智慧芽：2024特應性皮炎深度解析：藥物開發、專利分析與風險評估（68頁）.pdf

1、智慧芽生物醫藥2024年8月特應性皮炎深度解析：藥物開發、專利分析與風險評估前言特應性皮炎(AD)是一種慢性炎癥性疾病，嚴重影響患者及其家人或照顧者的生活質量。中重度AD的治療僅限于傳統的免疫抑制療法。然而，目前，隨著近十年來生物治療和口服小分子藥物的批準，對AD患者進行有效、安全的治療成為可能。盡管取得了這些進步，但臨床實踐中的挑戰和未滿足的需求仍然存在。這包括對現有治療方案反應不佳或不能耐受的患者，以及可以改變病程的治療不充分的患者。本文旨在概述當前AD的治療方法，突出當前治療中的挑戰，并討論新治療方案的基本原理和AD系統性治療方案的新證據，給出治療AD的新靶點推薦，并從專利視角解讀藥企的

2、研發動態，推薦需要重點關注的臨床、臨床前藥物。目錄第一章 自身免疫適應癥特應性皮炎介紹041.1特應性皮炎的流行病學分析1.2全球特應性皮炎的標準療法和未滿足的臨床需求第二章 全球特應性皮炎藥物研發現狀102.1 上市和臨床階段的特應性皮炎重點藥物2.2 臨床前的特應性皮炎重點藥物2.3 全球重點藥物交易中的特應性皮炎重點藥物第三章 全球特應性皮炎藥物專利分析363.1 臨床在研重點藥物核心專利分析3.2臨床前潛力藥物核心專利分析3.3 其他特應性皮炎藥物的專利分析第四章 靶點和藥物風險提示55第五章 臨床前AD的藥效模型57第六章 總結613智慧芽生物醫藥2024年7月第一章 自身免疫適應癥

3、特應性皮炎介紹51.1特應性皮炎的流行病學分析特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常見的慢性皮膚疾病，以反復發生濕疹樣皮疹及瘙癢為特征，各個年齡組均可出現。AD不僅是一種只發生于皮膚的疾病，還可能合并過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘及食物過敏等特應性疾病，也可能與腫瘤、炎癥性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、1型糖尿病相關，與銀屑病相似，AD患者患心血管疾病及心梗的風險可能升高。4570萬3%-6%17.6%8%400/10萬中國哮喘患者全球食物過敏累積患病率中國過敏性鼻炎患病率中國慢性鼻竇炎患病率中國嗜酸性食管炎患病率AD(特應性皮炎）常合并的其他特應性疾病患病率圖1

4、AD合并其他疾病1AD可在不同年齡段發生，其中約60%的患兒可能于1歲以內發病，85%的患兒在5歲前發病。因不同的國家及地區、不同的年齡段選擇及不同的數據收集方法，導致流行病學數據差異較大，目前數據顯示有0.2%36.0%的18歲以下人群罹患AD?？傮w上，兒童AD的患病率在15%30%。美國初級保健醫療橫斷面研究顯示05歲兒童AD的患病率為24%，其中15%的患兒50歲4.4%中度患者重度患者平均病程9.1年平均病程9.3年N=650N=108N=249N=712N=141BSA 24.3%BSA 40.6%整體BSA=33.6%受特應性皮炎影響的皮損面積（BSA）第一次確診特應性皮炎的年齡圖

5、2 受訪AD患者年齡分布16一項來自歐洲的2018年的研究中顯示，不同歐洲國家 1314 歲兒童的發病率不一，從丹麥的21.3%到立陶宛的1.8%，且兒童AD發病率高于成人。針對1.5萬中國學齡前兒童的AD流行病學研究發現，基于臨床診斷的AD患病率為12.94%，而醫生根據Hanifin and Rajka診斷標準的AD患病率為3.51%。AD 高發病率可能與某些危險因素有關，包括：居住地區為城市、高社會經濟地位、受教育程度高、AD家族史、6歲以上的女性人群等。19902010年間，東亞、西歐、北歐部分地區和非洲的兒童濕疹患病率有所增加。關于中國AD流行病學變化的系統綜述發現，AD的兒童發生率

6、為10%30%（018 歲），中國北京、烏魯木齊、重慶、上海、廣州等地的數據顯示，AD的發生率在19852015年間升高，小年齡組（37歲）的發生率高于大年齡組（1314歲），嬰兒AD發生率也高于其余兒童年齡組，我國有關成人 AD的數據較少，2010年數據顯示成人AD的發病率可能為1%。中國特應性皮炎診療指南(2020版)將AD根據不同年齡段的表現分為嬰兒期(出生至2歲)、兒童期(2歲-12歲)、青年和成人期(12-60歲)與老年期(60歲)4個年齡段。發病模式主要有3種：老年期首次發病;有兒童AD病史，到老年期病情復發;青少年期和(或)成人期首發AD，慢性復發病程直至老年期。根據臨床特征，A

7、D可分為急性和慢性，前者表現為滲出、水腫和紅斑，后者表現為普遍的干燥、苔蘚樣變和色素沉著。根據Life報道，美國大于18歲的成人人群中，2013年、2015年和2019年AD患病率分別為10.2%，7.2%和7.3%，患病率趨近平穩。5-15歲的兒童AD平均患病率為14.8%；0-5歲兒童患病率明顯較高，為24%。在美國，成人的總患病率為6；1780萬美國人患有AD。由于AD的流行病學和患病率的研究目標人群因多種限制性因素而異，如年齡、性別、居住地區、醫療保健水平、種族、職業和教育、社會經濟因素、季節和時間，因此需要一套經過驗證的、全球適用的理想診斷標準和命名法的一致性，以及標準化的方法學應用

8、，才能對跨國家的全球流行病學相關結果進行有意義的解釋。271.2全球特應性皮炎的標準療法和未滿足的臨床需求特應性皮炎是一種慢性和復發性炎癥性皮膚疾病，嚴重影響患者及其家人/照顧者的生活質量。其特征是表皮屏障功能受損、Th2介導的皮膚炎癥和皮膚生態失調，這些都受遺傳和/或環境因素的影響。圖3 特應性皮炎的治療策略38近年來在了解AD發病機制方面取得的進展使其治療方法發生了突破性的變化。2019年，FDA批準了首個AD生物療法：dupilumab，一種抗白細胞介素4/13單抗。在這一里程碑之后，口服JAK抑制劑，如baricitinib、upadacitinib和abrocitinib，以及抗IL

9、-13單克隆抗體tralokinumab被開發和批準等。與1992年最早的治療指南之一相比，其中包括有限的全身治療選擇，包括口服抗組胺藥、全身皮質類固醇和傳統的免疫抑制劑，如環孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，作為新興的治療方法最新的歐盟指南和美國指南推薦使用生物治療、口服JAK抑制劑和全身免疫抑制治療。大多數現有治療方案的進展，特別是中重度AD的治療，是在過去十年中出現的。盡管這些選擇可以更快、更有效地控制極端嚴重的AD，但必須注意的是，AD是一種高度異質性的疾病，患者對治療表現出廣泛的反應。此外，現有治療方法的有效性和安全性有限。因此，需要更好地描述特應性內表型，這可能為AD的個性化治療鋪平道路。

10、仍然需要新的治療方案來應對這些挑戰。目前AD的診斷和治療指南推薦一種基于疾病嚴重程度的方法，使用有效的評分系統，如濕疹面積和嚴重程度指數如濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)或AD評分(SCORAD)。這些評分系統評估各種因素，包括不同部位AD病變的程度；病變部位的發紅、厚度、苔蘚變、干燥和腫脹程度；以及抓痕的強度。在SCORAD中，進一步評估瘙癢和失眠等主觀癥狀。EASI和SCORAD的得分范圍分別為0-72分和0-103分。根據這些嚴重程度評分，可將患者分為輕度(EASI 7;SCORAD 21;SCORAD 50)AD?；蛘哂肐nvestigator global assessment(I

11、GA)評分來評價嚴重程度。IGA是研究者對AD嚴重程度的整體評價，范圍0-5分（0=無，1=幾乎無，2=輕度，3=中度，4=重度，5=非常嚴重）；患者達到IGA 0/1 表明治療有相當高的有效性，且這部分患者的比例可以作為響應率的指標。所有患者推薦的基線治療包括：關于病程的教育計劃，正確使用治療方法，避免觸發因素和過敏原，持續和適當地使用潤膚劑來恢復受損的皮膚屏障和解決干燥問題。對于患有輕度AD的成人和兒童患者，治療通常包括使用局部皮質類固醇和局部鈣調磷酸酶抑制劑，在急性發作的情況下，建議使用局部皮質類固醇和濕包。在中度重度AD病例中，應采取積極主動的方法，包括持續使用局部皮質類固醇和局部鈣調

12、磷酸酶抑制劑，結合各種光療方式，如窄帶紫外線B或中劑量紫外線A1和心身咨詢。治療方式推薦指南FDA批準情況FDA批準情適用年齡況光療(窄帶紫外線B/紫外線A 1)兒童、青少年和成人-兒童、青少年和成人硫唑嘌呤兒童、青少年和成人非標簽使用兒童、青少年和成人甲氨蝶呤兒童、青少年和成人非標簽使用兒童、青少年和成人麥考酚酸酯成人非標簽使用成人環孢素A兒童、青少年和成人非標簽使用（在歐洲批準用于16歲以上）兒童、青少年和成人Abrocitinib（阿布昔替尼）兒童、青少年和成人12歲12歲Baricitinib（巴瑞替尼）成人非標簽使用（在歐洲批準用于18歲以上）成人Upadacitinib（烏帕替尼）

13、兒童、青少年和成人12歲12歲Dupilumab（杜匹魯單抗）兒童、青少年和成人6個月6個月Tralokinumab（曲羅蘆單抗）兒童、青少年和成人12歲12歲表 1 目前批準/推薦的中重度AD系統治療選項9根據最新的治療指南，對于嚴重的AD患者應考慮先進的系統治療。這些可能包括藥物，如杜匹魯單抗、巴瑞替尼、阿布昔替尼、烏帕替尼和曲羅蘆單抗和常規免疫抑制劑，包括環孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和全身皮質類固醇(表1)；值得注意的是，全身性皮質類固醇通常用于短期搶救治療，因為其潛在的長期副作用。盡管最近在AD治療方面取得了進展，但在實現安全有效控制中重度AD方面仍然存在挑戰和未滿足的需求。

14、主要的挑戰是對一部分患者的高級治療方案無反應。最近一項研究AD靶向全身治療的安慰劑對照臨床試驗的薈萃分析顯示EASI-75反應率不同。阿布昔替尼(100/200mg)的有效率在39.7%62.7%之間；巴瑞替尼(2/4mg)為17.9%和29.5%，upadacitinib(15/30mg)為60.1%和79.7%，dupilumab(300mg)作為單藥治療時為44.2%和51.3%。真實世界中的研究已經證明了與臨床試驗相當的療效。一項對杜匹單抗真實世界研究的系統回顧顯示EASI-50、EASI-75和EASI-90的有效率分別為85.1%、59.8%和26.8%。這些研究進一步表明EASI

15、平均降低了69.6%。與dupilumab相比，關于JAK抑制劑在AD中真實世界使用的證據有限。然而，最近的一項研究表明，upadacitinib治療導致76.7%的患者出現EASI-75響應，與臨床試驗中觀察到的相應率相似。此外，abrocitinib治療在31.7%的研究人群中產生EASI-75響應，其中包括對生物制劑或JAK抑制劑無反應的患者。4第二個挑戰是不良反應，這限制了最近先進治療方法的使用，特別是在有合并癥的患者中。雖然托法替尼主要來自風濕病研究試驗，但對與使用托法替尼相關的心血管疾病、癌癥、嚴重感染和血栓栓塞風險增加的擔憂已引起歐洲藥品管理局(European Medicine

16、s Agency)的關注并建議限制JAK抑制劑的使用。這一限制適用于年齡65歲的患者、心血管或癌癥風險升高的患者或吸煙的患者，只有在沒有合適替代治療的情況下才應考慮在這些患者組中使用。在生物制劑方面，在26.1%的真實世界研究患者中觀察到dupilumab誘導結膜炎的發生，這可能限制其使用。此外，dupilumab治療頭頸部AD的有效性不足。此外，雖然環孢素已被公認用于AD的治療，并且在16周的系統評價和網絡薈萃分析中顯示出與杜匹魯單抗相當的有效性，但由于高血壓和腎毒性等副作用，其長期使用受到限制。在使用現有標準治療的患者中，大約70%的人沒有達到緩解。目前針對AD的先進療法要么針對單一途徑且

17、效果有限，要么更廣泛地抑制免疫反應，導致重大的安全問題。最后，現有的治療方法并沒有表現出改變病程的效果，這是新治療方法長期期望的結果。隨著對AD發病機制的進一步了解，未來實現這一目標可能是可行的，這也凸顯了探索新的靶向治療方法的必要性。4智慧芽生物醫藥2024年7月第二章 全球特應性皮炎藥物研發現狀2.1上市階段和臨床階段的特應性皮炎重點藥物從智慧芽新藥情報庫（英文名Synapse）中搜索治療特應性皮炎上市的藥物，主要包括抗體藥物和小分子藥物。檢索時，研發狀態（基于適應癥）勾選早期臨床1期一直到批準上市階段，選擇分析視圖，可以很清楚的看到當前特應性皮炎藥物整體臨床和已經上市的情況分析圖。從結果

18、也可以看出，雖然有46個藥物批準上市，除早期臨床1期有一個藥物在研，申請上市階段有5 個藥物；臨床各個階段的在研藥物都在10個以上，臨床2期更是多達75個，由此也可見目前特應性皮炎的藥物在臨床上存在較大的需求。11圖5 特應性皮炎已上市藥物6圖4 特應性皮炎臨床和上市藥物分析視圖5檢索時，適應癥選擇特應性皮炎，研發狀態（基于適應癥）選批準上市。搜到43款藥物如下，下面將簡單介紹這些上市藥物，治療機制可參見圖3。12度普利尤單抗（dupilumab）是特異性靶向 IL-4R 的生物制劑，可通過靶向雙重阻斷IL-4和IL-13，抑制 Th2介導的炎癥反應。度普利尤單抗注射液于2017年獲 FDA

19、批準上市，用于治療成人（18歲）的中重度 AD，隨后AD適應證的適用人群拓展至1217歲、611歲（并有望擴展至 6歲以下兒童）人群。已在包括歐盟和中國在內的全球50多個國家和地區獲批上市。曲羅蘆單抗（tralokinumab）是全球首個特異性靶向 IL-13 治療AD的單克隆抗體。2021年在歐盟和美國被批準上市，用于治療中重度AD。臨床研究發現，曲羅蘆單抗治療后可使皮膚微生物多樣性增加，金黃色葡萄球菌豐度降低，共生的凝固酶陰性葡萄球菌豐度增加。提示曲羅蘆單抗可直接和（或）間接改善 AD 患者的皮膚微生物菌群失調，幫助修復皮膚屏障，清除皮損癥狀。來金珠單抗（lebrikizumab）是一種特

20、異性靶向 IL-13的人源化單克隆抗體，能與 IL-13高效結合，有效阻斷 IL-13R1/IL-4R 異二聚體復合物的形成以及隨后的信號傳遞過程，可以介導神經免疫軸和下游轉錄事件，這對慢性瘙癢至關重要。通過其靶向作用機制，lebrikizumab 在短期和長期治療中均展現出顯著的療效和良好的安全性。2019年 lebrikizumab獲得美國 FDA 授予的快速資格認定，批準治療中重度 AD 的成人和青少年患者（1218歲，體重40 kg），2023年在歐盟獲得批準上市。尼莫利珠單抗（nemolizumab）是一種靶向 IL-31的人源化單克隆抗體，目前在世界上的許多國家和地區仍處于臨床開發

