【研報】醫藥行業：小分子藥物研發是否面臨瓶頸？新型藥物篩選研發平臺梳理-20200701[63頁].pdf

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1、證券研究報告 報告發布日期：報告發布日期：20202020年年7 7月月1 1日日 小分子小分子藥物研發是否面臨瓶頸？藥物研發是否面臨瓶頸？ 新型藥物篩選研發平臺梳理新型藥物篩選研發平臺梳理 分析師：黃翰漾（分析師：黃翰漾（S0190519020002S0190519020002） 孫媛媛（孫媛媛（S0190515090001S0190515090001） 徐佳熹徐佳熹（S0190513080003S0190513080003） 2 KEY POINTSKEY POINTS投資要點投資要點 近年來，大分子生物藥的熱度持續增高，其市場當下增速較快且具備極高的發展潛力。而相較之下， 小分子藥物基于

2、其相對較長的發展歷史，且考慮到潛在靶點的數量，投資者可能會對其發展空間或瓶 頸產生一定的討論。 我們認為，小分子藥物的開發不可忽視，且隨著新技術、新靶點的不斷涌現，持續拓展行業的發展空 間。小分子藥物相對于大分子藥物在體積、研發成本上都有著更大的優勢。先導化合物的發現與優化 在新藥整體研發過程中至關重要，高質量的活性先導化合物能夠大大縮短藥物探索的時間，提高成藥 可能性。隨著技術要求的不斷提升，在傳統新藥篩選技術的基礎上（已知活性化合物（Known）和高通 量篩選（HTS）等），一些新的藥物篩選平臺應運而生，例如DELT（DNA編碼化合物庫）、PROTAC （蛋白降解靶向聯合體）、FBDD（基

3、于片段的藥物發現平臺）、SBDD（基于結構的藥物發現平臺）、 CADD（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺）等。隨著新型藥物篩選技術的演進，一方面有助于拓寬 小分子藥物的市場潛力，進一步拓展市場空間；另一方面豐富技術手段，賦能CRO企業，為中長期發 展打造新的增長點。 pOsNsMzRnNqPnNrOoQpRpM7N8QaQtRrRtRqQfQqQrOiNoOtRbRoOxONZoMwONZrQyQ 目 錄 CATALOGUE DELT（DNA編碼化合物庫）編碼化合物庫）01 PROTAC（蛋白降解靶向聯合體）（蛋白降解靶向聯合體）02 FBDD（基于片段的藥物發現平臺）（基于片段的藥物發現平臺

4、）03 SBDD（基于結構的藥物發現平臺）（基于結構的藥物發現平臺）04 05 CADD（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺）（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺） 01 DELT DNA編碼化合物庫 1.1 DELT 基本概念 DNAencoding chemical library，DEL。美國Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申請發明專利的 一項新技術。將一個化合物一個化合物與一段獨特序列的一段獨特序列的DNA在分子水平連接，進行DNA編碼，類似于為每一個分子 打上“條形碼”。在篩選完成后，通過高通量測序儀對篩選出的小分子連接的DNA序列進行識別，實

5、現 “掃條形碼，找化合物”，確定編碼對應的化合物分子，從而解決如用組合化學產生的巨型化合物庫無法 用于篩選的問題。 DNA編碼化合物庫編碼化合物庫 每個每個化合物與一段獨特序列的化合物與一段獨特序列的DNA在分子水平在分子水平進行連接進行連接?；衔锏慕Y構單元與?；衔锏慕Y構單元與DNA序列存在一一對應關系。序列存在一一對應關系。 1.1 DELT 原理 組合化學合成法組合化學合成法的核心：“Split 48(1):271280，PDB，興業證券經濟與金融研究院整理 藥物藥物公司公司上市時間上市時間作用靶點作用靶點藥物結構藥物結構片段結構片段結構2019年全球銷售額年全球銷售額 Vemuraf

