasibility andsurgical outcomes J.J Neurosurg,2018,129(4):961-72.67SANAI N,BERGER M S.Glioma extent of resection and its impact on patient outcome J.Neurosurgery,2008,62(4):753-64;discussion 264-6.68ZHANG Z,JIANG T,XIE J,et al.Surgical strategies for glioma involving language areas J.Chin Med J(Eng
135、l),2008,121(18):1800-5.69LIMA G L O,DEZAMIS E,CORNS R,et al.Surgical resection of incidental diffuse gliomasinvolving eloquent brain areas.Rationale,functional,epileptological and oncologicaloutcomes J.Neurochirurgie,2017,63(3):250-8.70JIANG B,CHAICHANA K,VEERAVAGU A,et al.Biopsy versus resection fo
136、r themanagement of low-grade gliomas J.Cochrane Database Syst Rev,2017,4:CD009319.71SHAN X,FAN X,LIU X,et al.Clinical characteristics associated with postoperative seizurecontrol in adult low-grade gliomas:a systematic review and meta-analysis J.NeuroOncol,2018,20(3):324-31.72ENGLOT D J,HAN S J,BERG
137、ER M S,et al.Extent of surgical resection predicts seizurefreedom in low-grade temporal lobe brain tumors J.Neurosurgery,2012,70(4):921-8;discussion 8.73YOU G,SHA Z Y,YAN W,et al.Seizure characteristics and outcomes in 508 Chineseadult patients undergoing primary resection of low-grade gliomas:a cli
138、nicopathologicalstudy J.Neuro Oncol,2012,14(2):230-41.74WANG Y Y,ZHANG T,LI S W,et al.Mapping p53 mutations in low-grade glioma:avoxel-based neuroimaging analysis J.AJNR Am J Neuroradiol,2015,36(1):70-6.75ZAATREH M M,SPENCER D D,THOMPSON J L,et al.Frontal lobe tumoral epilepsy:clinical,neurophysiolo
139、gic features and predictors of surgical outcome J.Epilepsia,2002,43(7):727-33.76YAOPS,ZHENGSF,WANGF,etal.Surgeryguidedwithintraoperativeelectrocorticography in patients with low-grade glioma and refractory seizures J.JNeurosurg,2018,128(3):840-5.77PEREIRA L C,OLIVEIRA K M,LABBATE G L,et al.Outcome o
140、f fully awake craniotomy forlesions near the eloquent cortex:analysis of a prospective surgical series of 79supratentorial primary brain tumors with long follow-up J.Acta Neurochir(Wien),2009,151(10):1215-30.78LIMA G L,DUFFAU H.Is there a risk of seizures in preventive awake surgery forincidental di
141、ffuse low-grade gliomas?J.J Neurosurg,2015,122(6):1397-405.79BOETTO J,BERTRAM L,MOULINIE G,et al.Low Rate of Intraoperative Seizures DuringAwake Craniotomy in a Prospective Cohort with 374 Supratentorial Brain Lesions:Electrocorticography Is Not Mandatory J.World Neurosurg,2015,84(6):1838-44.80VECHT
142、 C J,KERKHOF M,DURAN-PENA A.Seizure prognosis in brain tumors:newinsights and evidence-based management J.Oncologist,2014,19(7):751-9.81DI BONAVENTURA C,ALBINI M,DELIA A,et al.Epileptic seizures heralding a relapse inhigh grade gliomas J.Seizure,2017,51:157-62.82KAHLENBERG C A,FADUL C E,ROBERTS D W,
143、et al.Seizure prognosis of patients withlow-grade tumors J.Seizure,2012,21(7):540-5.83SUN M Z,OH T,IVAN M E,et al.Survival impact of time to initiation of61chemoradiotherapy after resection of newly diagnosed glioblastoma J.J Neurosurg,2015,122(5):1144-50.84MERCHANT T E,KUN L E,WU S,et al.Phase II t
144、rial of conformal radiation therapy forpediatric low-grade glioma J.J Clin Oncol,2009,27(22):3598-604.85CABRERA A R,KIRKPATRICK J P,FIVEASH J B,et al.Radiation therapy for glioblastoma:Executive summary of an American Society for Radiation Oncology Evidence-BasedClinical Practice Guideline J.Pract R
145、adiat Oncol,2016,6(4):217-25.86CHANG E L,AKYUREK S,AVALOS T,et al.Evaluation of peritumoral edema in thedelineation of radiotherapy clinical target volumes for glioblastoma J.Int J RadiatOncol Biol Phys,2007,68(1):144-50.87GILBERT M R,WANG M,ALDAPE K D,et al.Dose-dense temozolomide for newlydiagnose
