【研報】醫藥行業從NCCN和CSCO指南看肺癌藥物市場：肺癌序貫靶向治療是核心免疫聯合治療是新常態-20200623[136頁].pdf

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1、從從NCCN和和CSCO指南看肺癌藥物市場指南看肺癌藥物市場 肺癌：序貫靶向治療是核心，免疫聯合治療是新常態肺癌：序貫靶向治療是核心，免疫聯合治療是新常態 分析師：徐佳熹 SAC: S0190513080003 SFC: BPU659 研究助理：王 楠 2020年6月23日 證券證券研究研究報告報告 2 投資概要投資概要 2 肺癌是全球最大的癌種，發病率、死亡率排名第一，2018年全球新發病例209.4萬，中國新發病例84.6萬，中美5年生存率均只有20%左右， 這也反映了對肺癌藥物的巨大需求，市場空間廣闊。 精準醫療是肺癌診治最鮮明的特點： 1）序貫靶向治療序貫靶向治療已成為晚期非小細胞肺癌

2、(NSCLC)治療的核心手段，尤其在EGFR、ALK等相對成熟的靶點，同癌異治同癌異治已成為肺癌診療的主流 模式，分期分層分級也為創新藥投資提供更多的機會。 2）異癌同治異癌同治是最有前景的新興靶向藥研發方向之一，尤其在NTRK、RET等靶點，泛癌種特異性靶向藥市場有望實現快速發展。 3）以以PD-(L)1為代表的免疫療法為代表的免疫療法正逐步成為晚期肺癌的基礎療法，同時也正在向新輔助治療、術后輔助治療進階。 4）PD-(L)1雙抗雙抗、新的免疫檢查點抑制劑等新藥療法新的免疫檢查點抑制劑等新藥療法未來將在免疫耐藥、小細胞肺癌(SCLC)等領域發揮重要作用。 重點推薦：重點推薦： 恒瑞醫藥：恒瑞

3、醫藥：卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗（PD-1）、吡咯替尼吡咯替尼 (HER2 )、SHR-A140 (Met )、PD-L1/TGF-雙抗 中國生物制藥：中國生物制藥：安羅替尼安羅替尼、ALK抑制劑TQB3139 、TQB3101 (ROS1 )、吉非替尼吉非替尼、PD-1單抗、四代EGFR抑制劑TQB3804 貝達藥業：貝達藥業：?？颂婺岚？颂婺?、恩沙替尼恩沙替尼 (ALK、ROS1 )、D-0316 (三代EGFR ) 艾德生物：艾德生物：肺癌分子診斷領導者 翰森制藥：翰森制藥：三代三代EGFR抑制劑阿美替尼抑制劑阿美替尼、HS-10241片(Met )、阿法替尼首仿阿法替尼首仿 其他關注：康

4、方生物、基石藥業、百濟神州、信達生物、君實生物、澤璟制藥(奧卡替尼, ROS1 )、微芯生物、綠葉制藥、康寧杰瑞等 注：公司排名不分先后，藍色為已上市產品，紅色為提交NDA品種、 代表臨床3期， 代表臨床2期， 代表臨床1期 風險風險提示提示：新產品研發及注冊風險、行業政策變動風險、市場競爭格局變動風險。 目錄目錄 CATALOGUE 序貫靶向治療：序貫靶向治療： EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK 02 以以PD-(L)1為代表的免疫療法逐漸成為基礎療法為代表的免疫療法逐漸成為基礎療法04 抗血管生成療法抗血管生成療法-VEGF抑制劑：抑制劑： 貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、安羅替尼貝

5、伐珠單抗、雷莫蘆單抗、安羅替尼 07 重點公司推薦重點公司推薦 08 8.1. 恒瑞醫藥 8.2. 中國生物制藥 8.3. 貝達藥業 8.4. 艾德生物 小細胞肺癌小細胞肺癌(SCLC)05 5.1. PD-(L)1抑制劑：適用于SCLC各階段免疫治療 5.2. SCLC新療法值得期待 總覽：肺癌是最大癌種，精準治療是最大特點總覽：肺癌是最大癌種，精準治療是最大特點01 1.1. 肺癌發病率、死亡率排名首位，生存率偏低 1.2. 肺癌分型：從病理分型到分子分型 1.3. 從臨床指南看，肺癌精準治療的特點明顯 新免疫檢查點抑制劑新免疫檢查點抑制劑06 6.1. TIM-3抗體 6.2. TIGI