21、中，用于治療AD和結節性癢疹。2019 年12月，美國 FDA 授予了 nemolizumab 突破性療法認定，用于治療結節性癢疹相關的皮膚瘙癢，2022年日本批準用于治療AD相關瘙癢?？肆⑴鹆_（crisaborole）作為一種外用非激素PDE4 抑制劑，通過抑制細胞內 PDE4 活性，升高cAMP 水平，參與調控促炎性細胞信號通路，減少促炎癥細胞因子的產生，從而達到控制皮膚炎癥反應的效果。于 2016年12月獲FDA批準上市，成為FDA在過去15年來批準治療AD的首個新分子實體，也是首個抑制皮膚PDE4的非甾體外用藥物。隨后該藥適用人群得到進一步擴大，已經批準其補充申請，將治療輕度至中度AD

22、兒童患者的最低年齡限制從2歲擴展至3個月，是唯一一個FDA 批準適用于年齡低至3個月輕中度AD患兒的非甾體局部處方藥。2020年7月該藥在中國上市。但對于重度特應性皮炎患者，單獨使用克立硼羅效果有限，必須配合系統藥物才能達到較好的治療效果。羅氟司特乳膏（Zoryve，0.15%）于2024年7月獲得美國FDA的批準，用于治療成人和6歲及以上兒童患者的輕度至中度特應性皮炎。這一批準是基于兩項關鍵的III期臨床試驗INTEGUMENT-1和INTEGUMENT-2的積極結果，這兩項研究均達到了主要終點，即在第4周實現研究者總體評估（IGA）成功的患者比例顯著高于安慰劑組。0.15%羅氟司特乳膏是一

23、種不含類固醇、每日一次的局部PDE4抑制劑，用作每日一次、不含類固醇的局部治療，在其各種配方中，Zoryve已被批準用于斑塊狀銀屑病和脂溢性皮炎，特應性皮炎成為其第三個適應癥，可為6歲以上的AD患者提供快速疾病清除和顯著瘙癢減輕。JAK抑制劑類型療效評估指標安全性概況最新創新Abrocitinib口服片劑JAK1抑制劑EASI-75反應率：60.3%(100 mg),71.0%(200 mg)常見不良事件：惡心、頭痛、單純皰疹。更高劑量顯示增加風險。與杜匹魯單抗相比，更快的瘙癢緩解。新劑型正在開發中。Upadacitinib口服片劑JAK1抑制劑EASI-75反應率：高達80%(30 mg)常

24、見不良事件：痤瘡、鼻咽炎。更高劑量與增加風險相關。新劑量策略優化療效和最小化不良事件。13烏帕替尼（upadacitinib）是一種可逆的 ATP競爭抑制劑，對 JAK1 的選擇性遠高于 JAK2、JAK3 或 TYK2。2019 年8月獲美國FDA批準上市，2022年2月在我國上市。烏帕替尼是國內目前唯一獲批用于治療成人及12歲以上青少年AD的口服選擇性JAK1抑制劑，臨床試驗證實，其能夠在140周的治療期內持續發揮作用，且長期應用安全性良好，可避免AD對患兒青春期生長發育造成的不利影響。迪高替尼（delgocitinib）是一種泛JAK抑制劑，對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有抑

25、制作用，可阻斷多種細胞因子信號級聯通路，通過促進終末分化蛋白（包括絲聚蛋白）的產生改善因皮膚屏障功能障礙和抑制IL-31所致瘙癢。一項期研究發現，0.25%或0.5%迪高替尼56周長期治療可改善AD且 耐受性良好（mEASI75 37.7%vs.4.4%）阿布昔替尼（abrocitinib）是一種高選擇性口服 JAK1 抑制劑，優先抑制依賴 JAK1的細胞因子誘導的 STAT 磷酸化，保留由 JAK2/JAK3 或JAK2/TYK2 對誘導的信號傳導。2021年首次在日本獲批上市，次年在中國和美國獲批上市。目前國內用于治療難治性、中重度 AD 成人患者。巴瑞替尼（baricitinib）是一種

26、小分子口服JAK抑制劑，對 JAK1和JAK2 均具有選擇性，親和力基本相同，半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）分別為 5.9和 5.7 nmolL-1。2020年11月，巴瑞替尼在歐盟被批準用于治療AD，也是首個被批準可用于治療AD的JAK抑制劑。魯索替尼（ruxolitinib）是美國 FDA 目前批準的唯一一個局部外用 JAK 抑制劑，能夠與 ATP在酶催化位點競爭性結合，下調被異常激活的信號通路，從而達到治療目的。2021年 9月獲美國 FDA 批準上市治療特應性皮炎，中國目前處于三期臨床。JAK抑制劑類型療效評估指標安全

27、性概況最新創新Baricitinib口服片劑JAK1/2抑制劑EASI-75反應率：24.8%(4 mg)常見不良事件：感染、頭痛。更高劑量顯示改善療效但安全性問題相似。與局部皮質類固醇聯合Delgocitinib局部軟膏panJAK抑制劑EASI-75反應率尚未完全確立局部不良事件：皮膚刺激。由于局部使用，系統性風險較低。有減少系統性暴露和副作用的潛力。Ruxolitinib口服片劑、局部乳膏JAK1/2抑制劑EASI-75反應率：中等。數據不一常見不良事件：頭痛、感染?？赡苄枰L期監測。新劑型旨在減少系統性暴露。表2 5種JAK抑制劑對比7JAK抑制劑治療AD總結：針對AD適應癥全球范圍內

28、共有5款JAK抑制劑獲批；中國目前有2款針對AD治療的JAK抑制劑在2022年先后上市，分別為艾伯維的Upadacitinib與輝瑞的Abrocitinib。恒瑞的JAK1抑制劑SHR0302在中國目前處于申請上市階段。NCT03738397試驗是評估Upadacitinib與Dupilumab單抗在成人中重度AD中療效的III期頭對頭臨床試驗，結果表明Upadacitinib在主要臨床終點指標EASI-75上優于Dupilumab單抗。NCT03720470試驗是評估Abrocitinib與Dupilumab單抗在成人中重度AD中療效的III期頭對頭臨床試驗，結果也表明Abrocitinib

29、高劑量組在主要臨床終點指標EASI-75上優于Dupilumab單抗。JAK1抑制劑的EASI-75反應率普遍高于非選擇性JAK抑制劑，針對中重度AD的療效顯著，但FDA對于JAK抑制劑安全性的黑框警告仍是最大的擔憂。14圖6 產生過交易的特應性皮炎臨床階段藥物8在中的適應癥檢索框中輸入“特應性皮炎”，研發狀態（基于適應癥）中選擇臨床階段的各個狀態，勾選存在交易，能得到43個藥物的搜索結果如下表。最高研發階段包括全球多個國家在內的臨床數據，其中有一個國家的特應性皮炎適應癥處于臨床階段都會統計進入表格中，例如來金珠單抗在歐盟和日本已經上市，在美國批準上市，在中國處于三期臨床。下面將挑選其中一些臨

30、床分子進行介紹。新藥情報庫15藥物靶點作用機制藥物類型原研機構最高研發階段來金珠單抗IL-13IL-13抑制劑單克隆抗體Genentech,Inc.批準上市尼莫利珠單抗IL-31RAIL-31RA抑制劑單克隆抗體Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd批準上市DifamilastPDE4BPDE4B抑制劑小分子化藥Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.批準上市曲羅蘆單抗IL-13IL-13抑制劑單克隆抗體MedImmune LLC批準上市本維莫德AHRAHR激動劑小分子化藥廣東中昊藥業有限公司批準上市巴瑞替尼JAK1 xJAK2JAK1抑制劑JAK2抑制

31、劑小分子化藥Incyte Corp.批準上市阿普斯特PDE4PDE4抑制劑小分子化藥Celgene Corp.批準上市枸櫞酸托法替布JAK1 x JAK2 x JAK3JAK1抑制劑JAK2抑制劑JAK3抑制劑小分子化藥Pfizer Inc.批準上市磷酸蘆可替尼JAK1 x JAK2JAK1抑制劑JAK2抑制劑小分子化藥Incyte Corp.批準上市羅氟司特PDE4PDE4抑制劑小分子化藥Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.批準上市司普奇拜單抗IL-4RIL-4R抑制劑單克隆抗體康諾亞生物醫藥科技（成都）有限公司申請上市艾瑪昔替尼JAK1 x STATJAK1抑制劑|

32、STAT抑制劑小分子化藥江蘇恒瑞醫藥股份有限公司申請上市HPP-737PDE4PDE4抑制劑小分子化藥vTv Therapeutics,Inc.臨床3期Rose Bengal disodium-細胞死亡刺激劑|細胞膜調節劑|Dendritic cells刺激劑小分子化藥Provectus LLC臨床3期ZemprocitinibJAK1JAK1抑制劑小分子化藥凌科藥業（杭州）有限公司臨床3期ComekibartIL-4RIL-4R抑制劑單克隆抗體湖南麥濟生物技術有限公司臨床3期QX-005NIL-4RIL-4R抑制劑單克隆抗體江蘇荃信生物醫藥股份有限公司臨床3期RademikibartIL-4

33、RIL-4R抑制劑單克隆抗體蘇州康乃德生物醫藥有限公司臨床3期RocatinlimabOX40OX40抑制劑單克隆抗體Kyowa Kirin Co.,Ltd.臨床3期16藥物靶點作用機制藥物類型原研機構最高研發階段KT-474IRAK4 x Ubiquitin-protein ligasesIRAK4抑制劑|泛素蛋白連接酶類調節劑蛋白水解靶向嵌合體Kymera Therapeutics,Inc.臨床2期TT-01688-CLS1PR1S1PR1調節劑小分子化藥LG Chem Ltd.臨床2期?；敲撗跄懰徕cTGR5TGR5激動劑小分子化藥Shaperon,Inc.臨床2期EblasakimabI

34、L-13R1IL-13R1抑制劑單克隆抗體CSL Ltd.臨床2期EDP-1815-細菌替代物|微生物調節劑活菌制劑Evelo Biosciences,Inc.臨床2期LepzacitinibJAK1 x JAK3JAK1抑制劑|JAK3抑制劑小分子化藥Aclaris Therapeutics,Inc.臨床2期VibozilimodS1PR1S1PR1激動劑小分子化藥Sun Pharma Advanced Research Co.Ltd.臨床2期MosedipimodCD4 x CD8CD4激動劑|CD8刺激劑小分子化藥ENZYCHEM LIFESCIENCES Corp.臨床2期Rezpeg

35、aldesle-ukinIL-2RIL-2R激動劑細胞因子|融合蛋白Nektar Therapeutics臨床2期PT101IL-2IL-2調節劑融合蛋白Merck&Co.,Inc.|Pandion Therapeutics,Inc.臨床2期CamoteskimabIL-18IL-18抑制劑單克隆抗體MedImmune LLC臨床2期BA-2101IL-4RIL-4R抑制劑單克隆抗體山東博安生物技術股份有限公司臨床2期LotamilastPDE4PDE4抑制劑小分子化藥Eisai Co.,Ltd.臨床2期ASN-008ENaCENaC阻滯劑小分子化藥Asana BioSciences LLC臨

36、床2期CM-326TSLPTSLP抑制劑單克隆抗體康諾亞生物醫藥科技（成都）有限公司臨床2期OrismilastPDE4PDE4抑制劑小分子化藥Leo Pharma,Inc.臨床2期Fingolimod/TofacitinibJAK1 x JAK2 x JAK3 x S1PR1 x S1PR3 x S1PR4 x S1PR5EDG6調節劑|JAK1抑制劑|JAK2抑制劑|JAK3抑制劑|S1PR1拮抗劑|S1PR3拮抗劑|S1PR5調節劑小分子化藥VYNE Therapeutics,Inc.臨床1/2期17藥物靶點作用機制藥物類型原研機構最高研發階段IMG-007OX40OX40抑制劑單克隆抗

37、體和黃醫藥（中國）有限公司臨床1/2期SoquelitinibITKITK抑制劑小分子化藥Corvus Pharmaceuticals,Inc.臨床1期EVO-756MRGPRX2MRGPRX2拮抗劑小分子化藥Dermira,Inc臨床1期SIM-0278IL-2RIL-2R激動劑融合蛋白先聲藥業集團有限公司臨床1期DES-7114Kv1.3Kv1.3阻滯劑小分子化藥D E Shaw Research臨床1期SM-17IL17RBIL17RB抑制劑單克隆抗體中國抗體製藥有限公司|Lifearc臨床1期NM26-2198IL-31 x IL-4RIL-31抑制劑|IL-4R抑制劑|免疫調節劑雙特

38、異性抗體Numab Therapeutics AG臨床1期表3 臨床階段特應性皮炎交易藥物PDE4抑制劑：已經上市的PDE4抑制劑包括阿普斯特和克立硼羅。以134億美元從新基收購的自免藥物阿普斯特在2023年為安進帶來近22億美元銷售收入，雖然還未有公開數據透露特應性皮炎適應癥為阿普斯特帶來的市場銷售收入占比有多大，Data Bridge Market Research的分析指出，2022年特應性皮炎治療市場價值為14.2644億美元，預計到2030年將達到30.2671億美元，預計在2023年至2030年的預測期內復合年增長率為9.86%。輝瑞的克立硼羅軟膏近年來的市場表現同樣不俗?；诹己?/p>

39、安全性，克立硼羅軟膏已經是全球第二大治療特應性皮炎的化學藥物，年銷售額約3億美元。在中國，2021年，克立硼羅軟膏通過國家談判被納入國家醫保乙類目錄。進入醫保后，克立硼羅軟膏在國內市場處于高速增長階段。在2023年上半年中國公立醫療機構終端化藥軟膏劑產品銷售額TOP20中克立硼羅軟膏位列第18名，從增速來看，克立硼羅軟膏增速最快，達116.05%值得關注的PDE4抑制劑還有：。這進一步證實了特應性皮炎市場的強勁增長潛力Difamilast、羅氟司特、HPP-737、Lotamilast和OrismilastDifamilast 是大冢發現的一款非甾體、局部抗炎PDE4抑制劑，最早于2021年9

40、月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。2016 年 2月，大冢授予 Medimetriks Pharmaceuticals在美國市場開發、銷售、生產Difamilast 的權利。2023年8月，華東醫藥全資子公司中美華東與Arcutis Biotherapeutics宣布簽署產品獨家許可協議，中美華東將獲得新一代PDE4抑制劑羅氟司特2種外用制劑在大中華區及東南亞的獨家許可。2022年11月，濟川藥業宣布與恒翼生物簽署合作協議，就后者口服PDE4抑制劑HPP737等2款創新藥在中國大陸地區達成商業化戰略合作，涉及總金額約為4億元。根據新聞稿，此次引進的PDE4抑制劑具有對P

41、DE4靶點特異選擇性和低中樞神經系統滲透性的特點和優勢，即將進入臨床3期階段。衛材株式會社于2015年11月宣布，已與羅旺特科學有限公司（Roivant）簽訂了一項協議，將其自主研發的PDE4抑制劑E6005（Lotamilast）授權給羅旺特。2021年9月，信達生物與UNION therapeutics宣布就后者用于治療炎癥性皮膚病的PDE4抑制劑orismilast達成在中國的獨家授權協議。為此，UNION公司將收到2000萬美元的首付款，并有權獲得累計不超過2.47億美元的里程碑付款等。18OX40-OX40L：免疫檢查點分子OX40及其配體OX40L屬于腫瘤壞死因子超家族及其受體。O