146、d glioblastoma:a randomized phase III clinical trial J.J Clin Oncol,2013,31(32):4085-91.88STUPP R,MASON W P,VAN DEN BENT M J,et al.Radiotherapy plus concomitant andadjuvant temozolomide for glioblastoma J.N Engl J Med,2005,352(10):987-96.89HEGI M E,DISERENS A C,GORLIA T,et al.MGMT gene silencing and
147、 benefit fromtemozolomide in glioblastoma J.N Engl J Med,2005,352(10):997-1003.90VAN DEN BENT M J,BRANDES A A,TAPHOORN M J,et al.Adjuvant procarbazine,lomustine,andvincristinechemotherapyinnewlydiagnosedanaplasticoligodendroglioma:long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951 J.JClin On
148、col,2013,31(3):344-50.91CAIRNCROSS G,WANG M,SHAW E,et al.Phase III trial of chemoradiotherapy foranaplastic oligodendroglioma:long-term results of RTOG 9402 J.J Clin Oncol,2013,31(3):337-43.92INTERGROUP RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP T,CAIRNCROSS G,BERKEY B,et al.Phase III trial of chemotherapy pl
149、us radiotherapy compared with radiotherapyalone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma:Intergroup Radiation TherapyOncology Group Trial 9402 J.J Clin Oncol,2006,24(18):2707-14.93YANG P,CAI J,YAN W,et al.Classification based on mutations of TERT promoter andIDH characterizes subtypes in grad
150、e II/III gliomas J.Neuro Oncol,2016,18(8):1099-108.94DANIELS T B,BROWN P D,FELTEN S J,et al.Validation of EORTC prognostic factors foradults with low-grade glioma:a report using intergroup 86-72-51 J.Int J Radiat OncolBiol Phys,2011,81(1):218-24.95NABORS L B,PORTNOW J,AMMIRATI M,et al.NCCN Guideline
151、s Insights:CentralNervous System Cancers,Version 1.2017 J.J Natl Compr Canc Netw,2017,15(11):1331-45.96SHAW E G,BERKEY B,COONS S W,et al.Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult supratentorial low-grade glioma:results of aprospective clinical trial J.J Neurosurg,20
152、08,109(5):835-41.97SHAW E,ARUSELL R,SCHEITHAUER B,et al.Prospective randomized trial of low-versushigh-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma:initial reportof a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/EasternCooperative Oncology Group stud
153、y J.J Clin Oncol,2002,20(9):2267-76.6298LIU Y,LI Y,WANG P,et al.High-dose radiotherapy in newly diagnosed low-gradegliomas with nonmethylated O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase J.RadiatOncol,2021,16(1):157.99LIU Y,LIU S,LI G,et al.Association of high-dose radiotherapy with improved survival in
154、patients with newly diagnosed low-grade gliomas J.Cancer,2021.100KLEIN M,HEIMANS J J,AARONSON N K,et al.Effect of radiotherapy and othertreatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-gradegliomas:a comparative study J.Lancet,2002,360(9343):1361-8.101RODRIGUEZ D,CHEUNG M
155、 C,HOUSRI N,et al.Outcomes of malignant CNSependymomas:an examination of 2408 cases through the Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)database(1973-2005)J.J Surg Res,2009,156(2):340-51.102MERCHANT T E,LI C,XIONG X,et al.Conformal radiotherapy after surgery for paediatricependymoma:a prospec
156、tive study J.Lancet Oncol,2009,10(3):258-66.103周良輔,毛穎,王任直.中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南(2015)J.中華醫學雜志,2016,96(07):485-509.104FOGH S E,ANDREWS D W,GLASS J,et al.Hypofractionated stereotactic radiationtherapy:an effective therapy for recurrent high-grade gliomas J.J Clin Oncol,2010,28(18):3048-53.105CABRERA A R,
157、CUNEO K C,DESJARDINS A,et al.Concurrent stereotactic radiosurgeryand bevacizumab in recurrent malignant gliomas:a prospective trial J.Int J RadiatOncol Biol Phys,2013,86(5):873-9.106LAWRENCE Y R,LI X A,EL NAQA I,et al.Radiation dose-volume effects in the brain J.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(
158、3 Suppl):S20-7.107BOOTHE D,YOUNG R,YAMADA Y,et al.Bevacizumab as a treatment for radiationnecrosis of brain metastases post stereotactic radiosurgery J.Neuro Oncol,2013,15(9):1257-63.108MINNITI G,AGOLLI L,FALCO T,et al.Hypofractionated stereotactic radiotherapy incombination with bevacizumab or fote