6、T抗體 6.3. LAG-3抗體 6.4. PVRIG抗體 6.5. ILDR2抗體 6.6. CTLA-4抗體 新靶點獲得突破：新靶點獲得突破： MET、RET、HER2、KRAS 03 NSCLC靶向治療小結靶向治療小結 3 01 總覽：肺癌是最大癌種，精準總覽：肺癌是最大癌種，精準 治療是最大特點治療是最大特點 1.1. 肺癌發病率、死亡率排名首位，生存率偏低 1.2. 肺癌分型：從病理分型到分子分型 1.3. 肺癌中西驅動基因圖譜差異 1.4. 從臨床指南看，肺癌精準治療的特點明顯 5 肺癌：全球最大的癌種肺癌：全球最大的癌種 1.1 5 肺癌從肺組織的上皮細胞轉化成癌細胞開始，隨著時

7、間的 推移，逐漸形成原發性腫瘤腫塊，繼而腫塊長大并侵入其 他組織，甚至擴散到肺和身體其他組織的惡性腫瘤。 大量流行病學研究證實，吸煙吸煙是肺癌的最大風險因素，煙 草中有50多種物質會引起癌癥，70%80%的肺癌與吸煙的肺癌與吸煙 （包括被動吸煙包括被動吸煙）相關相關，隨著年齡的增長，患肺癌的概率 就會增大，被診斷為肺癌患者有一半年齡在70歲以上，另 外，有癌癥病史者、與致癌劑（氡、砷、煤煙、二氧化硅 等）長期接觸者、其他肺部疾病患者（如COPD、肺纖維 化）患肺癌的風險也會增大。 根據CA Cancer J Clin，2018年全球有大約1810萬癌癥新發 病例和960萬癌癥死亡病例。肺癌依舊

8、是發病比例（11.6%） 和死亡比例（18.4%）第一位的腫瘤，新發病例209.4萬， 死亡病例176.1萬。分地區看，亞洲肺癌新發病例（48.4%） 和死亡病例（57.3%）在全球的比重最高，其中中國占比 最高。 圖、圖、2018年全球不同癌癥新發病例占比年全球不同癌癥新發病例占比圖、圖、2018年全球不同癌癥死亡病例占比年全球不同癌癥死亡病例占比 數據來源：CA Cancer J Clin，興業證券經濟與金融研究院整理 圖、圖、2018年全球年全球不同地區新發病例不同地區新發病例占比占比圖、圖、2018年全球年全球不同地區死亡病例不同地區死亡病例占比占比 6 肺癌：國內發病率及死亡率排名首

9、位肺癌：國內發病率及死亡率排名首位 根據國際癌癥研究機構2018年分析報告，肺癌的發病 率為22.48/10萬（每年新增患者209.4萬），死亡率為 18.51/10萬（每年新增死亡人數176.1萬）發病率和死亡 率均居首位。 根據美國癌癥中心網站數據，美國肺癌發病率為 60.5/10萬，死亡率為41.9/10萬，發病率排第二，死亡 率均居首。美國癌癥協會預計2019年美國肺癌新增人數 22.81萬，死亡人數14.27萬。 根據中國癌癥統計數據， 中國肺癌發病率為57.13/10 萬，死亡率為45.8/10萬，二者均居所有癌癥首位，預 計2019年肺癌新增人數84.63萬，死亡人數68.68萬

10、。 數據來源：Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 20052014，Global Cancer Statistics 2018，興業證券經濟與金融研究院整理 注：中國數據為2014年統計值，美國發病率數據為2011-2015年平均值，死亡率為2012-2016年平均值，中國2018年新增肺癌人數和死亡人數由2014年發病率和死亡率測算出 1.1 0 10 20 30 40 50 60 70 中國美國 發病率死亡率 圖、中美肺癌發病率與死亡率對比圖、中美肺癌發病率與死亡

11、率對比(例例/10萬萬) 7 肺癌：國內肺癌：國內5年生存率偏低年生存率偏低 國內肺癌的國內肺癌的5年生存率偏低。年生存率偏低。根據2018年發表在柳葉刀數據顯示，2010-2014年，日本肺癌5年生存率最高達32.9%， 美國肺癌5年生存率為21.2%，中國為19.8%（略高于胰腺癌、肝癌），盡管與德國、法國、英國等歐洲國家相比 中國肺癌生存率略高，但與日本、美國相比偏低，對比其他癌種的生存率也存在顯著差異。 數據來源：Global surveillance of trends in cancer survival 200014 (CONCORD-3)，興業證券經濟與金融研究院整理 圖、圖、