42、X40和OX40L的相互作用在效應T細胞(即Th1、Th2、Th17和Th22)的增殖和存活以及記憶T細胞的發育中起著至關重要的作用。先前的研究已經表明AD患者病變皮膚中OX40+T細胞及循環CD4+T細胞中OX40表達升高。OX40/OX40L相互作用通過誘導T細胞分化、存活、細胞因子產生和記憶T細胞發育而參與AD的急性和慢性階段。鑒于OX40/OX40L的重要性，在AD中，抑制該通路的分子正在開發中：rocatinlimab(AMG451/KHK4083)和IMG-007(和黃，臨床I期)是抗ox40的單抗，而amlitelimab(KY1005)靶向OX40L。一項1期臨床試驗評估了22

43、例AD患者每2周注射一次rocatinlimab的方案，持續6周。最常見的不良事件是輸液相關性發熱(50%)、寒戰(36.4%)、口腔潰瘍(18.2%)和鼻咽炎(13.6%)。盡管有這些不良事件，但在第43天，EASI平均改善24.2%。有趣的是，在16周的無治療觀察期后，EASI的平均改善增加到74.1%。最近，在一項2b期試驗中，對274例AD患者進行了為期36周的治療期，將rocatinlimab(每4周皮下給藥150 mg，每4周600 mg，每2周300 mg和每2周600 mg)與安慰劑進行了比較，隨后進行了20周的無治療觀察。到第16周，治療組EASI的平均改善明顯優于安慰劑組(

44、范圍;48.3-61.1%vs.15%)。第16周時，每2周300 mg組EASI-75緩解率為53.8%；這種反應在第24周(65.4%)和第36周(63.5%)持續甚至改善。這項研究的一個重要觀察結果是，即使在最后一次治療20周后，仍然保持著顯著的差異。最常見的不良反應是發燒、發冷、鼻咽炎、頭痛和口腔潰瘍。和黃開發的IMG-007抗體也靶向OX40，目前美國和加拿大的特應性皮炎二期臨床處于暫停狀態，澳大利亞處于I期，中國臨床在申請批準中。IMG-007的Fc區經過了工程改造，具有更長的半衰期且沒有抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）效應。IMG-007在預期的有效劑量水平顯示了低藥物清

45、除率和約31天的半衰期，這使其可能實現在AD誘導治療中每12周一次（Q12W）的給藥頻率，在維持性治療階段甚至可能使用更低的給藥頻率。（該暫停屬于積極信號，第一隊列已經足夠說明問題，非安全性問題暫停）PDE4抑制劑的治療潛力得到了行業的青睞。近年來，多家公司就PDE4抑制劑達成收購或合作也印證了這一點。成藥性得到上市驗證過的靶點肯定非常擁擠，目前JAKi和PDE4這兩個賽道的競爭也進入白熱化狀態。圖7 rocatinlimab的二期臨床試驗1011919該2a 期研究（NCT05984784）是一項評估IMG-007在外用藥物控制不佳和/或不耐受的中重度特應性皮炎成人患者中的安全性，藥代動力學

46、和有效性的研究。既往接受系統治療（例如生物制劑）的患者也納入了該研究。研究中禁止使用治療AD的外用藥或系統治療藥物。符合研究標準的患者在4周內（基線，第2周和第4周）接受IMG-007 300 mg 三次靜脈輸注給藥，研究隨訪至第24周。該研究的關鍵終點包括安全性及濕疹面積與嚴重程度指數（EASI）隨時間較基線變化的百分比。研究共納入了來自美國和加拿大6家研究中心的13名患者?；颊叩幕€疾病特征包括：平均EASI評分為29.5，平均體表受累面積（BSA）為52.0%，61.5%的患者研究者總體評估（IGA）為3分，38.5%的患者IGA評估為4分。截至第20周，共有69%、54%和31%的患者

47、分別達到了EASI-50（EASI評分較基線至少改善 50%），EASI-75（EASI評分較基線至少改善 75%）,和EASI-90（EASI評分較基線至少改善 90%）。研究中未發生嚴重不良事件（SAE）,未報告導致研究藥物停藥的不良事件，且未報告與研究藥物相關的不良事件。無患者報告發熱或寒顫。經IMG-007 治療后，EASI評分于第1周即顯示了較基線快速且明顯的改善，并且在第4周末次給藥后，EASI評分仍有持續的改善。EASI較基線改善百分比平均值在第1、2、4、8、12、16和20周分別為23%、29%、47%、66%、68%、77%和87%。圖8 IMG-007的二期臨床試驗12圖

48、9 IMG-007的二期臨床試驗131420圖10 Amlitelimab的2a臨床試驗15Amlitelimab靶向OX40L，而前兩種藥物則抑制OX40。在健康參與者中進行的1期試驗顯示了可接受的安全性，頭痛是最常見的不良事件。隨后，一項2a期試驗評估了89名AD患者中Amlitelimab的有效性和安全性。在為期16周的治療期間，每4周靜脈注射Amlitelimab，高劑量（500毫克）Amlitelimab組、低劑量（200毫克）Amlitelimab組和安慰劑組的平均EASI改善率分別為80.1%、69.9%和49.3%。此外，16周時的EASI-75反應在治療組中更高（分別為59%

49、、52%和25%）。反應早在2周時就已觀察到。即使在最后劑量給藥后的24周，臨床改善在停藥后的隨訪期間也得以維持。至少出現一次治療中出現的不良事件（TEAE）的發生率在低劑量、高劑量和安慰劑組分別為62%、47%和69%。頭痛、上呼吸道感染、發熱和天冬氨酸氨基轉移酶升高在治療組中更為常見?？傮w而言，針對OX40/OX40L通路的分子的臨床試驗結果表明，它們可能是AD的安全有效的治療選擇。白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）通過促進Th2細胞分化、角質細胞凋亡和免疫球蛋白E（IgE）的產生，以及通過減少角蛋白和內皮素的表達來削弱皮膚屏障，在AD的發病機制中發揮著關鍵作用。D

50、upilumab通過靶向IL-4R（類型I和II IL-4受體的亞單位）來抑制IL-4和IL-13，已顯示出有希望的結果。同樣，tralokinumab和lebrikizumab，這些針對IL-13及其相關途徑的單克隆抗體，在臨床試驗中也顯示出了有利的結果，并分別由FDA和EMA批準用于治療12歲及以上的AD患者。Anti-IL-4/anti-IL-13：在一項2期試驗中，lebrikizumab（一種針對IL-4R上可溶性IL-13結合位點的單抗）顯示出優于安慰劑的效果。在第12周時，82.4%的患者在lebrikizumab治療組達到了EASI-50反應，而安慰劑組為62.3%。結膜炎的發

51、生率在治療組和安慰劑組分別為9.6%和7.5%。在另一項涉及280名患者的2期研究中，治療組的EASI評分平均改善率為62.3%至72.1%，而安慰劑組為41.1%。1716圖11 lebrikizumab的三期臨床試驗1821在一項lebrikizumab的三期臨床研究中，超過三分之二的特應性皮炎和有色皮膚患者經歷了皮膚改善，EASI75改善率為68%，EASI90改善率為46%，該試驗的lebrikizumab 療效結果與其他3期研究的數據一致，這進一步增強了lebrikizumab作為局部處方治療后一線生物治療的潛力，適用于各種膚色的中度至重度特應性皮炎患者。Tralokinumab也靶

52、向IL-13，但與IL-13R1和IL-13R2位點結合，在2期試驗中顯示出了有希望的結果。使用tralokinumab治療導致27%的患者達到了研究者總體評估（IGA）0/1反應，73%的患者達到了EASI-50反應，這兩個比例都顯著高于安慰劑組。此外，在三項3期試驗中，tralokinumab在IGA和EASI評分上顯示出顯著的改善，并在減輕瘙癢和改善睡眠方面產生了積極的效果。2023年11月21日，康乃德公布IL-4R抗體Rademikibart治療中至重度特應性皮炎關鍵臨床52周數據。同一天，康乃德與先聲藥業達成合作協議，將Rademikibart的大中華區權益授權給先聲藥業。先聲藥業

53、支付1.5億元預付款、8.75億元里程碑金額，以及兩位數比例的銷售分成。經過52周治療，兩個劑量治療組的IGA 0/1分別為76.0%、87.2%，EASI-75分別為91.7%、91.9%。隨著治療持續，療效不斷深化，從16周到52周，IGA 0/1提高約30%，EASI-75提高約16%。治療中出現的不良事件（TEAEs）發生率低且大多為輕度，與安慰劑組相當。最常見的不良事件是頭痛和上呼吸道感染。Lebrikizumab和tralokinumab與Dupilumab相比，顯示出較低的結膜炎發生率。與tralokinumab相比，Lebrikizumab的結膜炎發生率顯著降低，這在臨床實踐中

54、可能是一個優勢。然而，需要通過真實世界的研究進一步確認這一點。在成功抑制IL-4/IL-13通路之后，目前有許多針對這一通路的新型抗體正在開發中。國內公司中湖南麥濟、江蘇荃信和蘇州康乃德分別開發了Comekibart，QX-005N和Rademikibart三款IL-4R單抗藥物，目前在國內都處于臨床三期。山東博安生物開發的BA-2101處于臨床二期。19圖12 官網新聞2022另一種針對IL-4R的人源化單克隆抗體是CM310，也稱為Stapokibart。在一項2b期試驗中，120名成年患者被隨機分配到每2周接受300毫克、150毫克或安慰劑治療組，持續16周。在第16周，高劑量CM310

55、組、低劑量CM310組和安慰劑組的EASI-75反應者百分比分別為70%、65%和20%。各組之間的治療中出現的不良事件（TEAEs）發生率相似，最常見的是上呼吸道感染、高脂血癥和高尿酸血癥。Eblasakimab是一種靶向IL-13R1的單克隆抗體，在一項1b期研究中對52名中度至重度AD患者進行了評估。參與者每周接受皮下注射Eblasakimab，劑量分別為200毫克、400毫克和600毫克，或安慰劑，持續8周。安慰劑組和Eblasakimab組的TEAEs（治療中出現的不良事件）發生率分別為47%和71%，沒有導致研究中斷的事件。此外，在第8周時，治療組的EASI評分平均變化顯著高于安慰

56、劑組（65%對27%）?？紤]到隨著治療時間的延長可能增加療效，并且與針對I型IL-4R的治療方法相比，結膜炎的發生率較低（6%），Eblasakimab在AD治療中似乎是一個有希望的選擇。針對IL-4/IL-13通路的治療方法也可阻斷IL-13R，它是II型IL-4受體的組成部分，通過JAK1-TYK2和STAT3-STAT6介導IL-4和IL-13的信號傳導。圖13 CM310的2b期試驗結果21圖14 Eblasakimab的1b期試驗結果2223anti-IL-31：IL-31在與AD相關的瘙癢中發揮著關鍵作用，同時具有促炎和免疫調節功能。通過其受體IL-31RA抑制IL-31是一種有希

57、望的治療AD的方法。Nemolizumab是一種抗IL-31RA單克隆抗體，在16-24周治療后的2b期和3期安慰劑對照試驗中，顯示出顯著減少瘙癢的效果。anti-TSLP：TSLP 作為一種警報素，在 AD 的免疫病理過程中扮演著關鍵角色。其可能通過引起“瘙癢-搔抓循環”和皮膚屏障功能降低而更早地參與 AD 的發展。此外，AD 可能與過敏性鼻炎、哮喘和食物過敏等其他特應性疾病同時存在。因此，如果在特應性皮炎適應證上取得成功，AD 患者將成為 TSLP 抑制劑的另一大潛力市場。Tezepelumab 是一種人源化 TSLP 的單克隆抗體，可阻斷 TSLP 與其受體復合物的結合，從而抑制炎癥反應

58、。于 2021 年 12 月獲得美國 FDA 批準上市，用于 12 歲及以上兒童和成人重癥哮喘附加治療。但是治療特應性皮炎的II期臨床目前是終止狀態（IIa期療效不足）。國內企業中，康諾亞開發的CM-326抗體目前處于國內臨床二期階段。圖15 Nemolizumab治療機制23兩項近期的長期3期試驗研究了每4周一次給予60毫克Nemolizumab，結合局部皮質類固醇/鈣調磷酸酶抑制劑的治療，結果顯示在68周內顯著且持續地減少了瘙癢。在第68周時，與基線相比的瘙癢視覺模擬量表評分減少了65.9%，并且與基線相比，EASI評分顯著改善了78%。值得注意的是，這些改善得到了維持。在一項近期的3期試

59、驗中，涉及6-12歲患有AD的兒童，盡管接受了局部治療和口服抗組胺藥，但瘙癢仍未得到控制。與安慰劑相比，Nemolizumab在減輕瘙癢方面觀察到了顯著的改善。值得注意的是，Nemolizumab的益處在治療的第2天就顯現出來，并且觀察到了生活質量的改善。然而，值得注意的是，兩組之間的EASI反應率的改善在統計上并不顯著。盡管Nemolizumab對皮膚病變的影響相對有限，但它可能是那些無法通過現有治療方法充分控制瘙癢的AD患者的一個可行選擇。2022年，Nemolizumab在日本被批準用于12歲以上成人和兒童的AD相關瘙癢的治療。2425圖16 CM-326二期臨床評估安全性和有效性招募患

60、者2624S1PR1調節劑：S1PR1（鞘氨醇-1-磷酸受體1）是一種重要的G蛋白偶聯受體，廣泛表達在白細胞和內皮細胞上。S1PR1通過多種信號傳導途徑和機制，在淋巴細胞遷移、血管功能維持、免疫調節等方面發揮著至關重要的作用。這些特性使得S1PR1成為治療多發性硬化癥（MS）、自身免疫性疾病等多種疾病的潛在靶點。通過調節S1PR，阻斷活化T細胞從淋巴遷移和表皮DC向淋巴結遷移，實現對AD的治療。etrasimod是S1PR激動劑，可誘導S1PR1受體持續內化，ADVISE試驗提示對AD療效不顯著，耐受性良好，輝瑞在美國和加拿大的三期臨床已經終止。其他選擇性S1PR1激動劑（Vibozilimo

61、d、BMS-986166和TT-01688-CL）都處于臨床II期試驗階段。TT-01688-CL是藥捷安康（南京）科技股份有限公司開發的一款S1PR1調節劑，針對AD的臨床試驗處于II期階段，2021年4月，藥捷安康從LG Chem授權引進TT-01688-CL，獲得該產品在大中華區的獨家開發及商業化權利。輝瑞三期臨床的失敗給這個靶點治療AD帶來一些陰影，還需要更多臨床數據才能證明S1PR1調節劑治療AD的有效性。MRGPRX2拮抗劑：MRGPRX2拮抗劑在治療特應性皮炎中的應用主要基于其對過敏反應和炎癥性疾病的潛在療效。具體來說，MRGPRX2拮抗劑通過抑制MRGPRX2受體的活性，減少肥

62、大細胞介導的炎癥反應，從而減輕皮膚炎癥癥狀。例如，MrgprX2 antagonist-2 和 MrgprX2 antagonist-1 都被用于研究皮膚炎癥性疾病，這進一步支持了其在特應性皮炎治療中的應用潛力。圖17進入臨床的MRGPRX2拮抗劑27MRGPRX2拮抗劑在AD治療中的具體機制主要涉及其對肥大細胞脫顆粒和炎癥反應的抑制作用。MRGPRX2是一種多配體受體，能夠促進非IgE驅動的肥大細胞脫顆粒以及神經性和嗜酸性炎癥。在特應性皮炎患者中，MRGPRX2陽性肥大細胞及其配體（如物質P）在血液和/或皮膚中上調，這使得MRGPRX2成為一種有前景的治療靶點。目前進入臨床階段的MRGPRX