6、enib 維莫非尼 Plexxikon / Roche 2011 BRAF 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 168.00 百萬美元 Venetoclax 維奈克拉 Abbive / Genentech 2016 Bcl-2 B細胞淋巴瘤因子-2 734.60 百萬美元 ErdafitnibJ23(8):453458，興業證券經濟與金融研究院整理 公司專業 Astex Pyramid：專有的，集成的，基于片段的藥物發現（高通 量生物物理和計算技術） Beactica Sprint：集成的基于片段的平臺，結合相互作用分析系統 考慮分子特性 BioLeap基于計算片段的藥物設計平臺 BioSolveIT 基

7、于虛擬片段的藥物設計和庫生成工具： CoLibri,ReCore,FlexNovo,FTrees-FS Carmot therapeutics使用Sunesis許可的擴展劑技術進行化學型進化 Crystax pharmaceuticals 核心專業領域包括：X射線晶體學，NMR，片段篩選以及 通過生物物理分析和計算化學進行命中優化 deCODE Genetics生命碎片：專有技術，用于基于碎片的線索發現和優化 Evotec 專有進化平臺：片段庫、片段篩選技術（基于生化和核磁 共振）和片段優化 Graffifinity pharmaceuticals 化學微陣列、片段篩選、蛋白質-配體相互作用的

8、無標記 SPR成像、計算化學和鉛發現 Ibis biosciences (recently acquired by Abbott) MS進行的SAR，針對結構化RNA靶標 IOTA pharmaceuticals 向制藥行業的合作伙伴提供基于片段的藥物設計服務（分 子設計，化合物篩選和潛在客戶發現服務） Locus pharmaceuticals CORASYS：專有的基于虛擬片段的藥物設計平臺 MEDITMED-SuMo基于計算片段的藥物設計方案 Plexxikon類支架篩選庫和專有的基于支架的藥物發現平臺 Proteros biostructures X射線蛋白質結構分析 Proteros

9、 fragments 通過篩選片段庫和結構指導的潛在客戶生成定制的潛在客 戶 Pyxis discovery提供的服務包括基于片段的線索發現 Sareum (recently acquired by Galapagos) 基于片段的線索識別和優化；基于結構的藥物發現專家 SGX pharmaceuticals (acquired by Eli Lilly in 2008) FAST：基于片段的專有蛋白質結構指導的藥物發現技術 Structure based design晶體結構確定和基于片段的藥物發現（晶體篩） Sunesis (preclinical research ceased 2008

10、) 網絡共享技術以篩選藥物碎片 Vernalis 基于結構的藥物發現技術的研究能力。SeeDs：實驗藥物 起點的結構開發 Zenobia therapeutics (formed by former ActiveSite employees) 基于片段的線索發現；強調蛋白質生物化學和結晶方面的 專業知識 ZoBioTINS：固定靶的NMR篩選 3.3 FBDD 全球發展進程（國內代表企業） 成立于2008年，公司基于結構的藥物發現服務，從疾病相關基因開始，通過基因克隆、蛋白質表達及純化產生靶蛋白。 公司的FBDD化合物庫設計具有結構多樣性，并可滿足質譜檢測的需要。并且還可以將專有的FBDD化合

11、物庫與公司的ASMS 篩選技術相結合。將FBDD化合物庫進行ASMS篩選所得出的中靶化合物，會以SPR、熱轉移、X射線晶體學及生物測定等正 交試驗方法進行確認。 公司先進的結構生物學能力亦為客戶在演化FBDD化合物庫篩選得出的中靶化合物方面提供協同作用。已成功為若干客戶的 項目提供FBDD服務，且已發現化合物中不少已演化成先導化合物及臨床候選物。 公司客戶基于公司的FBDD技術研發了MAT2A抑制劑，該候選藥物現已進入期臨床試驗階段。 【維亞生物維亞生物】 3.3 FBDD 相關公司小結 代表企業代表企業公司情況公司情況合作客戶合作客戶代表產品代表產品 Plexxikon 2006年Plexx