12、 2000-2014年中、美肺癌五年生存率年中、美肺癌五年生存率(%) 1.1 0 5 10 15 20 25 2000-20042005-20092010-2014 德國法國英國美國中國 圖、圖、 2000-2014年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（年中、美、德、法、英肺癌五年生存率（%） 8 肺癌：從病理分型到分子分型肺癌：從病理分型到分子分型 1.2 早期肺癌分型以病理組織學為主，分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，NSCLC又可分為鱗癌、 腺癌、腺鱗癌、大細胞癌等。從基因分型來看，常見基因分型包括EGFR突變、ALK突變、ROS1突變、BRAF突變等。 肺癌

13、 小細胞肺癌 SCLC 非小細胞肺 癌NSCLC 腺癌鱗癌其他 72.0萬 (90.34%) 7.70萬 (9.66%) 32.62 (45.31%) 31.18萬 (43.30%) 8.2萬 (11.39%) 79.70萬 (57.13/10萬) 肺癌 小細胞肺 癌SCLC 非小細胞肺 癌NSCLC EGFR突 變陽性 ALK重排 陽性 ROS1重 排陽性 BRAF突 變陽性 NTRK突 變陽性 HER2、 MET等 病理分型病理分型基因分型基因分型 23.85萬 (50.3%) 3.82萬 (5%) 1.53萬 (2%) 1.53萬 (2%) 2.29萬 （3%） 84.63萬 8.17萬

14、 (9.66%) 76.45萬(90.34%) 數據來源： 1Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 20052014. 2Pharmacogenomics in Lung Cancer: Predictive Biomarkers for Chemotherapy 興業證券經濟與金融研究院整理 圖、肺癌病理組織學分型和驅動基因分型圖、肺癌病理組織學分型和驅動基因分型 9 肺癌：中西驅動基因圖譜差異肺癌：中西驅動基因圖譜差異 1.3 25.0% 17.0% 7.0% 4.

15、0% 3.0% 3.0% 2.0% 2.0% 2.0% 2.0% 1.0% 1.0% 0.0% 31.0% KRAS EGFR sensitizing ALK EGFR other MET 1 mutation HER2 ROS1 BRAF 圖、中國圖、中國NSCLC驅動基因圖譜驅動基因圖譜圖、西方非鱗癌最常見驅動基因圖、西方非鱗癌最常見驅動基因 數據來源：ASCO 2018，興業證券經濟與金融研究院整理 50.30% 6.7% 4.3% 2.0% 1.3% 1.1% 1.1% 1.0% 0.6% 0.3% 0.1% 31.20% EGFR KRAS mut. ALK Fusion HER2

16、insertion MET exon 14 skipping BRAF mut. RET Fusion FGFR1/3 Fusion ROS1 Fusion AKT1 mut. NRG1 Fusions Unkown 數據來源：J Thorac Oncol，Oncotarget，興業證券經濟與金融研究院整理 中國與歐美在肺癌驅動基因圖譜上存在明顯差異。在中國，EGFR突變占比50.3%，KRAS突變與ALK突變分別占比6.7%、 4.3%；而相比之下，歐美KRAS占比較大（25.0%）、EGFR突變占比較?。‥GFR sensitizing與EGFR other合計29.0%）、 ALK突變略

17、高（7.0%）。 肺癌：從國內外臨床指南看肺癌：從國內外臨床指南看，精準治療是最鮮明的特點精準治療是最鮮明的特點 1.4 備注：加粗的為首選治療方案，紅色字為2020年新增，藍色字為級別上升 數據來源：NCCN 2020V3，CSCO 2020，興業證券經濟與金融研究院整理 10 圖、圖、肺癌國內外治療指南總覽肺癌國內外治療指南總覽 02 序貫靶向治療：序貫靶向治療：EGFR、ALK、 ROS1、BRAF、NTRK 2.1. EGFR 2.2. ALK 2.3. ROS1 2.4. BRAF 2.5. NTRK 12 EGFR：靶點及：靶點及TKIs作用原理作用原理 EGFR是表皮生長因子受體

18、（HER)家族成員之一，主要由胞外區、跨 膜區以及胞內區酪氨酸酶三部分構成，其與胞外的表皮生長因子（EGF） 結合時會形成二聚體結構從而激活下游的信號通路。 EGFR過度表達，會激活下游信號通路，使得細胞生長無法抑制，腫 瘤細胞增殖、轉移等特性得以增強，最終促使腫瘤的發生與進展受體與 配體結合，與EGF、TGF等配體結合，受體活化后形成二聚體，胞內區 酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內的信號傳導蛋 白結合，形成信號傳導蛋白復合物，同時信號傳導蛋白被激活。持續活 化的EGFR通路將向腫瘤細胞內傳遞生長、增殖和抗凋亡信號。下游信 號通路包括Ras-MAPK（促進基因轉錄、細胞分裂和