63、2拮抗劑只有兩款藥物，分別是EP-262和EVO-756，分別處于臨床II期和臨床I期治療AD。盡管MRGPRX2拮抗劑在某些情況下表現出積極的臨床效果，但其長期療效和安全性仍需進一步驗證。25圖18 MRGPRX2相關專利申請28圖19 進入臨床的Kv1.3阻滯劑29Kv1.3阻滯劑：Kv1.3電壓門控鉀離子通道在質膜和線粒體中參與許多生理過程，主要是在免疫和神經系統中。利用特異性肽和小分子抑制劑靶向Kv1.3通道的治療，在癌癥和自身免疫性疾病方面顯示出巨大的潛力。迄今為止，尚無靶向Kv1.3的化合物批準上市。一些具有明確SAR關系的小分子抑制劑已被優化為選擇性抑制劑遞送到線粒體，這些抑制劑

64、為治療癌癥和自身免疫性疾病提供了治療潛力。小分子WIN17317-3、CP-339818被發現可以靶向Kv1.3通道。然而，這類分子缺乏對通道的選擇性和特異性，除Kv1.3通道外對鈉離子通道以及Kv1.4通道也存在阻斷作用，從而導致了潛在的副作用。隨后有多種小分子被發現，但都不能很好的解決選擇性的問題。除了對鈉離子通道和Kv1.4會抑制，對Kv1.1和Kv1.2也會產生阻斷。26目前4款藥物進入臨床階段，禮來的 LY-3972406（DES-7114）進度最快，處于二期臨床；SI-544（合成多肽）處于一期臨床階段。ENaC阻滯劑：ENaC阻滯劑在治療特應性皮炎方面的機制主要通過抑制上皮細胞鈉

65、離子通道（ENaC）來實現。ENaC是一種重要的跨膜蛋白，負責調節細胞內的鈉離子濃度和滲透壓，從而影響細胞的電生理特性及功能。圖20 ENaC阻滯劑相關藥物檢索結果30具體來說，ENaC阻滯劑通過阻斷ENaC通道的活性，減少鈉離子進入細胞內，這會降低細胞內的滲透壓，進而減少炎癥介質的產生和釋放。這種機制能夠有效減輕皮膚的炎癥反應，改善特應性皮炎的癥狀。ASN-008的特應性皮炎適應癥目前在美國處于臨床二期，在加拿大已經暫停；在此之前，BI-1265162也是一種ENaC阻滯劑，由Boehringer Ingelheim GmbH公司研發，治療囊性纖維化，其全球最高研發狀態為終止。其他幾種ENa

66、C阻斷藥物（如VX-371、AZD5634、QBW276）在治療囊性纖維化的臨床試驗中也未顯示任何益處。27AhR激動劑：AhR也被稱為二噁英受體,是一種配體激活的轉錄因子,廣泛表達于皮膚組織中,在表皮分化和免疫調節中具有重要功能。按照配體的結構和性質將配體分為外源性和內源性2類,結合AhR后引起不同的生物學效應。被外源性配體激活后,AhR從細胞質易位至細胞核,控制多種基因的轉錄,進一步調節活性氧、絲聚蛋白的水平,加速表皮終末期分化并促進皮膚屏障修復;內源性配體激活的AhR軸可通過影響節性T細胞的分化，誘導IL-22的產生來參與炎癥調節。煤焦油成分之一是多環芳烴,是AhR的外源性配體,既往曾被

67、用于包括 AD在內的皮膚病外用治療，AhR的活化可能是其發揮藥物活性的機制之一。圖21 AhR激動劑相關藥物檢索結果31AHR信號通路的相關研究過去集中在細胞毒性方面，近年來其在免疫和皮膚相關炎癥疾病中的潛在治療作用被廣泛研究。本維莫德從一種共生細菌代謝產物中分離而得,是AhR的天然激動劑,已被FDA批準用于銀屑病的治療，其局部應用對AD患者也有療效。在一項為期12 周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的b期臨床試驗中，247青少年和成年AD患者按照1:1:1:1:1:1的隨機分組,分別接受本維莫德乳膏(0.5%每日2次、0.5%每日1次、1%每日2次、1%每日1次)或安慰劑(每日2次、每日1次

68、)的外用治療。與安慰劑組相比，所有接受本維莫德乳膏治療的患者在第12周時的EASI評分都有明顯改善，其中接受1%本維莫德乳膏治療的治療組(每日2次,EASI75=60%;每日1次,EASI75=51%.P0.05)達到EASI 75的比例顯著高于安慰劑治療組(每日2次,EASI7526%:每日1次,EASI75=25%)。本維莫德乳膏的療效在最后1次治療后維持了4周。本維莫德乳膏的不良反應均為輕中度,較安慰劑組沒有差異。本維莫德用于特應性皮炎的治療已經在日本獲批上市，在美國處于申請上市階段，在中國處于臨床三期階段。此外，上海澤德曼醫藥科技有限公司開發的TAP-1503處于申請上市階段。28圖2

69、2 本維莫德在不同國家AD的研發狀態32圖23 CPI-818在臨床開展的適應癥33ITK抑制劑：ITK（Interleukin-2-inducible T-cell kinase）是一種在T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）中表達的主要酶，參與T細胞和NK細胞的免疫功能。Soquelitinib（CPI-818）是一種口服小分子藥物，旨在選擇性地抑制ITK，從而影響這些免疫細胞的功能。ITK作為重要的免疫調節因子，在特應性皮炎中的作用尚未被充分研究和利用。ITK抑制劑在特應性皮炎中的具體應用和效果可能包括抑制T細胞和NK細胞的活化、調節免疫反應、改善表皮屏障功能等。CPI-818是一種強效的IT

70、K激酶抑制劑，由和劑藥業與Corvus Pharmaceuticals共同研發。該藥物在美國、韓國和澳大利亞進行的首次人體臨床試驗中已經顯示出了確切的療效和良好的安全性及耐受性；在2023年ASH年會上，和劑藥業發布了Soquelitinib I/Ib期臨床試驗的最新數據，這些數據揭示了其重要的免疫調節作用。目前，CPI-818特應性皮炎的美國臨床處于I期，中國處于臨床申請階段?？傊?，ITK抑制劑通過抑制T細胞和NK細胞的活化及其相關的免疫反應，可能為特應性皮炎提供一種新的治療策略。盡管目前缺乏直接的研究數據支持這一假設，但基于ITK在免疫系統中的關鍵作用，未來的研究有望進一步驗證其在特應性皮

71、炎治療中的潛力。29圖24 RPT193與JAK抑制劑和單抗療效I期對比（圖片來源于官網）anti-CCR4：Th2細胞被誘導到炎癥部位是2型炎癥發生和發展的先決條件。這主要是通過C-C基序趨化因子受體4（CCR4）的兩個主要配體來介導的：C-C基序趨化因子配體17（CCL17）和CCL22。在小鼠模型中，已經證明CCR4在抗原暴露后將Th2細胞誘導到皮膚中發揮著關鍵作用。CCR4拮抗劑可能在抑制AD中的2型炎癥中發揮作用。RPT193是一種針對CCR4的口服小分子，目前正在研究其在AD和哮喘中的應用。在一項RPT193的1a/1b期安慰劑對照研究中（每天一次給予400毫克或安慰劑，持續28天

72、），在第29天觀察到治療組中有42.9%的患者達到了EASI-50反應，而安慰劑組為10%。在停藥2周后的隨訪期，第43天時兩組之間的差異變得更加明顯。這種在治療停止后持續的臨床效果可能與組織中Th2細胞的積累減少和促炎細胞因子的產生減少有關。RPT193的治療通常被良好耐受，報告的不良事件只有輕度至中度，其中最常見的是惡心。anti-IRAK4：IL-1受體相關激酶4（IRAK4）在先天免疫中具有調節功能，并參與Toll樣受體和白細胞介素-1受體（IL-1Rs）的信號傳導途徑。因此，IRAK4抑制劑可能對所有IL-1細胞因子產生抑制作用，使它們成為類風濕性關節炎、化膿性汗腺炎和AD（特應性皮

73、炎）的潛在治療替代方案。KT-474是一種口服的IRAK4降解劑。最近一項關于KT-474的概念驗證臨床研究包括了七名AD患者。經過28天的治療，EASI和瘙癢評分的平均改善率分別為37.1%和51.3%，且具有可接受的安全性。這些改善在治療后的2周隨訪期內得到了維持。這項研究的結果表明，抑制IRAK4可能是AD的有效且安全的治療選擇。更長時間的治療期的臨床試驗可能會顯示出更高的療效。Rapt Therapeutics在2月份遭遇挫折，FDA在肝衰竭病例后暫停了其候選藥物zelnecirnon的兩項II期試驗。除了正在開發用于治療哮喘和特應性皮炎的zelnecirnon外，FLX475 聯合

74、Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的2期臨床研究在美國目前也處于暫停狀態。30P物質拮抗劑：物質P（SP）是AD的標志性癥狀瘙癢的關鍵介質。以前的研究表明，在AD患者的病變皮膚和健康皮膚之間的神經纖維中，SP水平及其陽性反應發生了變化。此外，AD患者血清中SP水平升高的情況也有記錄。除了參與瘙癢，SP還表現出促炎作用。動物研究表明，抑制SP的主要受體神經激肽1，可以有效抑制抓撓行為。圖25 牛眼圖分析IRAK4進展前十藥物34圖26 特拉地吡坦的臨床試驗3531鑒于這些證據，早期的一項研究調查了阿瑞吡坦（一種NK-1拮抗劑）與標準化局部治療聯合使用在19名成年AD患者中的療效，與僅接受局部治

75、療的對照組進行了比較。然而，阿瑞吡坦組和僅局部治療組之間沒有觀察到顯著差異。這種無效的可能原因包括阿瑞吡坦的劑量相對較低和治療時間較短。最近，一項3期隨機、安慰劑對照試驗招募了375名AD患者，他們接受了另一種NK-1拮抗劑特拉地吡坦的治療。盡管與安慰劑相比，瘙癢減少的數量上有所差異，但這種益處并沒有達到統計學意義。然而，當僅包括輕度病變嚴重程度（IGA 1或2）的患者進行分析時，治療組的瘙癢減少和睡眠時間改善顯著更高。這表明NK-1拮抗劑在輕度病變嚴重程度但瘙癢水平較高的患者中可能具有潛在作用。在新藥情報庫中的藥物檢索欄中的適應癥檢索框中輸入“特應性皮炎”，研發狀態（基于適應癥）中選擇臨床前

76、的各個狀態，勾選存在交易，能得到10個藥物的搜索結果并導出如下表。最高研發階段代表藥物某個適應癥可能所處的最高階段，列表藥物AD適應癥均處于臨床前階段。2.2臨床前的特應性皮炎重點藥物圖27 檢索臨床前特應性皮炎重點藥物36藥物靶點作用機制藥物類型原研機構最高研發階段枸櫞酸托法替布JAK1 x JAK2 x JAK3JAK1抑制劑|JAK2抑制劑|JAK3抑制劑小分子化藥Pfizer Inc.批準上市ComekibartIL-4RIL-4R抑制劑單克隆抗體湖南麥濟生物技術有限公司臨床3期LepzacitinibJAK1 x JAK3JAK1抑制劑|JAK3抑制劑小分子化藥Aclaris The

77、rapeutics,Inc.臨床2期IMG-007OX40OX40抑制劑單克隆抗體和黃醫藥（中國）有限公司臨床1/2期32藥物靶點作用機制藥物類型原研機構最高研發階段SoquelitinibITKITK抑制劑小分子化藥Corvus Pharmaceuticals,Inc.臨床1期PBI-100TrkATrkA 拮抗劑|Tropomyosin-related kinase modulators小分子化藥Pyramid Biosciences,Inc.臨床1期DS-234CD200RCD200R刺激劑融合蛋白Ducentis BioTherapeutics Ltd.臨床前BX-005-噬菌體療法B

78、iomX Ltd.臨床前BD-9IL-13 x TSLPIL-13抑制劑|TSLP抑制劑|免疫調節劑雙特異性抗體Biolojic Design Ltd.臨床前STAR-0310OX40OX40抑制劑單克隆抗體Astria Therapeutics,Inc.臨床前藥物作用機制藥物類型原研機構IcanbelimodS1PR1調節劑小分子化藥蘇州康乃德生物醫藥有限公司PBI-100TrkA 拮抗劑|Tropomyosin-related kinase modulators小分子化藥Pyramid Biosciences,Inc.HY-1770IL-17A抑制劑|IL-17F抑制劑|IL-4R抑制劑小

79、分子化藥蘇州滬云新藥研發股份有限公司PM-43ISTAT6抑制劑小分子化藥The University of Texas MD Anderson Cancer CenterLMNL-6326OXER1拮抗劑小分子化藥Liminal BioSciences,Inc.TrkA拮抗劑：TrkA拮抗劑能夠阻斷NGF與其受體TrkA的結合，從而抑制NGF介導的信號傳導路徑。這種阻斷作用可以減少某些免疫球蛋白的表達，并且通過抑制Th17細胞的炎癥反應來減輕皮膚炎癥?？偛课挥诓ㄊ款D的生物技術公司PyramidBiosciences,Inc.于2018年12月宣布，它已與阿斯利康公司簽署了一項全球獨家許可協議

80、，以開發和商業化新型原肌球蛋白受體激酶(TRK)調節劑PBI-100。Pyramid公司尋求開發用于一系列皮膚病和炎癥性疾病的TRK調節劑，包括銀屑病和特應性皮炎。小分子藥物。在新藥情報庫中的藥物檢索欄中的適應癥檢索框中輸入“特應性皮炎”，研發狀態（基于適應癥）中選擇臨床前的各個狀態，選擇小分子藥物，并且刪除未透露具體靶點的分子和JAK、PDE4抑制劑（賽道擁擠）。篩選出以下小分子列表如下：相較于單抗在臨床上對病人有更好的依從性，因而一直備受關注33藥物作用機制藥物類型原研機構ADX-246RASP抑制劑小分子化藥Aldeyra Therapeutics,Inc.ADX-248Aldehyde

81、 inhibitors小分子化藥Aldeyra Therapeutics,Inc.AB-1711EGR1抑制劑|基因表達抑制劑小分子化藥Konkuk UniversityDPT-0218Kv1.3阻滯劑小分子化藥北京深勢科技有限公司ATB-1606IL-3抑制劑|IL-4抑制劑|STAT6抑制劑小分子化藥Kymera Therapeutics,Inc.TEM-1657NF-B抑制劑小分子化藥Temisis Therapeutics SAKLK7 inhibitor(Asubio Pharma)KLK7抑制劑小分子化藥Asubio Pharma Co.Ltd.RLV-102AHR激動劑小分子化藥

82、University of British ColumbiaSIT-022轉錄因子調節劑小分子化藥Sitryx Therapeutics Ltd.CLX-A140H1 receptor拮抗劑小分子化藥Cellix Bio Pvt Ltd.2.3全球重點交易中的特應性皮炎重點藥物在智慧芽新藥情報庫（synapse）中的藥物檢索欄中的適應癥輸入特應性皮炎，進行交易搜索查詢?？梢运阉鞯?98條交易信息；其中涵蓋化藥138個，生物藥69個；交易時間在一年內的有27個藥物；交易時間3年內有68個藥物；5年內有118款藥物；最高研發狀態（交易時）處于臨床階段的有98款藥物；最高研發狀態（交易時）處于上市階