12、ikon公司與大學合作應用FBDD 技術發現了 候選化合物, 繼而和羅氏公司合作開發, 僅用了6年時間即 研制成功 / 維羅非尼是治療晚期黑色素瘤的首創 藥物,是以B-Raf突變的激酶為靶標, 應 用基于片段的藥物發現 (FBDD) 的方 法成功研制新藥的范例。 Astex 成立于2011年，公司的核心競爭力為FBDD技術，于2013 年被大冢收購。 AstraZeneca、Novartis、 Janssen、GSK、Otsuka等企 業 瑞士諾華公司基于Astex公司FBDD篩 選技術發現的CDK4/6抑制劑于2017年 被批準上市。強生與Astex共同開發的 Erdafitinib也已獲批

13、上市。 AbbVie FBDD方法在1997年由當時Abbott（當時AbbVie還屬于 Abbott）的研發總監Stephen W. Fesik和他的團隊共同提 出，并發表在Nature上。 / FBDD解決了Bcl-2靶點藥物研發的一 大難題，在一定程度上成為Venetoclax 藥物開發成功的關鍵因素之一。 AbbVie與基因泰克合作開發全球首個 Bcl-2抑制劑Venetoclax。 維亞生物維亞生物 成立于2008年，公司基于結構的藥物發現服務，從疾病 相關基因開始，通過基因克隆、蛋白質表達及純化產生 靶蛋白。 華潤生命科學等 公司客戶基于公司的FBDD技術研發 了MAT2A抑制劑，

14、該候選藥物現已進 入期臨床試驗階段 藥石科技藥石科技 成立于2006年，國內分子砌塊領域龍頭公司，其依托于 子公司安納康生物科技構建FBDD平臺 / 數據來源：公開資料，公司官網，興業證券經濟與金融研究院整理 04 SBDD 基于結構的藥物發現平臺 4.1 SBDD 基本概念 基于結構的藥物發現平臺基于結構的藥物發現平臺 Structure-based drug design，即基于結構的藥物設計，從配體和靶點的三維結構出發，以分子識別 為基礎而進行的一種藥物設計方法。根據藥物與其作用的靶點如受體、酶、離子通道、核酸、抗 原、病毒等來尋找和設計合理的藥物分子。 4.1 SBDD 原理 靶點是藥

15、物設計的先決條件，合理藥物靶點的選取直接決定了藥物開發的成敗。靶點是藥物設計的先決條件，合理藥物靶點的選取直接決定了藥物開發的成敗。 靶點的三維結構，往往可以通過X-射線晶體學、多維核磁共振或同源蛋白質結構預測等計算機模型方法得到，其次利用 實驗手段測定或用計算方法研究藥物與受體的作用模型，在此基礎上來進行合理藥物設計；除了考慮藥物與受體的結構 特點，還需要考慮藥物的溶解性、毒性、代謝過程等因素的影響，合理藥物設計通常需要10-15次循環的努力才有可能找 到“最為合適”的藥物分子。 數據來源：Perspectives in Drug Discovery and Design, 1993, 1(

16、2):371-390，興業證券經濟與金融研究院整理 通常通常 SBDD的步驟包括：蛋白質結構制備、結合位點識別、配體庫制備、對接和評分功能。的步驟包括：蛋白質結構制備、結合位點識別、配體庫制備、對接和評分功能。 4.1 SBDD 原理 第一步是目標大分子 結構的制備。隨著結 構 識 別 技 術 (X-ray, NMR)的發展，RCSB 蛋白數據庫(PDB)中 可用的復雜的蛋白-配 體結構數量在不斷增 加。然而，由于X射 線和NMR的局限性， 許多靶蛋白的結構仍 無法通過實驗方法確 定，通常會用計算方 法從序列中確定結構， 以確定從序列，例如 同源建模，串線法， 和折疊識別法等 目標大分子結合位