19、細胞周期進程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（細胞增殖和延長細 胞生存）、PLC/PKC（細胞分化、凋亡等）等 。 EGFR-TKIs通過抑制胞內絡氨酸激酶的磷酸化阻礙下游信號傳遞。小 分子抑制劑通過與ATP競爭性結合目標，阻斷絡氨酸激酶與ATP結合， 從而影響下游通路的激活，對腫瘤細胞產生抑制。 EGFR-TKIs 競爭性結合，競爭性結合， 阻斷通路阻斷通路 2.1 圖、圖、EGFREGFR信號通路信號通路 數據來源：Eilkuchderivative work：Anassagora， 興業證券經濟與金融研究院整理 13 EGFR：19del和和L858R是

20、常見突變位點是常見突變位點 EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯 子上。根據核苷酸的變化，EGFR突變可以分為3 類： 1）以19外顯子編碼的E746到S752的缺失突變為代表； 2）單個核苷酸的替換； 3）插入或重復突變。 在所有的突變類型中，85%-90%為為19外顯子缺失突變外顯子缺失突變 (19del)以及以及21外顯子外顯子L858點突變點突變(L858R)，這兩種突變都 會導致酪氨酸激酶域的激活 (與對EGFR-TKI的敏感性有關)， 所以將這兩種突變稱為EGFR敏感突變敏感突變。 其余對EGFR-TKI也敏感的不常見突變有19外顯子插入突 變、20外顯子插

21、入突變A763_Y764insFQEA、L861Q、 G719S和S768I。EGFR基因突變是預測NSCLC患者使用 EGFR-TKIs療效的重要靶標，針對EGFR基因突變已有多種 靶向藥物上市，不同的EGFR突變狀態對應不同的靶向藥 物選擇。 2.1 數據來源：dol:10.1111/cas.12996，興業證券經濟與金融研究院整理 圖、圖、EGFR基因長江突變位點基因長江突變位點 14 EGFR：國內外已上市品種覆蓋從一代到三代：國內外已上市品種覆蓋從一代到三代 EGFR-TKI是目前治療EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者最常見且最有效的藥物，目前國內外已上市藥物包括一代至三代。 代別

22、代別通用名通用名商品名商品名原研原研結構結構是否可逆是否可逆美國美國中國中國進入醫保時間進入醫保時間 單藥單藥/ 聯用聯用 1代 Gefitinib吉非替尼Iressa易瑞沙阿斯利康可逆 2003年5月上市， 2015年7月獲批一線 （2005年退市， 2015年重新上市） 2004年12月上市， 2010年1月獲批 一線 2016年5月談判目錄 2017年2月醫保目錄 2018年12月帶量采購 單藥 Erlotinib厄洛替尼Tarceva特羅凱羅氏 可逆 2004年11月上市， 2013年5月獲批一線 2006年4月上市， 2017年3月獲批 一線 2017年4月談判目錄 2017年7月醫

23、保目錄 單藥 Lcotinib?？颂婺酑onmana凱美納貝達藥業 可逆NA 2011年6月上市， 2014年11月獲批 一線 2016年5月談判目錄 2017年2月醫保目錄 單藥 2代 Afatinib阿法替尼Gilotrif吉泰瑞勃林格殷格翰 不可逆 2013年7月作為一線 用藥上市 2017年2月作為 一線用藥上市 2018年10月談判目錄單藥 Dacomitinib達可替尼Vizimpro輝瑞不可逆 2018年9月作為一線 用藥上市 2019年5月作為 一線用藥上市 NA單藥 3代 Osimertinib奧希替尼Tagrisso泰瑞沙阿斯利康不可逆 2015年11月上市， 2018年4

24、月獲批一線 2017年3月作為 二線用藥上市 2018年10月談判目錄單藥 Almonertinib阿美替尼阿美樂翰森制藥不可逆 NA 2020年3月作為 二線用藥上市 NA單藥 2.1 表、國內外已上市表、國內外已上市EGFR-TKI藥物藥物 數據來源：FDA，NMPA，興業證券經濟與金融研究院整理 EGFR：NCCN推薦推薦TKIs作為敏感突變一線治療作為敏感突變一線治療 NCCN治療指南要求患者在接受治療前進行病理分型檢測病理分型檢測和分子檢測分子檢測，以確定具體NSCLC的病理類型（鱗癌or非鱗癌） 與基因突變類型； 2020V3指南把奧希替尼列為EGFR敏感突變一線用藥首選，推薦厄洛