83、段的有67款藥物。最高研發狀態（交易時）處于臨床前的有21款藥物。參與交易的公司包括禮來、Incyte、阿斯利康、輝瑞、BMS、羅氏、GSK、強生、諾華等MNC公司，以及國內的恒瑞醫藥、和記黃埔、江蘇先聲等國內知名藥企。這些統計維度都說明了無論是在臨床前、臨床甚至上市階段，治療特應性皮炎的藥物都有非常大的市場價值。34下面從上圖中首付款金額從高到底的排序，挑選了一些交易案例來進行介紹。圖28 大交易中特應性皮炎重點藥物37其中直接付款（包括首付款）最高的是默克公司的收購。艾伯維和勃林格殷格翰于2016年3月7號宣布了一項全球合作，開發并商業化Risankizumab（BI 655066）202

84、1年2月15號，默克公司通過其子公司收購Pandion，這是一家臨床階段的生物技術公司，致力于開發新型自免相關疾病的治療藥物，每股收購價為60美元現金。默克付出大約18.5億美元進行收購。Pandion公司的主打候選藥物PT101（MK6914），是一種工程化的IL-2突變體，與蛋白質骨架融合，旨在選擇性激活和擴大調節性T細胞（Tregs），用于潛在治療自身免疫疾病。PT101正在臨床評估有效性和安全性，II期在研適應癥包括系統性紅斑狼瘡和白癜風，I期適應癥包括特應性皮炎和潰瘍性結腸炎。公司的管線還包括正在開發中的PD-1激動劑，用于多種自身免疫疾病。，這是一種抗IL-23單抗，目前已經上市用

85、于治療克羅恩氏病、斑塊性銀屑病和銀屑病關節炎，自上市以來，Risankizumab 銷售額一路暴漲，Risankizumab 在2022年的全球銷售額達到了51.6億美元，2023銷售額同比增長超 50%，達到 77.63億美元，2024 年有望突破百億美元。Risankizumab處于二期臨床的適應癥包括特應性皮炎和化膿性汗腺炎。艾伯維以5.95億美金首付款獲得了BI655066的全球商業化權利。除了抗IL-23抗體外，艾伯維還獲得了抗cd-40抗體BI 655064的權利，該抗體目前處于I期開發階段。在中度至重度斑塊型銀屑病患者中進行的2期頭對頭研究結果顯示，BI 655066的療效優于烏

86、司他木單抗，后者是這種影響生活的皮膚病常用的治療藥物。在9個月后，使用較高劑量組的BI 655066的中度至重度斑塊型銀屑病患者中有69%保持了清晰或幾乎清晰的皮膚（PASI 90），而使用烏司他木單抗的患者中這一比例為30%?；颊哌€比使用烏司他木單抗的患者更快地達到這種皮膚清晰度（大約8周對比大約16周），并且保持的時間更長（至少32周對比24周）。此外，與使用烏司他木單抗的患者相比，使用BI 655066的患者中保持完全清晰的皮膚（PASI 100）的比例幾乎是三倍（43%對比15%）。，這是一家專注于免疫介導疾病雙特異性抗體的私營生物技術公司，并有可能獲得額外的里程碑付款。Proteol

87、ogix的產品組合包括PX128，這是一種雙特異性抗體，目前處于臨床前，針對IL-13和TSLP，準備進入針對中度至重度特應性皮炎（AD）和中度至重度哮喘的I期開發階段；以及PX130，這是一種雙特異性抗體，針對IL-13和IL-22，目前正在進行針對中度至重度AD的臨床前開發。由于AD和哮喘都是具有不同疾病驅動途徑的異質性疾病，在不同的患者亞群中，針對多條途徑可以提供高療效和緩解的潛力。這兩款雙抗都是延長半衰期的設計，這對于需要注射給藥的患者提供了方便。2009年11月25日，并在美國以外地區開發和商業化。Incyte可能會收到超過10億美元的付款，包美國強生公司于2024年5月16日宣布，

88、以8.5億美元現金收購Proteologix,Inc.諾華收購了Incyte的JAK1/JAK2抑制劑Ruxolitinib（INCB18424）和cMET抑制劑Capmatinib（INCB28060）35括1.5億美元的預付款和6000萬美元的即時開發里程碑，以及未來的潛在里程碑。Ruxolitinib是Incyte公司研發的JAK1/JAK2抑制劑，已在多種血液學和炎癥性疾病中顯示出積極的臨床活性。Ruxolitinib已經獲批上市用于治療特應性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纖維化、原發性血小板增多癥、白癜風。Incyte保留了開發Ruxolitinib局部制劑的權利。Ruxolitinib

89、乳膏于2021年9月21日獲FDA批準用于輕度至中度特應性皮炎的短期和非連續慢性治療。，授予其tralokinumab用于治療皮膚病的全球許可。Tralokinumab是一種抗IL-13單克隆抗體，已經獲批上市用于治療特應性皮炎。根據協議條款，LEO Pharma將向阿斯利康支付1.15億美元的首付款，以獲得在全球范圍內獨家使用tralokinumab治療特應性皮炎及任何未來額外的皮膚科適應癥的權利。LEO Pharma還將向阿斯利康支付高達10億美元的與商業相關的里程碑付款，以及產品銷售額的中位數百分比版稅。阿斯利康將負責生產并供應tralokinumab給LEO Pharma。，該抗體目前

90、臨床已終止，適應癥是特應性皮炎。Janssen將獲得高達1.75億英鎊的資金，這包括首付款、開發和首次商業銷售的里程碑付款，此外還有基于銷售的分層版稅以及根據未來銷售表現可能獲得的進一步考慮。，開發和商業化針對靶點IRAK4的蛋白質降解療法，用于免疫炎性疾病患者。兩家公司還將在第二個早期項目上合作。Kymera將獲得1.5億美元的預付現金，并可能獲得超過20億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑，以及可觀的特許權使用費。Kymera保留了參與美國開發和商業化的選擇權。IRAK4是一種關鍵蛋白，它參與了由Toll樣受體（TLRs）和白細胞介素-1受體（IL-1Rs）激活介導的炎癥反應。雖然通過IRA

91、K4的TLR和IL-1R信號傳導參與了正常的免疫反應，但這些途徑的異常激活是多種免疫炎癥狀況的根本原因。在臨床前研究中，Kymera公司展示了通過口服每日給藥的IRAK4降解劑可以在動物的皮膚和免疫細胞中實現IRAK4的完全敲低，并且具有良好耐受性。在美國風濕病學會和歐洲汗腺炎基金會的年度會議上展示的數據表明，在阿斯利康于2016年7月1日與皮膚科護理專家LEO Pharma A/S(LEO Pharma)達成協議GSK于2016年7月27日宣布，已與Janssen就抗IL-33R單抗CNTO 7160達成全球獨家許可協議Kymera Therapeutics Inc.于2020年7月9日宣布

92、，與賽諾菲達成多項目戰略合作體外和體內臨床前模型中都顯示出強大的抗炎活性。Kymera Therapeutics Inc.的蛋白降解劑KT474目前處于臨床二期，適應癥是特應性皮炎和化膿性汗腺炎。KHK4083是協和發酵麒麟的潛在首創的、處于III期臨床試驗的針對OX40的人源化單克隆抗體，正在開發用于治療特應性皮炎（III期）和哮喘（II期），并有潛力用于其他自身免疫疾病。根據協議條款，安進公司將領導KHK4083在全球所有市場（不包括日本）的開發、制造和商業化，在日本，協和發酵麒麟將保留所有權利。此外，協和發酵麒麟將與安進公司在美國共同推廣KHK4083，并有權選擇在包括歐洲和亞洲在內的美

93、國以外的某些其他市場共同推廣KHK4083。安進公司將向協和發酵麒麟支付4億美元的首付款，并可能支付高達8.5億美元的未來或有條件的里程碑付款，以及未來全球銷售的顯著版稅。協和發酵麒麟和安進公司將分擔全球開發成本（不包括日本）和美國商業化成本。，當時NKTR-358的I期臨床數據尚未公布。此外，禮來愿意分攤75%該產品II期SLE適應癥開發的費用并承諾承擔其商業化的全部成本。不過，事與愿違。2022年禮來在EADV（歐皮會）上首次報道了NKTR-358用于AD Ib期數據，無論低劑量組還是高劑量組都沒能和安慰劑療效上表現出顯著差異，后來SLE適應癥開發也不順利，最終禮來放棄了后續合作。由于重組

94、IL-2的毒副作用嚴重以及半衰期較短，臨床應用受限。針對此，Nektar通過修飾IL-2以降低其毒性并延長半衰期，由此開發了NKTR-358。安進公司和協和發酵麒麟株式會社于2021年6月1號宣布達成協議，將共同開發和商業化KHK40832017年7月，禮來以4億美元的總交易額拿下NKTR-358的全球權益智慧芽生物醫藥2024年7月第三章 全球特應性皮炎藥物專利分析3.1臨床在研重點藥物核心專利分析根據第二章對涉及到交易的臨床分子的解讀，排除JAKi和PDE4等熱門賽道，從中選擇出重點臨床藥物來進行專利解讀。推薦分子有等。新藥情報庫（synapse）KT474、EP262、EVO-756、D

95、ES-7114、Soquelitinib(CPI818)、ASN-008和IMG-007、Amlitelimab、KHK408337圖29 KT474的化合物專利分析KT474：在智慧芽新藥情報庫中搜索KT474，在藥物的頁面詳情里找到專利部分，可以找到KT474的核心專利：化合物專利、晶型專利、用途專利等。如上圖所示，KT474的化合物專利是WO2020113233A1，權利要求中的通式保護的范圍也比較廣，包含了ABC三個環，最早優先權日是2018年11月30日，隨后KYMERA公司又提交了8個優先權文件，列表化合物有近600個，這也是因為PROTAC藥物有三塊構成，每一部分的改變都能得到新

96、分子，探索SAR需要做足夠多的分子，也足以可見立項之初KMMERA公司對IRAK4這個靶點的重視，根據后來公開的KT474分子的結構信息，可以發現該專利中的I-417分子正是KT474的結構。圖30 專利中KT474的效果數據38專利中的體外數據多用字母來表示分子的活性范圍，藥效的數據中倒是能看到評估了不少專利中的分子如168、208、221、257、417等。如上圖所示也能大致看到分子417在幾個劑量下對炎癥細胞因子（IL-1b）有較強的抑制效果，并且有劑量相關性；IMQ誘導的小鼠皮膚炎癥模型中，I-417 在劑量30mpk po BID給藥時也有明顯的藥效，給藥I-417也能看到小鼠皮膚和

97、脾中的IRAK4的敲除具有劑量依賴性。動物藥效試驗中POC的成功驗證也讓KYMERA公司有了推進KT474治療自免相關的皮膚炎癥相關疾病的信心。EVO-756：在智慧芽新藥情報庫中搜索EVO-756，可以看到藥物信息、藥物交易、臨床結果、專利和新聞的搜索結果。這款靶向MRGPRX2的小分子抑制劑EVO-756在2023年9月27日發生了一筆相關的大交易。美國加州初創公司與Maruho Co.，Ltd.達成擴大戰略合作，在大中華區和其他主要亞洲國家獨家開發和商業化EVO-756。兩家公司此前于2023年9月在日本簽訂了類似的協議。根據新協議的條款，Evommune有資格獲得高達6200萬美元的資

98、金，其中包括一筆可觀的預付款和慣例里程碑付款。交易時間點EVO-756還在臨床前階段，目前在美國進行臨床1期的評估，適應癥包括慢性蕁麻疹、哮喘、特應性皮炎、炎癥和瘙癢等自免適應癥，還未在日本開展臨床試驗。圖31 EVO-756的搜索結果圖32 EVO-756的研發狀態2024年7月16日，Evommune,Inc.宣布EVO756的首次人體概念驗證研究取得積極結果，并且計劃在2024年秋季的同行評議科學會議上展示該試驗的綜合數據集。Evommune首席醫療官Eugene Bauer醫學博士說:“我們的概念驗證試驗的數據超出了我們的預期，我們現在計劃在2025年上半年啟動EVO756的多項臨床試

99、驗，包括慢性自發性蕁麻疹(CSU)患者的2b期研究?！薄拔覀兿嘈盼覀冇幸环N新的、高效的、選擇性的藥物，可以每天口服一次，為患有各種肥大細胞介導的疾病的患者提供廣泛的機會?！?9該POC研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的正常健康成人單次和多次遞增劑量(SAD和MAD)研究，并評估口服EVO756的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學/靶標參與。劑量從1mg到500mg按升序在7個隊列中給藥，每個隊列8名受試者(6名給藥受試藥物，2名給藥安慰劑)。在迄今為止完成的MAD隊列中，4個隊列中每組16名受試者(12名活性組和4名安慰劑組)施用了10mg、30mg、100mg和240mg BID的遞增劑量。

100、EVO756對肥大細胞脫顆粒的藥效學潛力在皮膚激發試驗中被評估，其中icatibant(MRGPRX2受體的一種已知配體)被皮內注射，在所有MAD參與者中產生可測量的皮膚反應。多種實驗方法已經確定，icatibant引起的肥大細胞脫顆粒是MRGPRX2疾病相關內源性配體相關變化的代表。EVO756的安全性和每日一次口服給藥的潛力，也讓這類治療炎癥性疾病的新療法持續受到關注。這些數據進一步支持這樣的假設，即MRGPRX2受體的阻斷及其隨后的下游效應有可能是治療炎癥的根本原因，比目前可用的治療方法提供更大的緩解。專利/公司馬庫什結構重點分子備注WO2023192901Escient(Ex 31 p

101、g 315)IC50 100 nMWO2022152853GSK(Ex 4 pg 24)pIC50=8或更高WO2022152852GSK(Ex 8 pg 59)pIC50=8或更高40專利/公司馬庫什結構重點分子備注WO2022140520Escient(Cpd 1-1 pg 92)IC50 50 nMWO2022125636Escient(Cpd 1-12 pg 61)IC50 100 nMWO2022111473Bioardis LLC前藥(Ex S-84 pg 107)動力學溶解度為18.1 mcMWO2022087083Escient(Ex 5B pg 151)IC50 100 nM

102、41專利/公司馬庫什結構重點分子備注WO2022073905GSK(Ex 5 pg 45)pIC50值等于或大于8WO2022073904GSK(Ex 1 pg 139)pIC50值等于或大于8WO2022067094Escient(Cpd 4-400 pg 262)IC50 100 nMWO2021092264Dermira Inc(Ex E23 pg 44)pIC50值為8.1WO2021092262Dermira Inc(Cpd E163 pg 95)pIC50值為9.24WO2021092240Dermira Inc(Cpd E117 pg 89)pIC50值為9.2WO2020223

103、255Solent Therapeutics Llc(Ex 16 pg 77)pEC50=7.99按專利公開時間由近及遠（根據智慧芽專利數據庫總結）42EVO756的化學結構目前還未公開，只能從專利中就推測。上表是按照專利公開時間由遠及近總結了靶點MRGPRX2的一些代表性專利。主要有GSK、Escient、Bioardis LLC、Dermira Inc、Solent Therapeutics Llc布局了這一方向。EVO756由Dermira Inc公司的三篇WO專利保護，申請日都是2020年11月5日，公開日都是2021年5月14日。其中專利WO2021092262和WO20210922

104、40關鍵化合物的活性較好，在表達于人肥大細胞系LAD-2中的人類MRGPRX2受體上顯示出不錯的拮抗活性，在FLIPR測定中，pIC50值為9.24和9.2。Solent Therapeutics Llc公司專利中的化合物活性數據稍弱一些，示例化合物在放射性配體結合測定中對人MRGPRX2顯示出結合親和力（pKd=7.5）。該化合物在CHO-K1細胞中過度表達的MRGPRX2上顯示出拮抗活性（在FLIPR鈣離子測定中，pEC50=7.99）。Escient公司的專利WO2022067094中公開了一類喹啉母核的分子，重點化合物在穩定轉染至CHO細胞中的人類MRGPRX2受體上顯示出拮抗活性（I