17、點 的確定可以提供有關 蛋白質-配體相互作 用現象，對接后動力 學，氫鍵形成，復合 物自由能等信息，從 而可以找到新配體的 最佳藥效團。目標大 分子中的結合位點可 以通過實驗確定。很 多在線服務器和工具 可以幫助獲取有關目 標蛋白中結合位點的 信息 配體或類藥化合物可 以從天然的配體、公 共庫或商業資源中選 擇以構建文庫。此外， 為了提高精度，配體 篩選應遵循Lipinski的 類藥五原則的限制。 ADMET風 險評分和 風險參數，配體也需 要考慮。同時，應重 視這些化合物的合成 可 及 性 。 一 些 程 序 （SYLVIA-XT）提供 可視化的參數來測量 合成的難度 對接是SBDD的決定性

18、 步驟，評分功能通常 分為三種基本類型： 力場分析，經驗評分 功能和基于知識的評 分功能。通常將多個 評分函數的結果結合 起來，對化合物進行 對比，可以提高找到 合適配體的概率 1. 蛋白質結構制備蛋白質結構制備2. 結合位點識別結合位點識別3. 配體庫制備配體庫制備4. 對接和評分功能對接和評分功能 4.2 SBDD 技術平臺的優勢、不足 篩選成本低篩選成本低 可從少量化合物篩選獲得候選藥物可從少量化合物篩選獲得候選藥物 可顯著提高藥物發現命中率可顯著提高藥物發現命中率 可直接預測藥物可直接預測藥物-受體結合能受體結合能 需要靶點完整清晰的三維立體結構需要靶點完整清晰的三維立體結構 僅考慮藥

19、物僅考慮藥物-受體的結合強度受體的結合強度，不不 能預測藥物的藥效能預測藥物的藥效 速度慢速度慢 優勢優勢不足不足 4.3 SBDD 全球發展進程 數據來源：Curr Top Med Chem. 2018;18(12):9981006，PDB數據庫，興業證券經濟與金融研究院整理 表、應用表、應用SBDD策略成功上市的藥物策略成功上市的藥物 藥物藥物上市時間上市時間公司公司化學結構化學結構靶標靶標 2019年全球銷售額年全球銷售額 （百萬美元）（百萬美元） Dorzolamid 多佐胺多佐胺 1995 Merck Sharp and Dohme Carbonic Anhydrase 碳酸酐酶 6

20、77.20 Saquinavir 沙奎那韋 1995Roche HIV Protease HIV蛋白水解酶 6.80 Zanamivir 扎那米韋 1999Biota Neuraminidase 神經氨酸苷酶 62.70 Imatinib 伊馬替尼 2001Novartis BCRABL B細胞抗原受體酪氨酸激酶 1701.00 其他在研藥品：其他在研藥品： Agouron 的AG85, AG337, AG331，靶標Thymidylate synthase（胸腺核酸合成酶） Roche在研產品，靶標Thrombin凝血酶，目前處于臨床期試驗階段 成立于2016年，從“基于結構的藥物設計（SB

21、DD）”理念出發，Relay聯合常溫X射線結晶學技術 和計算機技術，實現蛋白的動態可視化，更好地揭示蛋白在體內的動力學結構變化 從基于靜態結構設計藥物走向基于動態結構設計藥物，Relay的藥物發現引擎洞察蛋白質的充分動態 平衡，并在探索蛋白質運動如何調節功能。 4.3 SBDD 全球發展進程（國外代表企業） 【Relay Therapeutics】 【Gilead】 Gilead公司研發的奧司他韋，從研究立項到成功上市只用了7年的時間，是基于結構的藥物設計的 經典案例。奧司他韋的發現得益于神經氨酸酶結構的確定和基于結構的藥物設計的思路的發展。 其設計原理是模擬唾液酸的構型及其中間態的構象模擬。

22、 【Vernalis】 公司成立于1997年，除了在基于片段和結構的藥物發現方面的重要專業知識之外，還與大型制藥公司進 行研究合作。合作伙伴包括Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等。 成功研制出抑制蛋白質-蛋白質相互作用，ATP酶和激酶的先導化合物，從而產生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和 Chk1的臨床候選化合物。 4.3 SBDD 全球發展進程（國內代表企業） 成立于2008年，目前已成為全球領先的基于結構藥物發現服務商，是蛋白質科學及結構生物學領域的世界領先藥物發現 服務公司品牌之一。 共有四種不同