25、替尼、阿法替尼、吉非替尼和達可替尼為其他一線 用藥，若治療中發現T790M耐藥突變（占比約60%），則需選擇奧希替尼繼續治療，若小分子抑制劑治療后依舊無效， 則考慮采用免疫抑制劑（首選）或者其他化療藥物治療。 數據來源：NCCN指南 2020V3，興業證券經濟與金融研究院整理 2.1 表、表、NCCN推薦推薦EGFR突變陽性患者用藥突變陽性患者用藥 一線治療一線治療二線治療二線治療三線治療三線治療 在治療前發現EGFR 敏感突變 奧希替尼（首選）奧希替尼 進展 鈉武利尤單抗 首選厄洛替尼 T790M突變檢測 （+）：奧希替尼 帕博利珠單抗 阿法替尼阿替利珠單抗 吉非替尼 （-）：厄洛替尼/阿法

26、替尼/ 吉非替尼/達可替尼 多西他賽/培美曲塞/吉西他 濱 達可替尼 厄洛替尼+雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗+多西他賽 厄洛替尼+貝伐珠單抗 在治療期間發現 EGFR敏感突變 完成全身治療后，奧希替尼 （首選） 奧希替尼 有效或穩定 貝伐珠單抗 厄洛替尼 T790M突變檢測 （+）：奧希替尼 貝伐珠單抗+培美曲塞 阿法替尼帕博利珠單抗+培美曲塞 吉非替尼 （-）：厄洛替尼/阿法替尼/ 吉非替尼/達可替尼 阿替利珠單抗和/或貝伐珠 單抗 達可替尼 厄洛替尼+雷莫蘆單抗 吉西他濱/培美曲塞 厄洛替尼+貝伐珠單抗 15 EGFR：奧希替尼：奧希替尼PFS療效出眾，主導一線治療療效出眾，主導一線治療 奧希替

27、尼是阿斯利康于2015年上市獲批的首個針對EGFR T790M耐藥突變的3代EGFR-TKI二線用藥，2018年年4月獲月獲FDA 批準一線用藥批準一線用藥。 根據III期FLAURA研究顯示，與傳統EGFR-TKIs(吉非/厄洛替尼）相比，接受奧希替尼一線治療的患者中位PFS顯著延 長8.7個月（18.9 vs 10.2），3級以上的不良事件為34%，對照組為45%；同時CNS轉移的患者，PFS顯著延長5.6個月 （15.2 vs 9.6） 數據來源：FDADrug Label，興業證券經濟與金融研究院整理 代別代別通用名通用名臨床試驗臨床試驗 mPFS （月）（月） ORROS對照組對照組

28、入組人數入組人數不良反應不良反應用量用量 國外價格國外價格 （美元（美元/片）片） 月均費用月均費用 （美元）（美元） 年均費用年均費用 （美元）（美元） NCCN推薦推薦 用藥用藥 3代Osimertinib奧希替尼FLAURA18.977%38.6 吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2 ORR:69% 556 4%發生嚴重 不良反應 每天口服 80mg 508 （80mg） 1.52萬18.54萬一線 2代 Dacomitinib達可替尼 ARCHER 1050 14.775%34.1 吉非替尼 PFS:9.2 ORR:72% 452 27%發生嚴 重不良反應 每天口服 45mg 431.

29、8 （45mg） 1.30萬15.54萬一線 Afatinib阿法替尼LUX-Lung 311.150.4%28.2 培美曲塞/順鉑 PFS:6.9 ORR:19.1% 345 44%發生嚴 重不良反應 每天口服 40mg 316.6 （40mg） 0.95萬10.54萬一線 1代 Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9 鉑類雙聯化療 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5 174 6%發生嚴重 不良反應 每天口服 150mg 294 （150mg） 0.88萬9.17萬一線 Gefitinib吉非替尼Study 210.967% 卡鉑/紫杉醇 PFS:7.4 O

30、RR:41% 186 每天口服 250mg 269 （250mg） 0.81萬8.8萬一線 2.1 表、表、EGFR敏感突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用敏感突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用 16 17 EGFR：達可替尼為二代最優，具一定優勢：達可替尼為二代最優，具一定優勢 輝瑞的達可替尼（Dacomitinib）于2018年獲FDA批準上市，是第二代、不可逆的EGFR-TKI，泛HER抑制劑（靶點有 HER1、HER2、HER4 ）。 根據III期ARCHER 1050數據顯示,與吉非替尼相比，接受達可替尼治療的患者中位PFS顯著延長5.7個月（14.7 vs 9.2）， 療效性顯著