159、mustine for patients with progressive malignantgliomas J.J Neurooncol,2015,122(3):559-66.109DOUW L,KLEIN M,FAGEL S S,et al.Cognitive and radiological effects of radiotherapy inpatients with low-grade glioma:long-term follow-up J.Lancet Neurol,2009,8(9):810-8.110POSTMA T J,KLEIN M,VERSTAPPEN C C,et a
160、l.Radiotherapy-induced cerebralabnormalities in patients with low-grade glioma J.Neurology,2002,59(1):121-3.111STUPP R,HEGI M E,MASON W P,et al.Effects of radiotherapy with concomitant andadjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in arandomised phase III study:5-yea
161、r analysis of the EORTC-NCIC trial J.Lancet Oncol,2009,10(5):459-66.112WOLFF J E,BERRAK S,KOONTZ WEBB S E,et al.Nitrosourea efficacy in high-gradeglioma:a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients J.JNeurooncol,2008,88(1):57-63.113VAN DEN BENT M J,BAUMERT B,ERRIDGE S C,et al
162、.Interim results from the CATNONtrial(EORTCstudy26053-22054)oftreatmentwithconcurrentandadjuvanttemozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma:a phase 3,randomised,63open-label intergroup study J.Lancet,2017,390(10103):1645-53.114VAN DEN BENT M J,TESILEANU C M S,WICK W,et al.Adjuvant and c
163、oncurrenttemozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma(CATNON;EORTC study26053-22054):second interim analysis of a randomised,open-label,phase 3 study J.Lancet Oncol,2021,22(6):813-23.115MALMSTROM A,GRONBERG B H,MAROSI C,et al.Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofr
164、actionated radiotherapy in patients older than 60 yearswith glioblastoma:the Nordic randomised,phase 3 trial J.Lancet Oncol,2012,13(9):916-26.116HERRLINGER U,TZARIDIS T,MACK F,et al.Lomustine-temozolomide combinationtherapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosedgliobla
165、stoma with methylated MGMT promoter(CeTeG/NOA-09):a randomised,open-label,phase 3 trial J.Lancet,2019,393(10172):678-88.117BELL E H,ZHANG P,SHAW E G,et al.Comprehensive Genomic Analysis in NRGOncology/RTOG 9802:A Phase III Trial of Radiation Versus Radiation Plus Procarbazine,Lomustine(CCNU),and Vin
166、cristine in High-Risk Low-Grade Glioma J.J Clin Oncol,2020,38(29):3407-17.118FISHER B J,PUGH S L,MACDONALD D R,et al.Phase 2 Study of a Temozolomide-Based Chemoradiation Therapy Regimen for High-Risk,Low-Grade Gliomas:Long-TermResults of Radiation Therapy Oncology Group 0424 J.Int J Radiat Oncol Bio
167、l Phys,2020,107(4):720-5.119SHAW E G,WANG M,COONS S W,et al.Randomized trial of radiation therapy plusprocarbazine,lomustine,and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma:initial results of RTOG 9802 J.J Clin Oncol,2012,30(25):3065-70.120KESARI S,SCHIFF D,DRAPPATZ J,et al.Ph
168、ase II study of protracted daily temozolomidefor low-grade gliomas in adults J.Clin Cancer Res,2009,15(1):330-7.121TRIEBELS V H,TAPHOORN M J,BRANDES A A,et al.Salvage PCV chemotherapy fortemozolomide-resistant oligodendrogliomas J.Neurology,2004,63(5):904-6.122MASSIMINO M,SPREAFICO F,RIVA D,et al.A
169、lower-dose,lower-toxicity cisplatin-etoposide regimen for childhood progressive low-grade glioma J.J Neurooncol,2010,100(1):65-71.123PERRY J R,BELANGER K,MASON W P,et al.Phase II trial of continuous dose-intensetemozolomide in recurrent malignant glioma:RESCUE study J.J Clin Oncol,2010,28(12):2051-7
170、.124WICK W,PUDUVALLI V K,CHAMBERLAIN M C,et al.Phase III study of enzastaurincompared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma J.JClin Oncol,2010,28(7):1168-74.125NORDEN A D,YOUNG G S,SETAYESH K,et al.Bevacizumab for recurrent malignantgliomas:efficacy,toxicity,and patt