105、C50小于100納摩爾；HTRF測定法），并且在人類肥大細胞LAD2細胞上也顯示出拮抗活性（IC50小于100納摩爾；-己糖胺酶釋放測定法）。且該化合物在雄性C57BL/6小鼠中（50mpk，po）顯示出最大血藥濃度時間（Tmax）為1.3小時；0至24小時的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC(0-24)）和0至最后一次測量的AUC(0-last)均為640小時微摩爾/毫升。GSK則在兩篇專利WO2022073905和WO2022073904中公開了一類含氮6元飽和雜環和酰胺為linker連著2個不飽和雜環的母核分子，重點化合物在穩定表達于HEK-293細胞中的人類MRGPRX2受體上顯示出拮抗

106、活性（在基于鈣的FLIPR Tetra測定中，pIC50值等于或大于8）。Escient公司在專利WO2022087083中公繼續對喹啉母核的分子進行了SAR探索，改變了與環己烷片段相連的酰胺部分的連接方向，得到的分子活性能得到保持。但這篇專利未給出重點化合物動物PK的數據。重點分子在穩定轉染至CHO細胞中的人類MRGPRX2受體上顯示出拮抗活性（IC50 100 nM；HTRF測定法）以及在人類肥大細胞LAD2細胞上（IC50 100-500 nM；-己糖胺酶釋放測定法）。Bioardis LLC公司在專利WO2022111473中則探索了前藥系列分子。重點分子前藥的活性成分在穩定表達于HE

107、K-293細胞中的人類MRGPRX2受體上顯示出拮抗活性（在基于鈣的FLIPR和肌醇-1磷酸（IP-1）積累測定中分別為IC50=10-100 nM和100 nM）。與活性成分相比，前藥在SD大鼠中的暴露更好。與活性成分（0.9 mcM）相比，前藥在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液（PBS）水中的高動力學溶解度為18.1 mcM。Escient公司隨后又公開了2篇專利WO2022140520和WO2022125636，主要把喹啉母核換成了苯環和其他雜環，進一步豐富了這類環己烷系列分子，并且拮抗劑的活性有提升的跡象。重點分子對人MRGPRX2受體在CHO細胞中穩定轉染表現出拮抗活性(IC50 50 n

108、M;HTRF檢測)和人肥大LAD2細胞(IC50 50 nM;-己糖氨酸酶釋放試驗)。GSK隨后也繼續公開了2篇專利，在兩篇專利WO2022152853和WO2022152852中的分子明顯對前面兩篇WO專利中的分子進行了簡化，降低了分子量，并保留了酰胺linker。通過FLIPR Tetra檢測，重點分子對HEK-293細胞中穩定表達的人MRGPRX2受體具有拮抗活性(pIC50=8或更高)。Escient公司在2023年繼續公開了一篇專利WO2023192901，重點分子在CHO細胞中穩定轉染的人MRGPRX2受體顯示出拮抗活性(IC50 100 nM;HTRF檢測)和人LAD2細胞(IC

109、50 100 nM)。雄性C57BL/6小鼠模型(50 mg/kg p.o)的AUC(0-last)和AUC(0-24)均為740 mcM.h。對比WO2022067094中的分子，暴露量有略微的提升。43圖33 EP262在IIa期臨床招募患者評估對AD的安全性和有效性38Escient公司開發的小分子EP262目前處于臨床二期，適應癥包括特應性皮炎（II期）、慢性蕁麻疹（II期）和神經炎癥（I期）；2024年4月Incyte以約7.5億美元款項收購Escient，并囊獲該公司兩款潛在“first-in-class”小分子EP262和EP547。這次收購將支持Incyte擴大其在炎癥與自身免

110、疫疾病領域的研發管線。在2023年3月美國皮膚病學會（AAD）年會上公布的臨床前研究表明，EP262改善了AD樣皮膚病變和2型炎癥標志物。在一項針對64名健康志愿者的1期研究中，EP262在所有測試劑量下都是安全且耐受性良好的，沒有嚴重或重度不良事件，沒有導致停藥的不良事件，也沒有實驗室參數、生命體征或心電圖參數出現有臨床意義的不良變化。EP262治療中出現的不良事件較輕，發生率低于安慰劑（33.3%vs.62.5%），且不隨劑量增加而增加。2022年6月，禮來獲得 Kv1.3 靶向治療藥物（包括 DES-7114）在全球的臨床開發和商業化權利，并向 DESRES 支付 6000萬美元的首付款

111、、4.75 億美元里程金和銷售版稅。在智慧芽新藥情報數據庫中搜索D.E.Shaw Research和Kv1.3，共找到10組INPADOC同族(共33條)申請，集中在2022年申請了2個（申請日在3月和5月份）、2020年申請了5個，2021年申請了1個，以及2023年申請了兩個；而DES-7114在2022年1月份開始進入一期臨床。并且早在2013年9月，D.E.Shaw公司就公開了一種篩選電壓門控蛋白的方法。目前臨床II期分子DES-7114的結構尚未公開，只能根據2021年和2020年6個INPADOC同族申請去猜測臨床分子。這6篇專利分別是：WO2022076285、WO2021071

112、832、WO2021071812、WO2021071802、WO2021071803、WO2021071821。這些專利中的化合物多數只公開了對Kv1.3通道抑制的IC50數據和hERG數據，且都是一個范圍，沒有對其他通道（如Kv1.1和Kv1.2）的選擇性數據。44圖34 藥物Soquelitinib的詳情39Soquelitinib：在智慧芽新藥情報庫中搜索關鍵詞Soquelitinib，能看到該分子的結構信息，很明顯這種不保護烯酮的結構是共價抑制劑的特征；如下圖可以看到該藥物的臨床試驗、臨床結果、轉化醫學、核心專利、藥物交易等訊息。圖35 藥物Soquelitinib化合物專利分析如上圖

113、所示Soquelitinib的化合物專利是WO2018089261A1，Corvus Pharmaceuticals,Inc.在2016年11月3日便通過優先權版本申請保護了Soquelitinib這一類分子?；衔?2正是臨床分子Soquelitinib，但當時公開的數據只有體外活性數據，化合物33不僅有體外活性數據，還有動物體內PK數據?；衔?3 抑制ITK(IC50 10 nM)，對TXK、BTK和JAK3具有選擇性(IC50分別為1000 10000、100 1000和1000 10000)，化合物33抑制人急性T細胞白血病Jurkat細胞IL-2的產生(IC50=100 nM)。在

114、8 mpk po和6mpk po時，小鼠和大鼠的口服生物利用度分別為F=75和0.4%?；衔?2雖然活性不及化合物33，可能在大鼠生物利用度遠好于化合物33，藥效數據上可能也優于33，因而最后選擇了33。45圖36 藥物ASN-008的詳情40ASN-008：在新藥情報庫中搜索ASN-008，顯示該藥物是一類季銨鹽的結構，有4篇核心專利，其中化合物專利是WO2012112969A1（中國同族CN103547566B）；ASN-008是由Nav1.7阻滯劑QX-314發展而來，QX-314也是一類季銨鹽分子；實施例43正是ASN-008，數據示例說明,實施例43的化合物提供了大于QX-314的

115、至少7小時的鎮痛效果。圖37 CN103547566B的分析雖然這是一個鎮痛的藥效試驗，證明了ASN-008具有優于陽性QX-314的潛力。具體來說，ENaC阻滯劑ASN-008也可以通過阻斷ENaC通道的活性，減少鈉離子進入細胞內，降低細胞內的滲透壓，進而減少炎癥介質的產生和釋放。這種機制能夠有效減輕皮膚的炎癥反應，改善AD的癥狀?；谶@樣一個理論基礎和臨床前POC的驗證，ASN-008在美國也開展了特應性皮炎的臨床2期試驗。46圖38 Icanbelimod在臨床申請批準中根據第二章對臨床前藥物中小分子藥物總結的列表，從新藥情報庫(synapse)中選擇出重點臨床前藥物進行專利解讀。3.2

116、臨床前重點藥物核心專利分析Icanbelimod：首先是蘇州康乃德醫藥有限公司的S1P1受體激動劑Icanbelimod，其克羅恩病和潰瘍性結腸炎適應癥在美國處于臨床二期，AD適應癥在中國剛剛獲得臨床申請批準。當前該藥物暫無人工標引的核心專利，通過智慧芽AI算法找到了此藥物的一些潛在核心專利如下：WO2015039587A1，中國同族CN103450171B。圖39 Icanbelimod的AI算法分析出核心專利47許多S1P1受體激動劑已被描述過，最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前諾華公司正以 Gilenya 的商品名推廣銷售 FTY720，以用于治療多發性硬化癥。盡管F

117、TY720具有臨床功效，但是其是一個非選擇性的S1P受體激動劑，能激活若干 S1P 受體，如S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720與S1P3的結合往往會導致一系列重要的副作用，如心動過緩。因此，為了克服FTY720的副作用，許多制藥公司和生物技術公司一直在尋找更專一、更安全的第二代 S1P1 激動劑。除了提高靶點專一性外，縮短藥物即SIP1受體激動劑在體內的半衰期也是篩選第二代 S1P1激動劑的重要目標。傳統上,較長半衰期的小分子藥物被認為更好，因為半衰期長可以避免藥品的頻繁使用。然而，作為免疫抑制劑藥物，較長半衰期可變成一個嚴重劣勢，其原因在于其將會導致淋巴細胞

118、的運輸被持續抑制，外周血淋巴細胞數減少，從而使得用藥者免疫功能低下，增加病毒性感染的風險。目前臨床采用的S1P1受體激動劑如FTY720 即有這一缺陷。在發生感染的情況下，往往需通過停止藥物使得外周血淋巴細胞數盡快恢復到正常水平，以便能夠快速恢復人體免疫功能。FTY720在人體內的半衰期長達 6-9 天，因此即便停止服用該藥物，需要在很長時間內淋巴細胞數才能恢復正常。因此，目前本領域仍然需要開發新型的具有S1P1受體選擇性、且半衰期較短的S1P1受體激動劑，以克服現有療法的缺陷。WO2015039587A1提供的化合物具有S1P1受體激動劑活性和選擇特異性，具有顯著縮短的體內半衰期，因此是優質

119、第二代S1P1受體激動劑。發明還提供了所述化合物在制備用于治療由S1P1受體介導的疾病或病癥的藥物中的用途，包含其的藥物組合物，以及采用所述化合物和藥物組合物治療由S1P1受體介導的疾病或病癥中的用途。圖40 專利WO2015039587A1的分析在WO2015039587A1中，康乃德公司重點對化合物2進行了多項試驗的評估，包括SD大鼠口服和靜脈給藥的體內藥代試驗、化合物對S1P1和S1P3受體的內化效應試驗、化合物對外周血淋巴數目影響的試驗、關節炎和自身免疫性腦炎藥效評估以及對比格犬心血管功能影響的安全性試驗?；衔?的結構主要是在苯環上引入F取代，在該位置上化合物1、3、4、5分別為H、

120、Cl、Br、CH3取代；從表1和表2的口服和靜脈藥代數據看，在苯環2位引入鹵素取代后可以加快化合物在體內的清除，結果上看半衰期和平均停留時間都縮短，苯環2位是甲基取代時則得到相反的結果。同時表3的結果表明了化合物2、3、4縮短了半衰期的同時，相當于化合物1在保持對S1P1活性的同時，并未損失對S1P3的選擇性。S1P1受體表達于淋巴細胞表面，對于淋巴細胞離開次級淋巴組織繼而進入外周循環是必不可少的。S1P1受體的小分子激動劑可以激活受體并導致受體內化效應，該機制是目前已知的抑制淋巴細胞離開次級淋巴組織繼而影響外周循環淋巴細胞數量降低的原因。為了確定本發明的化合物是否可以減少外周血中的淋巴細胞，

121、進行了體內淋巴細胞影響實驗。48圖41 專利WO2015039587A1的藥效數據將化合物2制成在0.5%CMC-Na中的懸液，然后在大鼠注射CII/CFA時口服給藥。陽性對照組采用 TOFACITINIB，在致敏后第12天口服給藥致敏后7天開始每周2次對大鼠四足中關節炎嚴重程度進行評分。結果表明，在1mg/kg，化合物2可以有效抑制關節炎中的關節腫脹發展和關節結構破壞?；衔?與TOFACITINIB具有類似作用，但用量顯著較少。實驗結果表明，化合物2非常有效地降低外周血淋巴細胞數目。外周血淋巴細胞數在給藥 30分鐘后就有明顯的降低,并在所有采樣的時間點上(30,120，240，360，48

122、0分鐘)進一步降低?；衔?在評估的所有三個劑量中都具有活性，其中僅僅需要 0.01 mg/kg 的劑量就可以觀察到外周血淋巴細胞數目降低超過50%，1mg/kg劑量降低的最多(圖2)。另外，化合物2的作用是淋巴細胞特異的，它并沒有明顯改變外周單核細胞和其他白細胞的數目。PBI-100：同樣，在新藥情報庫中搜索PBI-100，AI算法推薦了一篇專利：WO2022144758A1，申請日為2021年12月28日，并于2022年7月7號公開。不過這篇專利中是根據阿斯利康的分子Utatrectinib(AZD-7451)做的組合物專利，AZD-7451是一種有效的、選擇性的和具有口服活性的Trk抑制

123、劑，可阻斷TrkC激活和相關的致瘤行為，但治療惡性膠質瘤的臨床試驗已經終止，并且根據阿斯利康和Pyramid Biosciences,Inc.于2018年12月簽訂協議的時間點。PBI-100很有可能是AZD-7451這類母核的局部TRK抑制劑。不過，最近在美國沒有PBI-100關于特應性皮炎臨床前進展的報告。圖42 AI算法分析出PBI-100的核心專利49Pyramid Biosciences,Inc.公司還有一款高選擇性TRK抑制劑PBI-200目前正處于1期臨床試驗，是一種口服活性中樞神經系統滲透TRK抑制劑，靶向多種遺傳性癌癥，包括原發性和轉移性腦癌。Paltimatrectinib

124、(PBI-200)是一種有效的Trk抑制劑，對肌球蛋白相關激酶 A(TrkA)的IC50為 10 nM。HY-1770：在新藥情報庫中搜索HY-1770，AI算法推薦了一篇專利：WO2018153235A1和WO2023202439A1。從時間線上看，HY-1770于2021年就已經進入臨床，因而專利WO2018153235A1與HY-1770 相關性更強。WO2018153235A1則繼續對蘇州滬云新藥公司的二萜類衍生物治療幾個特應性皮炎的動物模型藥效試驗進行了評估。兩篇專利都是開發了一系列化合物二萜類衍生物用于治療自身免疫相關疾病如銀屑病或特應性皮炎等。圖43 AI算法分析出HY-1770

125、的核心專利專利WO2018153235A1描述了其技術背景來源于蘇州滬云新藥公司關注到的天然產物類似物，一種藍萼甲素的噻唑衍生物。藍萼甲素是唇形科香茶菜屬藥用植物藍萼香茶菜的主要藥效成分，1981年許云龍等人(許云龍，孫西昌，孫漢董.云南植物研究.1981,3(03):1-3)首次從藍萼香茶菜中分離得到藍萼甲素，并用波譜方法鑒定了其結構。其在藍萼香茶菜的干燥葉子中含量高達1.03。CN104356090A公開了一種藍甲素的唑衍生物及其制備方法和在抗癌作用中的用途，但未公開其可以作為治療銀屑病的藥物。CN104761460A和CN104887652A公開了一種藍萼甲素環外雙鍵進行修飾的化合物，同