31、優于厄洛替尼。同為2代EGFR-TKIs的阿法替尼，其與厄洛替尼的頭對頭試驗中，療效性雖不劣于厄洛替尼 但不顯著，同時阿法替尼的副作用較高（嚴重不良反應44%，達可替尼27%），而達可替尼的價格僅比阿法替尼高47%。 2.1 數據來源：FDADrug Label，興業證券經濟與金融研究院整理 代別代別通用名通用名臨床試驗臨床試驗 mPFS （月）（月） ORROS對照組對照組入組人數入組人數不良反應不良反應用量用量 國外價格國外價格 （美元（美元/片）片） 月均費用月均費用 （美元）（美元） 年均費用年均費用 （美元）（美元） NCCN推薦推薦 用藥用藥 3代Osimertinib奧希替尼FL

32、AURA18.977% 吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2ORR:69% 556 4%發生嚴重 不良反應 每天口服 80mg 508 （80mg） 1.52萬18.54萬一線 2代 Dacomitinib達可替尼 ARCHER 1050 14.775%34.1 吉非替尼 PFS:9.2ORR:72% 452 27%發生嚴 重不良反應 每天口服 45mg 431.8 （45mg） 1.30萬15.54萬一線 Afatinib阿法替尼LUX-Lung 311.150.4%28.2 培美曲塞/順鉑 PFS:6.9ORR:19.1% 345 44%發生嚴 重不良反應 每天口服 40mg 316.6

33、（40mg） 0.95萬10.54萬一線 1代 Erlotinib厄洛替尼EURTAC10.465%22.9 鉑類雙聯化療 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5 174 6%發生嚴重 不良反應 每天口服 150mg 294 （150mg） 0.88萬9.17萬一線 Gefitinib吉非替尼Study 210.967% 卡鉑/紫杉醇 PFS:7.4 ORR:41% 186 每天口服 250mg 269 （250mg） 0.81萬8.8萬一線 表、表、EGFR突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用突變陽性用藥的國外臨床數據及治療費用 18 EGFR：全球市場奧希替尼獨占鰲頭：全球市場奧希

34、替尼獨占鰲頭 數據來源：Bloomberg，興業證券經濟與金融研究院整理 備注：一代=吉非替尼+厄洛替尼，二代=阿法替尼+達可替尼，三代=奧希替尼 根據Bloomberg樣本醫院數據，目前EGFR-TKIs全球銷售額18.44億美元，一代EGFR-TKIs市場從2015年奧希替尼上市后迅速萎縮，奧希 替尼憑借耐藥突變的競爭優勢與突出的臨床療效，迅速搶占全球市場，2019年奧希替尼全球銷售額15.6億美元，增速達51.46%。隨著 NCCN指南首推一線用藥，預計未來奧希替尼全球市場份額將有望持續提升。 2018年7月上市的二代EGFR-TKIs達可替尼憑借優于吉非替尼的臨床數據，有望獲得部分EG

35、FR-TKIs市場。 2.1 -5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2013201420152016201720182019 2013-2019年全球年全球EGFR-TKIs銷售情況（億美元）銷售情況（億美元） 吉非替尼厄洛替尼達克替尼阿法替尼奧希替尼增速 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2013201420152016201720182019 2013-2019年全球年全球EGFR-TKIs銷售額格局銷售額格局 一代EGFR-TKIs二代EGFR-TKIs三代

36、EGFR-TKIs 19 2.1 EGFR：二線奧希替尼耐藥可采用不同的三線治療策略：二線奧希替尼耐藥可采用不同的三線治療策略 圖、二線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制圖、二線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制圖、二線奧希替尼治療后的圖、二線奧希替尼治療后的EGFR獲得性突變獲得性突變 圖、針對不同機制采用的三種治療策略圖、針對不同機制采用的三種治療策略 EGFR依賴型依賴型 非非EGFR依賴型依賴型 數據來源：ESMO2018，興業證券經濟與金融研究院整理 20 2.1 EGFR：一線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制：一線奧希替尼治療后的獲得性耐藥機制 備注：14%的患者存在并發的耐藥突變 數據來源

37、：ESMO2018，興業證券經濟與金融研究院整理 一線奧希替尼耐藥無獲得性EGFR T790M突變。 最常見的耐藥突變是MET擴增（15%）、EGFR C797X突變（7%）和PIK3CA（7%），其他耐藥突變包括CDK4/6擴增（5%）、KRAS突 變（3%）、BRAF突變（3%）、HER2擴增（2%）。 圖、針對不同機制采用的三種治療策略圖、針對不同機制采用的三種治療策略 21 EGFR：奧希替尼耐藥后治療藥物的研發情況：奧希替尼耐藥后治療藥物的研發情況 二線奧希替尼耐藥后有依賴EGFR通路的T790M缺失和T790M存在，而一線奧希替尼治療后沒有繼發T790M存在，沒有T790M干 擾的