23、的蛋白質表達體系，包括大腸桿菌、酵母、昆蟲及哺乳動物細胞培養體系。 對于蛋白質表達，公司設計的結構體附有所有商業上可用的載體，并使用標簽，及在適當時進行蛋白質序列突變/插入/ 刪除。公司使用各種純化技術及蛋白質復疊技術，可制作穩定的同位素標記蛋白。 擁有10套商業結晶篩選裝備，篩選條件高達960個，10套篩選裝備中有兩套專門用于膜蛋白結晶。內部亦另外研發了三 套膜蛋白結晶篩選裝備。 截至2018年末，維亞生物科技通過SBDD平臺，通過研究1200余種靶蛋白，向客戶交付了近萬種獨立的蛋白結構。 基于公司結構研發的恩西地平（Enasidenib），于2017年8月獲FDA批準用于具有IDH2基因特

24、變患者的復發性或難治性急 性髓性白血病(AML)。 【維亞生物維亞生物】 4.3 SBDD 相關公司小結 代表企業代表企業公司情況公司情況合作客戶合作客戶研發情況研發情況 Relay Therapeutics 成立于2016年，從“基于結構的藥物設計 （SBDD）”理念出發，Relay聯合常溫X射線結 晶學技術和計算機技術，實現蛋白的動態可視化， 更好地揭示蛋白在體內的動力學結構變化 / 從基于靜態結構設計藥物走向基于動態結構設計藥物， Relay 的藥物發現引擎洞察蛋白質的充分動態平衡，并 在探索蛋白質運動如何調節功能。 Vernalis 成立于1997年，除了在基于片段和結構的藥物發 現方

25、面的重要專業知識之外，還與大型制藥公司 進行研究合作。 Servier、Daiichi Sankyo、Lundbeck、 PhoreMost、Asahi Kasei Pharma等 成功研制出抑制蛋白質-蛋白質相互作用，ATP酶和激 酶的先導化合物，從而產生Mcl-1，Bcl-2，Hsp90和 Chk1的臨床候選化合物。 Gilead 研發的奧司他韋是基于結構的藥物設計的經典案 例。 / 奧司他韋的發現得益于神經氨酸酶結構的確定和基于結 構的藥物設計的思路的發展。其設計原理是模擬唾液酸 的構型及其中間態的構象模擬。 維亞生物維亞生物 成立于2008年，目前已成為全球領先的基于結構 藥物發現服務

26、商，是蛋白質科學及結構生物學領 域的世界領先藥物發現服務公司品牌之一。擁有 10套商業結晶篩選裝備，篩選條件高達960個， 10套篩選裝備中有兩套專門用于膜蛋白結晶。內 部亦另外研發了三套膜蛋白結晶篩選裝備。 華潤生命科學等 截至2018年末，維亞生物科技通過SBDD平臺，研究 1200余種靶蛋白，向客戶交付了近萬種獨立的蛋白結構。 基于公司結構研發的Enasidenib于2017年8月獲FDA批準 上市。 數據來源：公開資料，公司官網，興業證券經濟與金融研究院整理 05 CADD 計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺 5.1 CADD 基本概念 計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺計算機輔助藥物設計

27、和虛擬篩選平臺 Computer aided drug design，CADD， 以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預算藥物與受體 生物大分子之間的關系，設計和優化先導化合物的方法。運用這種新技術，從生化和受體兩方面進行藥物 設計是新藥設計的趨向。 虛擬篩選：virtual screening，VS，也稱計算機篩選，在進行生物活性篩選之前，利用計算機上的分子對接 軟件模擬目標靶點與候選藥物之間的相互作用，計算兩者之間的親和力大小，以降低實際篩選化合物數目， 同時提高先導化合物發現效率。 數據來源：藥物篩選之計算機輔助藥物設計，興業證券經濟與金融研究院整理 5.1 CADD 原理 通過