126、時也公開了其在抗腫瘤和抗自身免疫疾病中的應用。CN1541643A公開了藍甲素可以治療自身免疫性疾病，但是藍甲素水溶性差、極性小，不適合直接作為藥物給藥，在體內需要大劑量長時間才能產生藥效；在體內消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作為藥物使用。同時CN104761460A和CN104887652A公開的一種藍甲素環外雙鍵進行修飾的化合物，研究表明雖然一定程度克服了藍萼甲素水溶性差的問題，但是此類藍萼甲素衍生化合物，普遍穩定性差，在水溶液和血漿中極易水解成藍萼甲素而結品析出，嚴重影響其有效性和安全性，同樣不適合直接作為抗銀屑病或者特應性皮炎等自免疾病藥物使用。50在受試濃度范圍內，藍萼甲

127、素衍生物及其鹽類作用于人角質形成細胞(HaCaT)48h后明顯影響培養的HaCaT角質形成細胞的生長存活，提示藍萼甲素衍生物均對對人表皮角質形成細胞的增殖有明顯的劑量依賴性抑制作用，在專利中中示出了各化合物的IC50值，藍萼甲素衍生物(式I)的抗銀屑病活性IC50均在110M 左右，活性劑量較低。從專利文本數據可以看出，當式1中R和R均被取代后，化合物藥理活性普遍增強(優于CN104356090A報道的氨原子上單取代或未取代的藍萼甲素衍生物)，其中以化合物23的活性最佳。圖44 WO2018153235A1的馬庫什結構和最優分子圖45 WO2018153235A1的藥效數據分析并且，化合物23

128、作用人角質形成細胞(HaCaT)24h、48h和72h后明顯影響培養的 HaCaT角質形成細胞的生長存活?；衔?23 對 HaCaT細胞增殖的抑制具有量-效關系和時-效關系，提示化合物 23 對人表皮角質形成細胞的增殖有明顯的劑量依賴性抑制作用，并且抑制作用隨著藥物作用時間的延長而增強?；衔?3作用24h、48h和72h的IC50值分別為1.935、0.933 和 0.787M?？疾旎衔?3對二甲苯所致的小鼠耳腫脹的抑制作用，由上圖右可知，10mg/kg的化合物 23和50mg/kg的化合物 23 均能有效的抑制小鼠耳腫脹,且隨著劑量提升效果越顯著，試驗結果也具有統計學差異。這些數據說明

129、化合物 23 具有急性抗炎作用。初步的小鼠毒理試驗中，BALB/c小鼠單次靜脈注射化合物23(5mg/kg、10mgkg、40mg/kg)后未出現明顯毒副作用，未見明顯體重下降和飲食量下降趨勢。單次靜脈注射化合物24(10mgkg后，動物全部死亡。說明化合物23比化合物24（把化合物23的R2甲基取代改為H）具有更好的安全性。蘇州滬云新藥公司在另一篇專利WO2023202439A1中則重點將專利WO2018153235A1中發現的二萜類化合物做了多個特應性皮炎藥效模型（OXA模型和MC903模型）評估分子的治療作用。OXA誘導可使小鼠皮損評分顯著升高，化合物1可有效降低皮損評分。OXA誘導可使

130、小鼠耳厚度顯著增加，化合物1可有效改善耳厚度。OXA誘導可使小鼠皮膚表皮的基底細胞增殖加快，皮膚內黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)增多，化合物1可有效抑制表皮過度增生、黏附因子異常表達。幾個指標綜合下來看，化合物1可顯著改善OXA誘導小鼠產生的AD樣病變。51圖46 WO2023202439A1的藥效數據分析MC903誘導可使小鼠耳朵腫脹明顯，化合物1可有效改善小鼠耳腫脹情況。MC903誘導可使小鼠皮膚表皮、真皮明顯增厚，化合物1可有效減緩表皮、真皮的增厚?；衔?治療可明顯降低肥大細胞數量。MC903誘導可使小鼠皮膚病變增多，病理評分升高,表皮角化不全增加,表皮出現缺損，真皮乳頭增厚明

131、顯，真皮中毛細血管增生，并出現明顯的炎癥浸潤?；衔?治療可有效改善上述MC903誘導的AD樣病變程度?；衔?抑制血清中IgE 濃度。各個指標的數據結果表明，化合物1可顯著改善MC903誘導小鼠產生的AD樣病變。上圖46中列舉了化合物1四個可能的結構，第一個可能性最大。52專利馬庫什結構重點分子備注WO2020222010(Ex 21 pg 57)EC50=8.9微摩爾；Emax=173%WO2021130492(Ex 162 pg 283)EC50分別為1.1和1.3微摩爾；Emax分別為232%和269%WO2022038365(Ex 1 pg 62)EC50 46.4微摩爾）。專利WO

132、2022038365中的重點分子在人類骨U-2 OS細胞中顯示出顯著的NRF2激活作用（EC50 2微摩爾；Emax=200-250%）。它抑制了來自PMA分化的人急性單核細胞白血病THP-1細胞的脂多糖誘導的IL-1和IL-6釋放（IC50分別為2.5-6.1和 2.5微摩爾）。該化合物在小鼠和人類肝細胞中顯示出代謝穩定性（半衰期t1/2分別為 5分鐘和30-100分鐘，在10微摩爾濃度下）使用LC-MS/MS方法檢測。-阿片受體（KOR）激動劑：阿片類系統失調被認為是導致AD瘙癢發展的因素之一。因此，考慮到-阿片受體（KOR）激動劑對尿毒癥瘙癢的抑制作用以及在AD中觀察到的KOR下調，進行

133、了一項2期試驗，研究口服difelikefalin（一種KOR激動劑）對嚴重瘙癢的AD患者的效果。在這項試驗中，第12周時，瘙癢評分的差異在數值上存在，但未達到統計學顯著性。然而，當分析輕度至中度病變嚴重程度和中度至重度瘙癢（瘙癢主導型）的患者時，第12周時治療組的瘙癢減少顯著更高。治療通常被良好耐受，腹痛/不適、惡心、口干、頭痛、高血壓和頭暈是最常見的治療中出現的不良事件（TEAEs）。此外，已經證明皮膚炎癥標志物的變化和皮膚屏障基因表達的增加。這些效果是否直接與difelikefalin（一種-阿片受體激動劑）有關，還是打破瘙癢-抓撓循環的間接結果，目前尚不清楚?？偟膩碚f，這些結果需要進一

134、步研究difelikefalin在AD中的作用，特別是對于嚴重瘙癢的患者。專利WO2023079294中提到，丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）和/或丙酮酸激酶PKLR激活劑被報道對治療癌癥、糖尿病、血液病、免疫和炎癥性疾病以及肥胖癥有用。重點分子在激酶-Glo plus熒光素酶實驗中激活重組人類PKM2（EC50=0.026微摩爾，Emax=87.93%），與mitapivat相比。它在使用CellTiter-Glo實驗中對人類肺癌A549細胞顯示出抗增殖活性（IC50=0.0005微摩爾），與mitapivat相比。專利WO2023118875中，重點分子在激酶-Glo plus熒光素酶實驗

135、中顯著激活了N-末端His標簽重組人類PKM2和PKLR（EC50分別為0.0645-0.107和0.0103微摩爾，Emax分別為107-114.1%和134%），與mitapivat相比。它在人類CD4+T細胞裂解液中顯著激活了PKM2（EC50=0.0825微摩爾）。專利WO2024095012中，重點分子激活了重組人類PKM2和PKLR激酶（EC50分別為0.05和0.006微摩爾；Emax分別為108%和118%），通過Kinase-Glo plus熒光素酶實驗。它增加了人類CD4+T細胞中PKM2的活性（EC50=0.07微摩爾）。3.3其他特應性皮炎重點藥物專利分析54總之，隨著

136、對AD發病機制理解的最近進展，有越來越多的分子靶向該病的關鍵途徑（圖3）?？笽L-33單抗：另一個AD的潛在治療靶點是IL-33，這是一種由上皮細胞產生的警報素，在細胞損傷時釋放。其受體ST2在角質細胞和各種炎癥細胞（如T淋巴細胞、嗜堿細胞和嗜酸細胞）上表達。IL-33/ST2途徑涉及誘導2型炎癥和降低角蛋白表達，這在AD的發展中可能具有重要意義。Etokimab，一種抗IL-33單克隆抗體，在一項2a期概念驗證研究中對12名AD成年患者顯示出有希望的結果。在單次300毫克靜脈注射Etokimab后，83.3%的患者在第29天顯示了EASI-50反應，且僅有輕微和短暫的不良事件。然而，在隨后的

137、2b期研究中，Etokimab未能顯示出優于安慰劑的EASI-50反應率。同樣，Astegolimab，一種抗IL-33R（ST2）單克隆抗體，在為期16周的2期試驗中也未能提供比安慰劑更好的EASI改善（治療組與安慰劑組：51.4%對比58.2%）。這些結果表明，僅抑制IL-33/ST2途徑可能不足以為AD提供顯著的臨床益處。智慧芽生物醫藥2024年7月第四章 靶點和藥物風險提示4.1藥物的有效性不足創新藥研發I期主要考察藥物的安全性，隨著臨床試驗往后，對創新藥的有效性試驗側重加強；從IIB期到III期階段因為療效不及預期而失敗的藥物非常多，III期由于受試者的數量增多，特應性皮炎又屬于慢性

138、病，創新藥臨床試驗的周期相比腫瘤藥更長，需要確定藥物長期給藥依然有效；以及臨床試驗過程中的影響因素增多，可能導致臨床數據不及II期而研發失敗。4.2靶點內卷嚴重創新藥研發中，腫瘤藥物和自免藥物是關注度非常高的兩個方向。近年來，國內創新藥迎來了蓬勃發展，各大傳統藥企紛紛從仿制藥轉型創新藥，國內外資本投資的biotech公司也如雨后春筍般瘋狂生長。靶點是有限的，在臨床階段經過概念驗證的好靶點則更加被聚焦，最終造成立項扎堆，國內公司同質化競爭越來越多，專利撞車的風險也越來越高，最終使得產品商業化價值萎縮。以特應性皮炎熱門靶點PDE4為例，根據新藥情報庫的數據，申請上市和批準上市已經有4個藥物，臨床階

139、段還有7個藥物。原研機構就包括16家，其中不乏Pfizer、GSK、Lily、Takeda、Novarits、BMS等MNC公司；Jaki入局的企業就更多，內卷也更加激烈。4.3醫保支付能力不足可能帶來的風險美國市場養活了絕大多數創新藥企業，美國藥企能對藥品自由定價和美國醫保支付能力強是原因之一，而我國近幾年隨著疫情的巨大支出，醫?；鸬膲毫χ鹉暝黾?，進入醫保的創新藥品種增多，比如頭部藥企上市的PD1單抗，僅僅上市幾年就進入醫保，諸多因素可能導致創新藥的談判價格不及預期，降低市場價值。以治療特應性皮炎的藥物烏帕替尼為例，根據2023年3月7日澎湃新聞的報道，納入醫保后，烏帕替尼從原來的6315

140、元降到醫保價格2086元一盒，降幅近70%。這一價格的調整極大地減輕了患者的經濟負擔，提高了藥物的可及性。而烏帕替尼緩釋片在中國首次獲批上市的時間是2022年2月，進入醫保是2023年，在中國上市僅僅一年就進入了醫保。56智慧芽生物醫藥2024年7月第五章 臨床前AD的藥效模型58小鼠造模理論基礎：特應性皮炎的主要癥狀為發癢、紅疹和鱗狀病變，伴發心血管、精神疾患（抑郁、焦慮、睡眠障礙等）以及其他疾病。為了更好的研究特異性皮炎，研究者在小鼠上開發出多種特異性皮炎的動物模型。比如某些小分子化學物質能與皮膚組織蛋白結合成為完全抗原，激活T淋巴細胞，引發過敏反應。這類小分子物質稱為半抗原，如惡唑酮（O

141、xa）、2，4-二硝基氯苯（DNCB）、三硝基氯苯（TNCB）、2，4-二硝基氟苯（DNFB）等。利用上皮敏感抗原、半抗原等增強皮膚致敏引起AD模型，產生皮炎樣病損，用于AD相關藥物的藥效評價。此類誘導動物模型經濟、簡便，可大量重復建立，這是研究特應性皮炎病理機制及篩選治療藥物最常用的模型之一。臨床前AD 模型大致可以分為三類:自發動物模型;致敏劑誘導模型;基因方法建立模型。模型分類模式動物優點缺點自發動物模型Nc/Nga 小鼠陽性率高、重復性好、特征性強費用較高，限制其廣泛應用致敏劑誘導模型BALB/c 和C57BL/6 小鼠價格相對低廉、小鼠來源廣泛、模型簡單穩定IgE水平升高程度較其他模

142、型低基因方法建立模型IL-4 轉基因小鼠、IL-18 轉基因小鼠、半胱天冬酶1 轉基因小鼠、IL-18 基因缺失小鼠等基因編輯鼠專一性高、目的性強，可以針對性研究培育繁瑣、技術要求高、價格昂貴造模方式：致敏劑誘導某些小分子化學物質能與皮膚組織蛋白結合成為完全抗原，激活T淋巴細胞，引發過敏反應。這類小分子物質稱為半抗原，如惡唑酮（Oxa）、2，4-二硝基氯苯（DNCB）、三硝基氯苯（TNCB）、2，4-二硝基氟苯（DNFB）等。機理總結：利用上皮敏感抗原、半抗原等增強皮膚致敏引起AD模型。此類誘導動物模型經濟、簡便，可大量重復建立，是研究特應性皮炎病理機制及篩選治療藥物最常用的模型之一。檢測指標

143、：耳厚度測量、耳朵腫脹評價、病理組織學檢查、血清lgE檢測。病理分析：皮膚炎癥等病變，嗜酸性粒細胞等。59圖48 特應性皮炎（AD）模型檢測指標選擇的原因：急性AD皮損表現為Th2為主的炎癥，其特征是真皮中CD4+T細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，伴嗜酸性粒細胞產物沉積，皮膚Th2細胞因子表達增加。隨后，慢性期表現為局部Th1干擾素-(IFN-)反應和組織重塑，伴隨膠原沉積增加和真皮增厚。肥大細胞數量也增加，但幾乎沒有中性粒細胞的積累。攜帶IgE受體的樹突狀細胞（包括髓樣樹突狀細胞和漿細胞樣樹突狀細胞）也在病變中聚集，可能有助于AD的持續存在。圖48 BCDE為體重、耳厚度、耳部評分及耳重量。結果顯示

144、，與對照組相比，Oxa和DNCB造模組在耳厚度、耳部評分及耳重量均顯著升高。*,P0.001。圖49ABC.脾臟指數及血清lgE檢測。結果顯示，與對照組相比，Oxa和DNCB造模組脾臟指數及血清lgE均顯著升，顯示全身性Th2細胞介導的免疫反應增強，IgE水平升高，類似于人類AD的免疫特征。*，P0.05，*,P0.001。圖49D.表皮厚度、嗜酸性粒細胞及肥大細胞。病理結果顯示，與對照組相比，Oxa和DNCB造模組表皮厚度顯著增厚，嗜酸性粒細胞及肥大細胞數量顯著升高，可形成類似特應性皮炎的癥狀和病理特征。*,P0.001。圖49 造模數據說明：本章節內容及數據由智慧芽生態合作伙伴賽業生物提供