38、耐藥模式研究相對簡單。 目前，奧希替尼耐藥后靶向治療藥物的研究可分為兩類：1）非EGFR依賴的相應基因突變位點的研究，與原發性驅動基因陽性 治療藥物研究有重合（見后續各個章節）；2）EGFR依賴耐藥機制的研究（以C797X最常見），這類藥物包括強生的JNJ-372、 第一三共的U3-1402、正大天晴的TQB3804等。 正大天晴的四代正大天晴的四代TQB3804適應癥為適應癥為19del/T790M/C797S和和L858R/T790M/C797S兩種三突變（占比約兩種三突變（占比約14%），即二線奧希替尼耐），即二線奧希替尼耐 藥后藥后T790M存在的情況，具有較好的競爭格局和市場前景。存

39、在的情況，具有較好的競爭格局和市場前景。 2.1 產品名產品名公司公司適應癥適應癥研發進度研發進度臨床結果臨床結果備注備注 mobocertinib（TAK-788）武田 EGFR/HER2 20號外顯子突變、 EGFR罕見突變 臨床3期 1/2期：mPFS 7.3個月 (經治) ES-072膠囊博生醫藥臨床1期 TQB3804正大天晴兩種EGFR三突變臨床1期 U3-1402（抗HER3 ADC）第一三共C797S、HER2等臨床1期 Amivantamab（JNJ-372）強生Met擴增及C797S/20ins突變臨床1期1期：mPFS 8.3個月對19del/T790M/C797S不太有

40、效 BBT-176Bridge Biotherapeutics攜帶C797S突變的EGFR臨床前 JBJ-04-125-02Pasi.A. Janne教授團隊攜帶C797S突變的EGFR臨床前 JND3329暨南大學臨床前 RC-01紅云生物臨床前 表、針對表、針對奧希替尼奧希替尼耐藥后耐藥后EGFR獲得性突變的治療藥物研發情況獲得性突變的治療藥物研發情況 數據來源：ASCO 2020，醫藥魔方，興業證券經濟與金融研究院整理 備注：紅色為ASCO 2020最新數據 22 EGFR：奧希、：奧希、JNJ-372、TAK-788后線治療后線治療20ins效果良好效果良好 ASCO2020公布了奧希

41、替尼加量后治療EFGR 20ins的II期研究 (ECOG-ARCIN 5162) 數據。該單臂研究顯示，21例既往中位治療線數為2 的患者接受了奧希替尼160mg治療，在20例可評估患者中，ORR為25%（包括1例CR），DCR達到85%。中位PFS為9.7個月，中位DOR 為5.7個月。對于TKI治療預后不佳的20ins，奧希替尼后線治療展現不錯的療效。 EGFR/MET雙抗Amivantamab (JNJ-372) 為目前獲得FDA授予突破性療法治療20ins的藥物。這次公布了研究數據更新。截至2019.10.30， 共有39例EGFR 20ins患者可評估療效，其中有29例患者接受過鉑

42、類化療，既往中位治療線數為1?？侽RR為36%，接受過化療患者的 ORR為41%?？側巳旱呐R床獲益率（CR/PR/SD11周）為67%。中位PFS為8.3個月，用過鉑類化療患者的PFS為8.6個月。 ASCO2020公布波奇替尼治療經治EGFR 20ins的亞組療效。115例患者入組，既往中位治療線數為2。實際治療人群的ORR為14.8%， DCR為68.7%。 武田公布Mobocertinib (TAK-788)的EGFR/HER2 20號外顯子突變適應癥的1/2期臨床數據，二線治療的mPFS 7.3個月，3級及以上治療相 關不良反應率 40%。 2.1 藥品名稱藥品名稱適應癥適應癥ORRm

43、PFS（月）（月）DCRmDOR（月）（月） 奧希替尼EFGR 20ins25%（經治，包括1例CR）9.7（經治）85%（經治）5.7（經治） Amivantamab (JNJ-372) EGFR 20ins 36%（總人群） 41%（經治） 8.3（總人群） 8.6（經治） 波奇替尼EGFR20ins14.8%（經治）68.7%（經治） Mobocertinib (TAK-788) EGFR/HER2 20ins7.3（經治） 表、表、ASCO2020的的EGFR 20ins藥物臨床結果對比藥物臨床結果對比 數據來源：ASCO2020，興業證券經濟與金融研究院整理 2.1 EGFR：術后輔