28、X-單晶衍射技等技術獲得受體大分子結合部位的結構，并且采用分子模擬軟件分析結合部位的結構性 質，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息。 運用數據庫搜尋或者全新藥物分子設計技術，識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子 合成并測試這些分子的生物活性，經過幾輪循環，即可以發現新的先導化合物。 基于受體的虛擬篩選基于受體的虛擬篩選：從靶蛋白的三維結構出發，研究靶蛋白結合位點的特征性質以及它與小分子化合物之 間的相互作用模式，根據與結合能相關的親合性打分函數對蛋白和小分子化合物的結合能力進行評價，最終 從大量的化合物分子中挑選出結合模式比較合理的、預測得分較高的化合物，用于后續的生物活

29、性測試。 基于配體的虛擬篩選基于配體的虛擬篩選：一般是利用已知活性的小分子化合物，根據化合物的形狀相似性或藥效團模型在化合 物數據庫中搜索能夠與它匹配的化學分子結構。最后對這些挑選出來的化合物進行實驗篩選研究。 虛擬篩選分為虛擬篩選分為：基于受體的虛擬篩選基于受體的虛擬篩選、基于配體的虛擬篩選基于配體的虛擬篩選 數據來源：虛擬篩選，興業證券經濟與金融研究院整理 52 5.2 CADD 技術平臺的優勢 加速研發加速研發，節約成本節約成本。 計算機輔助藥物設計的出現大大加快了研制新藥的速度，節省了新藥開發工作的人力、物力和財力，它從理 論的角度出發，可避免以前研究過程中一定程度的盲目性，能進行直觀

30、的設計，指導人們有目的地開發新藥。 以美國SBI提供的數據為例，平均每個新靶點需篩選10萬個化合物，其命中率在0.1%0.01%，而以計算機輔助 進行新藥設計，其命中率可提高到5%20%，可以減少99.9%的費用。 1 擁有十幾億的虛擬化合物庫擁有十幾億的虛擬化合物庫，一次性可以篩選大量化合物一次性可以篩選大量化合物。 CADD可以在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具有特定的生物活性的大量的待選分子數，減至較少的 數目，能幫助藥物化學家作出選擇和比較，并提供活性較優的待選分析，待進一步研究。還可以對藥物的受 體結構進行研究，確定藥物的藥效結構，提供藥物設計的先導化合物。 2 數據來源：藥物篩

31、選之計算機輔助藥物設計，興業證券經濟與金融研究院整理 5.2 CADD 技術平臺的局限性 由于難以參數化配體-受體結合相互作用的復雜性，因此難以準確預測化合物的正確結合位置和分類因此難以準確預測化合物的正確結合位置和分類。 1 目前的藥物設計方法，主要是一種基于藥物和靶標生物大分子結構的設計方法。這種方法僅僅考慮了化合物與靶標生 物大分子之間的相互結合，而未考慮兩者之間的其它作用方式而未考慮兩者之間的其它作用方式。 CADD只是一種輔助性工具，可以為科學家設計藥物提供直觀的模型，篩選后仍需通過實驗驗證篩選后仍需通過實驗驗證。 一個優良的藥物除了與靶標分子產生所預期的相互作用之外，還應該具有良好

32、的體內輸運和分布性質以及良好的代謝 性質，而這些要求在基于結構的藥物設計方法中未能予以考慮而這些要求在基于結構的藥物設計方法中未能予以考慮。如設計出的體外有效的化合物，在體內不一定有生物 活性。由于體外與體內的條件不同，藥物在體內可能會變構；影響藥效學的還有藥物的吸收、分布、代謝和排泄。 會有誤報會有誤報 2 3 4 5 數據來源：藥物設計原理及方法最新研究進展，興業證券經濟與金融研究院整理 5.3 CADD 全球發展進程 隨著技術的不斷發展，在計算機輔助藥物設計的基礎上開始融入AI技術。AI技術在藥物篩選中的應用主要依托于 日益提升的機器學習算法和算力，進而開發出新型虛擬篩選方法，提升篩選效