171、erns of recurrence J.Neurology,2008,70(10):779-87.126FULTON D,URTASUN R,FORSYTH P.Phase II study of prolonged oral therapy withetoposide(VP16)for patients with recurrent malignant glioma J.J Neurooncol,1996,27(2):149-55.127FRIEDMAN H S,PRADOS M D,WEN P Y,et al.Bevacizumab alone and in combination64w
172、ith irinotecan in recurrent glioblastoma J.J Clin Oncol,2009,27(28):4733-40.128YUNG W K,ALBRIGHT R E,OLSON J,et al.A phase II study of temozolomide vs.procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse J.Br J Cancer,2000,83(5):588-93.129LOMBARDI G,DE SALVO G L,BRANDES A A,et al.R
173、egorafenib compared withlomustine in patients with relapsed glioblastoma(REGOMA):a multicentre,open-label,randomised,controlled,phase 2 trial J.Lancet Oncol,2019,20(1):110-9.130STUPP R,TAILLIBERT S,KANNER A A,et al.Maintenance Therapy With Tumor-TreatingFields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone
174、 for Glioblastoma:A RandomizedClinical Trial J.JAMA,2015,314(23):2535-43.131FERGUSON S D,XIU J,WEATHERS S P,et al.GBM-associated mutations and alteredprotein expression are more common in young patients J.Oncotarget,2016,7(43):69466-78.132SRIVIDYA M R,THOTA B,ARIVAZHAGAN A,et al.Age-dependent progno
175、stic effects ofEGFR/p53 alterations in glioblastoma:study on a prospective cohort of 140 uniformlytreated adult patients J.J Clin Pathol,2010,63(8):687-91.133VUORINEN V,HINKKA S,FARKKILA M,et al.Debulking or biopsy of malignant glioma inelderly people-a randomised study J.Acta Neurochir(Wien),2003,1
176、45(1):5-10.134ALMENAWER S A,BADHIWALA J H,ALHAZZANI W,et al.Biopsy versus partial versusgross total resection in older patients with high-grade glioma:a systematic review andmeta-analysis J.Neuro Oncol,2015,17(6):868-81.135EXTERMANN M,HURRIA A.Comprehensive geriatric assessment for older patients wi
177、thcancer J.J Clin Oncol,2007,25(14):1824-31.136PERRY J R,LAPERRIERE N,OCALLAGHAN C J,et al.Short-Course Radiation plusTemozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma J.N Engl J Med,2017,376(11):1027-37.137RINEER J,SCHREIBER D,CHOI K,et al.Characterization and outcomes of infratentorialmalignant g
178、lioma:a population-based study using the Surveillance Epidemiology andEnd-Results database J.Radiother Oncol,2010,95(3):321-6.138SCHWARTZENTRUBER J,KORSHUNOV A,LIU X Y,et al.Driver mutations in histone H3.3and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma J.Nature,2012,482(7384):226-31.139B
179、ECHET D,GIELEN G G,KORSHUNOV A,et al.Specific detection of methionine 27mutation in histone 3 variants(H3K27M)in fixed tissue from high-grade astrocytomasJ.Acta Neuropathol,2014,128(5):733-41.140CARAI A,MASTRONUZZI A,DE BENEDICTIS A,et al.Robot-Assisted Stereotactic Biopsyof Diffuse Intrinsic Pontin
180、e Glioma:A Single-Center Experience J.World Neurosurg,2017,101:584-8.141HAMISCH C,KICKINGEREDER P,FISCHER M,et al.Update on the diagnostic value andsafety of stereotactic biopsy for pediatric brainstem tumors:a systematic review andmeta-analysis of 735 cases J.J Neurosurg Pediatr,2017,20(3):261-8.14
181、2COHEN K J,HEIDEMAN R L,ZHOU T,et al.Temozolomide in the treatment of childrenwith newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas:a report from the ChildrensOncology Group J.Neuro Oncol,2011,13(4):410-6.65143FLEISCHHACK G,MASSIMINO M,WARMUTH-METZ M,et al.Nimotuzumab andradiotherapy for treatment
182、of newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma(DIPG):aphase III clinical study J.J Neurooncol,2019,143(1):107-13.144PACE A,DIRVEN L,KOEKKOEK J A F,et al.European Association for Neuro-Oncology(EANO)guidelines for palliative care in adults with glioma J.Lancet Oncol,2017,18(6):e330-e40.145王引言,方晟宇,李連旺,等.重復經顱磁刺激治療腦膠質瘤術后運動功能障礙的臨床分析(附五例報告)J.中華神經外科雜志,2020,36(05):458-62.146膠質瘤多學科診治(MDT)中國專家共識 J.中華神經外科雜志,2018,34(02):113-8.