44、助治療的諸多探索并不理想：術后輔助治療的諸多探索并不理想 為減少復發風險而在手術后使用的放化療稱為輔助治療。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要輔助治療。 近些年，隨著高通量測序時代的發展，靶向治療已成為晚期肺癌最重要的治療手段之一，但對于手術切除后的肺癌，靶向藥是 否有效或是否有必要一直頗具爭議。 從已公布的EGFR術后輔助治療臨床數據來看，BR19研究與RADIANT研究中的靶向輔助治療組與化療輔助治療組的DFS無明顯 差異。而就ADJUVANT和EVAN兩項針對EGFR突變型患者的研究來看，術后給予EGFR靶向治療卻又有作為輔助治療的可行性。 研究研究期數期數患者人數患者人數分期分期

45、是否區分是否區分 EGFR突變突變 分組分組結果結果 BR19研究503Ib期-a期否吉非替尼vs安慰劑無差異 RADIANT研究973Ib期-a期否厄洛替尼vs安慰劑無差異 RADIANT研究亞組161Ib期-a期是厄洛替尼vs安慰劑DFS差異不顯著 ADJUVANT研究222期-a期是吉非替尼vs化療 中位DFS 28.7個月vs 18.0個月， 中位OS 75.5個月vs 62.8個月 EVAN研究102a期是厄洛替尼vs化療中位DFS 42.4個月 vs 21.0個月 表、表、EGFR靶向輔助治療探索靶向輔助治療探索 數據來源：J CLinOncol，Lancet Oncol，Lanc

46、et Respiratory Medicine，興業證券經濟與金融研究院整理 備注：紅色為ASCO 2020最新數據 23 24 2.1 EGFR：ADAURA結果為奧希替尼輔助治療提供希望結果為奧希替尼輔助治療提供希望 圖、圖、ADAURA研究的研究終點研究的研究終點DFS 數據來源：ASCO 2020，興業證券經濟與金融研究院整理 ADAURA研究結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（未達到 vs 20.4個月，P 0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到了主要研究終點。在總人群中（IB-IIIA），奧希替 尼組的

47、中位DFS同樣顯著優于安慰劑組（未達到 vs 28.1個月，HR 0.21，P0.0001）。兩組的1、2和3年DFS率分別為 97%（69%）、89%（53%）和79% （41%），奧希替尼輔助治療的獲益明顯。 截至數據公開，奧希替尼及安慰劑的中位藥物暴露時間為22.3和18.4個月。在較長的藥物暴露時間中，奧希替尼組的安 全性優異，大部分的AEs（不良反應）均為輕度的1-2級，3級及以上AE發生率低，為20%（安慰劑組為14%），并且未 出現任何引起死亡的治療相關AE。 EGFR：CSCO2020新增阿美替尼作為二線治療推薦新增阿美替尼作為二線治療推薦 CSCO 2019指南中一線用藥首推

48、一代指南中一線用藥首推一代EGFR TKIs (吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺? 和阿法替尼，將奧希替尼列為一線治療II級推薦。 與2018年相比，2019年CSCO指南新增“厄洛替尼+貝伐珠單抗”作為一線治療手段。CSCO推薦安羅替尼為最后用藥。 與NCCN相同的是，出現T790M耐藥突變后，CSCO 2019也推薦奧希替尼為首選用藥。 適應癥適應癥分層分層級推薦級推薦級推薦級推薦 一線期EGFR突變一線治療 吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、 達可替尼、奧希替尼（1A類證據） 吉非替尼或厄洛替尼+化療（2A類證據） 腦轉移病灶3個：EGFR-TKI治療（1B類證據） 厄洛替尼+貝伐珠單

49、抗（2A類證據） 含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌） （2A類證據） 二線期EGFR突變耐藥后治療 寡進展或CNS進展繼續原EGFR-TKI治療+局部治療（2A類證據）再次活檢明確耐藥機制 廣泛進展 再次檢測T790M陽性：奧希替尼（1A類證據）再次活檢評估其他耐藥機制 T790M陰性或三代TKI治療失?。汉K雙藥或含 鉑雙藥+貝伐珠單抗（非鱗癌）（1A/2A類證據） 再次檢測T790M陽性：含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝 伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據） 阿美替尼 三線 期靶向及含鉑雙藥失敗后 治療 PS=02單藥化療（2A類證據） 單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（2A類證據） 安羅替尼（2A類證據） 2.1 表、表、CSCO2019的非小細胞肺癌的非小細胞肺癌EGFR突變用藥指導突變用藥指導 數據來源：2020CSCO指南，興業證券經濟與金融研究院整理 備注：紅色為2020CSCO新增，藍色為推薦級別上升 25 EGFR：未來支付能力驅動國內：未來支付能力驅動國內EGFR-TKI用藥分層用藥分層 奧希替尼2017年在國內獲批上市后，被CSCO推薦為EGFR突變陽性一線治療中的II級推薦，同時被推薦為T790M耐藥突變后的治療