145、。60公司簡介：賽業生物，自2006年成立，是一家以卓越的模型和服務助力新藥研發的創新型CRO企業。依托基因編輯技術和疾病模型平臺，提供從模型構建到藥效評價的全方位服務。公司不斷擴展產品線，強化數據和模型優勢，打造了眼科、神經和代謝等特色CRO服務平臺。員工超900人，總規模超40000平方米，全球布局，以卓越的模型和服務助力新藥研發。https:/ 總結AD是免疫相關的慢性、復發性、炎癥性皮膚病。由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，故被認為是一種系統性疾病。AD的臨床表現多種多樣，以皮膚干燥、慢性濕疹樣皮炎和劇烈瘙癢為其基本特征。AD的發病與遺傳和環境等因素關系密切。父母親等家族

146、成員有過敏性疾病史是本病的最強風險因素，遺傳因素主要影響皮膚屏障功能與免疫平衡。本病患者往往有多種免疫學異常，其中Th2的活化為重要特征，還可有皮膚屏障功能減弱或破壞如表皮中聚絲蛋白減少或缺失。此外，心理因素也在 AD的發病中發揮一定作用。雖然 AD的確切發病機制尚不清楚，但目前研究認為，免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等因素是本病發病的重要環節。Th2型炎癥是AD的基本特征，IL-4和 IL-13 是介導 AD 發病的重要細胞因子，主要由 Th2 細胞、嗜堿性粒細胞和2型固有淋巴樣細胞等產生。在 AD的慢性期，皮損中還可見 Th1、Th17和Th22 的混合炎癥浸潤。角質形成細胞產生

147、的TSLP也是介導 AD瘙癢的重要細胞因子。Th2型炎癥因子可以抑制角質形成細胞屏障相關蛋白的表達，進一步破壞皮膚屏障功能。AD皮損和外觀正常皮膚常伴有以金黃色葡萄球菌定植增加和菌群多樣性下降為主要表現的皮膚菌群紊亂，以及所導致的代謝等功能異常，促進了皮膚炎癥的進展。反復搔抓是導致皮膚炎癥加重和持續的重要原因，搔抓促使角質形成細胞產生炎癥介質，也會導致自身抗原釋放，產生針對自身抗原的IgE。非免疫性因素如神經-內分泌因素也可參與皮膚炎癥的發生和發展。目前沒有可有效根治 AD的藥物，現有治療方法僅是緩解或消除臨床癥狀消除誘發和/或加重因素，減少和預防復發，減少或減輕合并癥，以此提高患者的生活質量

148、。盡管在過去的幾十年里，AD的治療取得了顯著進展，但現有的治療選擇仍舊難以滿足臨床需求。臨床治療策略仍然以局部外用藥，口服糖皮質激素和免疫抑制劑為主。常用藥物包括糖皮質激素(TCS)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(TCI)以及近年來獲批的PDE4抑制劑、JAK抑制劑以及生物制劑如Dupilumab單抗等靶向藥。局部PDE4抑制劑克立硼羅軟膏于2016年12月和2020年3月相續獲得FDA和EMA批準上市，并于2020年7月在我國獲進口批準上市,，用于2歲及以上輕度至中度 AD患者的局部外用治療。大冢制藥開發的Difamilast，于2021年9月27號上市，作為2歲及以上兒童和成人輕度至中度AD的局部

149、療法。目前有5款治療AD的JAK抑制劑已經上市，分別是阿布昔替尼、巴瑞替尼、魯索替尼、烏帕替尼和迪高替尼。阿布昔替尼與Dupilumab單抗III期頭對頭試驗結果顯示，阿布昔替尼組12周EASI-75響應率更高(70%vs.58%)。烏帕替尼與Dupilumab單抗III期頭對頭同樣做出了優效的試驗結果，16周EASI-75響應率71%vs.61.1%。JAK1抑制劑（烏帕替尼和阿布昔替尼）的EASI-75反應率普遍高于非選擇性JAK抑制劑，也好于Dupilumab單抗，針對中重度AD的療效顯著，但FDA對于JAK抑制劑安全性的黑框警告仍是最大的擔憂。靶向細胞因子的抗體是治療AD的一大類藥物之

150、一。IL-4R是IL-4與IL-13受體的共同亞基，在Th2型炎癥通路激活過程中扮演重要角色。相較于IL-4與IL-13的單靶點功能，理論上靶向IL-4R的抗體可同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，對Th2細胞，以及下游的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的增殖都有較好的抑制作用，對多種II型炎癥通路誘導的疾病都具備治療效果，適應癥更為廣譜。IL-4R靶點的有效性得到了臨床驗證，已成為治療中重度AD的明星靶點。IL-13靶向藥物雖只作用于IL-13單一靶點，理論上藥物療效可能不及IL-4R靶點藥物。但從現有的臨床數據看Lebrikizumab II期結果 EASI-75指標與Dupilum

151、ab單抗相近。鑒于JAK和PDE4賽道極其擁擠。根據智慧芽新藥情報庫的數據，總結出來一些推薦的靶點和藥物分子，值得關注的有如下一些。近年來AD藥物市場陸續有新藥上市，然而，由于靶向藥物的安全性問題和生物制劑的價格昂貴它們更傾向于被作為最后一道治療方案，而低成本、通用的局部或口服全身治療藥物是首選的一線藥物，這些因素都可能成為新藥進入治療市場占領主導地位的巨大障礙。6263推薦關注分子有：推薦的靶點有：等。因此，現有技術中關于治療 AD的策略還很有限，開發出更多的 AD的治療途徑是非常有意義的。KT474、EP262、EVO-756、DES-7114、PBI-100、HY-1770、SIT-02

152、2、CPI818、ASN-008、ADX248、IMG-007、Amlitelimab、KHK4083、PX128、PX130、RPT193；IL-4R、IL-13、MRGPRX2、KV1.3、anti-TSLP、TrkA、IL33、CCR4、ITK、ENaC、OX40、OX40L、RASP推薦分子推薦靶點推薦理由風險提示KT474IRAK4賽諾菲支付1.5億美金預付款，總金額超過20億美金。AD適應癥進入臨床二期觸發1500萬美金里程碑付款PROTAC藥物尚未成藥，I期臨床中EASI改善率37.1%，后期療效存疑EP262MRGPRX2Incyte收購，I期安全性好，臨床中生物標志物指標下降

153、未披露臨床有效性具體指標EVO-756MRGPRX2處于II期臨床，進展最快未披露臨床有效性具體指標，間質性膀胱炎和瘙癢終止DES-7114KV1.3禮來收購該靶點尚無藥物成藥PBI-100TrkA阿斯利康收購臨床無進展狀態HY-1770IL-17A IL-17F IL-4R臨床前動物藥效顯著天然產物修飾物，脫靶風險SIT-022轉錄因子調節劑禮來收購臨床前，無數據CPI818ITK進入特殊審評的快速通道，孤兒藥臨床暫無腫瘤以外的效果數據ASN-008ENaC阻滯劑靶點有藥物上市，成藥性有保證屬于拓展適應癥，有效性存疑ADX248RASP賽道不擁擠，同靶點有藥物其他適應癥接近上市臨床前，數據有

154、限IMG-007OX40抑制劑安全性好，EASI改善率87%入組病人少，只有13名AmlitelimabOX40L抑制劑高劑量組EASI改善率80.1%安慰劑組EASI改善較高KHK4083OX40抑制劑安全性好，274例患者，24周EASI仍改善率65.4%無PX128、PX130雙特異性抗體強生8.5億美金現金收購臨床前，需臨床驗證安全性和有效性RPT193CCR4IB期臨床療效不如JAK1抑制劑，但接近杜匹魯單抗有一名病人肝衰竭導致臨床暫停，FDA調查原因中64參考文獻?圖片來源于中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告2020?吳盼倩，舒 虹，特應性皮炎流行病學及疾病負擔研究進展；中國實用兒

155、科雜志 2023年 9月 第38卷 第9期?Thomas Bieber,Atopic dermatitis:an expanding therapeutic pipeline for a complex disease.Nat Rev Drug Discov.2022;21(1):2140?Anda Salman,et al；Emerging Systemic Treatment Options in Atopic Dermatitis.Balkan Med J 2024;41:239-47?Drug ListAD.from:https:/ AnalysisAD.from:https:/ La

156、s Mercedes Lpez Naveda,F.,Alcvar,A.R.P.,Chvez,I.T.G.,Cevallos,A.K.G.,Villares,A.J.P.,&Bojorque,A.G.C.(2024).Efficacy and safety of JAK inhibitors in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults:a Systematic Review of the Literature.Ibero-American Journal of Health Science Research

157、,4(2),4955.https:/doi.org/10.56183/iberojhr.v4i2.64?SynapseAD Drug List.from:https:/ AM,Torres T.OX40-OX40L Inhibition for the Treatment of Atopic Dermatitis-Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab.Pharmaceutics.2022;14:2753?clinical resultsDrug:rocatinlimab.https:/ E,Simpson EL,Reich K,et al.An anti-

158、OX40 antibody to treat moderateto-severe atopic dermatitis:a multicentre,double-blind,placebo-controlled phase 2b study.Lancet.2023;401:204-214?Clinical ResultsDrug:IMG-007.from:https:/ ResultsA Study to Evaluate the Safety,Pharmacokinetics,and Efficacy of IMG-007 in Adults With Atopic Dermatitis(AD

159、).from:https:/ 07,2024)from:https:/ ResultsDrug:Amlitelimab.from:https:/ S,Bieber T,Cork MJ,et al.Safety and efficacy of amlitelimab,a fully human nondepleting,noncytotoxic anti-OX40 ligand monoclonal antibody,in atopic dermatitis:results of a phase IIa randomized placebo-controlled trial.Br J Derma

160、tol.2023;189:531-539?Guttman-Yassky E,Blauvelt A,Eichenfield LF,et al.Efficacy and Safety of Lebrikizumab,a High-Affinity Interleukin 13 Inhibitor,in Adults With Moderate to Severe Atopic Dermatitis:A Phase 2b Randomized Clinical Trial.JAMA Dermatol.2020;156:411-420.65?Clinical Result|More than two-

161、thirds of people with atopic dermatitis and skin of color experienced skin improvement in a first-of-its-kind lebrikizumab study.(March 3,2024)from:https:/ EL,Guttman-Yassky E,Eichenfield LF,et al.Tralokinumab therapy for moderate-to-severe atopic dermatitis:Clinical outcomes with targeted IL-13 inh

162、ibition.Allergy.2023;78:2875-2891?https:/ Result|Efficacy and safety of CM310 in moderate-to-severe atopic dermatitis:A multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled phase 2b trial.(July 21,2023)from:https:/ Result|Eblasakimab improves multiple disease measures in adult patients with modera

163、te-to-severe atopic dermatitis in a randomized,double-blinded,placebo-controlled,Phase 1 study.(July 3,2023)from:https:/ for Atopic Dermatitis.(July 9,2020)from:https:/www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005772/full/?Kabashima K,Matsumura T,Komazaki H,Kawashima M;Nemolizumab JP01 andJP02 Study Group.Nemol

164、izumab plus topical agents in patients with atopic dermatitis(AD)and moderate-to-severe pruritus provide improvement in pruritus and signs of AD for up to 68 weeks:results from two phase III,long-term studies.Br J Dermatol.2022;186:642-651?Igarashi A,Katsunuma T,Matsumura T,Komazaki H;Nemolizumab-JP

165、04 Study Group.Efficacy and safety of nemolizumab in paediatric patients aged 6-12 years with atopic dermatitis with moderate-to-severe pruritus:results from a phase III,randomized,double-blind,placebo-controlled,multicentre study.Br J Dermatol.2024;190:20-28.?Clinical Result|Drug:CM-326.from:https:

166、/ Analysis|Drug:MRGPRX2.from:https:/ Analysis|Kv1.3.from:https:/ Analysis|Drug:ENaC.from:https:/ Analysis|AHR.from:https:/ Detail|Benvitimod.from:https:/ Detail|Soquelitinib.from:https:/ List|IRAK4.from:https:/ Results|A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Efficacy Study of The Neurokinin-1 R

167、eceptor Antagonist VLY-686 in Patients With Atopic Dermatitis.from:https:/ List|AD Deals.from:https:/ Deal|AD.from:https:/ Trial|EP-262.from:https:/ Detail|Soquelitinib.from:https:/ Detail|ASN-008.from:https:/ of diterpene compound derivative or salt thereof in preparation of medicine for preventing

168、 and treating atopic dermatitis.WO2023202439A1.?新藥情報庫和專利數據庫.本報告版權歸智慧芽所有，本報告數據主要取自智慧芽新藥情報庫、智慧芽專利數據庫及已公開的資料和論文文獻，報告中觀點的產出及數據分析均基于撰寫者對調研獲取的客觀數據的理解。由于數據源泄露、統計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數據可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發的商業損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋： 李熙娟智慧芽生物醫藥UI設計師掃碼關注公眾號新藥情報庫尋找新藥研發機會評估引進項目價值競爭情報監控優化產品管線布局點擊此處試用生物序列數據庫序列FTO檢索分析成

169、果序列可專利性特定序列研發調研序列化學修飾分析點擊此處試用化學結構數據庫化學結構FTO檢索分析研發專利調研IP盡調及競對監控馬庫什結構專利檢索點擊此處試用標準版1680016800智慧芽新藥情報庫打破高價壁壘，省錢又好用!67智慧芽生物醫藥作為行業的創新先鋒，精心構建了由Synapse新藥情報庫、Bio生物序列數據庫和Chemical化學結構數據庫三大核心產品組成的綜合數據服務平臺。這一平臺旨在為生物醫藥領域的全產業鏈條提供全面、精確、實時且遵循統一標準的全生命周期數據服務，以支持行業內的科研、開發、生產和商業決策。通過運用前沿的大數據和人工智能技術，結合生物醫藥領域專家的深入洞察和嚴格審核，

170、智慧芽生物醫藥實現了對產業鏈數據的高效集成和精準處理。我們的生物醫藥產品系列已經建立了一個全球范圍內的實時數據更新機制，能夠從廣泛的網絡資源中提取關鍵的原始數據，確保為生物醫藥行業的各個環節提供全面、深入的數據支持和解決方案。關于智慧芽生物醫藥歡迎全世界朋友免費試用！關于智慧芽智慧芽是一家科技創新信息服務商，致力于為全球創新企業和創新生態人群提供服務，提供創新數據以洞察信息，提供創新工具促進敏捷協作，以開放合作構建創新生態，實現“連接創新，突破邊界”的使命和價值。以機器學習、計算機視覺、自然語言處理(NLP)等人工智能技術和大數據加工廠2.0的卓越能力為基礎，智慧芽構建起 豐富的產品和解決方案

171、矩陣面向知識產權人群提供包括專利數據庫、知識產權管理系統在內的知識產權信息服務，面向研發人群提供研發情報庫和競爭情報庫，面向生物醫藥行業提供新藥情報庫、生物序列數據庫、化學結構數據庫等，面向金融機構提供企業科創力評估、產業技術鏈、專利價值評估等。此外，智慧芽還打造了智慧芽學社、咨詢、創新研究中心等，為廣泛的科技創新人群提供無限價值。截至目前，智慧芽已經服務全球50多個國家超12000家客戶，涵蓋了高校和科研院所、生物醫藥、材料、能源、智能制造、通信電子、能源汽車、半導體等 50 多個高科技行業。國內客戶包括清華大學、北京大學、中科院、中國石化、海爾、美的、小米、寧德時代、小鵬汽車、大疆、藥明康德、商湯科技、華大等；國際客戶包括麻省理工學院、牛津大學、陶氏化學、戴森、Spotify等。連接創新 突破邊界