33、率。另一方面， AI圖像識別技術同 時可應用于高通量篩選之中，輔助優化篩選過程。 據統計，有 100 多家初創企業在探索用 AI 發現藥物，傳統的大型制藥企業則是以合作的方式（如阿斯利康與Berg， 強生與Benevolent AI，默沙東與Atomwise，武田制藥與Numerate，賽諾菲和葛蘭素史克與Exscientia，輝瑞與IBM Watson 等）或自主研發的方式入局。 captopril（降壓藥）saquinavir，ritonavir，indinavir（用于治療人類免疫缺陷病毒的藥物）aliskiren（降壓藥） tirofiban（纖維蛋白原拮抗劑）dorzolamide（

34、用于治療青光眼）boceprevir（用于治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑） zanamivir（對流感病毒有選擇性的抗病毒藥）nolatrexed（在用于治療肝癌的III期臨床試驗中） 在在CADD的幫助下上市的藥物包括的幫助下上市的藥物包括： 數據來源：醫藥研發領域大數據和人工智能的應用探討，興業證券經濟與金融研究院整理 成立于2012年，是一家利用超級計算機進行藥品研發的公司。 其核心技術平臺為一種深度卷積神經網絡深度卷積神經網絡AtomNet。通過自主分析大量的藥物靶點和小分子藥物結 構特征，AtomNet可以學習小分子藥物與靶點之間相互作用規律，在此基礎上預測小分子化合物的 生物活性，加快

35、藥物研發進程。 2019年9月與豪森藥業達成合作，將在多個治療領域針對11個未公開靶標設計和發現潛在的候選藥物 5.3 CADD 全球發展進程（國外代表企業） 創建于在2014年，將計算機平臺，大數據、云計算與AI融合，通過其DUMA藥物研發平臺藥物研發平臺來評估大 型公共和私有數據集，從而可以在數分鐘時間內識別藥物，對藥物和疾病的匹配度按照概率進行排序 研究重點包括2型糖尿病，肝癌和類風濕性關節炎等疾病。 成立于2012年，開發了人工智能平臺人工智能平臺Centaur Chemist，實現了藥物開發與研究的自動化。 產品設計包含雙重藥理學的小分子以及由高含量表型數據指導的雙特異性小分子，還提

36、供表型藥物設 計，并直接針對表型和高含量篩選數據設計化合物。 2019年已交付了第一種通過人工智能與葛蘭素史克(GSK)合作發現的候選藥物，這是一種治療慢性阻 塞性肺病(COPD)的潛在療法。 【TwoXAR】 【Atomwise】 【Exscientia】 CADD團隊建立于2011年。通過對大量藥物靶點的分子設計研究，針對靶點和小分子之間的正面和負面 的相互作用，分子的物理化學性質和各種藥物化學知識建立了豐富的信息庫。再通過和有機化學部門密 切合作，可以應用全新藥物設計等方法快速地選擇有效的設計，并借助分子模擬工具改進具體的思路。 5.3 CADD 全球發展進程（國內代表企業） 計算機輔助

37、藥物設計（CADD）團隊2006年成立，已成功支持多個藥物化學一體化項目或單獨項目。 CADD團隊能夠提供全方位計算機輔助藥物設計的支持和服務。提供基于結構的藥物設計、基于配體的 藥物設計、理化性質和DMPK預測，焦點庫/組合庫建立、計算化學方面的專業咨詢、臨場工作。 團隊目前已經獲得32項專利，并找到6個臨床實驗的候選藥物。 基于人工智能和計算化學方法，實現分子結構生成、活性預測和性質預測等多項技術創新，通過藥 物設計云平臺為全球藥企提供小分子藥物設計、抗體/多肽研發合作等多項服務 與輝瑞等多家世界頂級藥企和新藥研究機構建立穩定深入的合作關系。 【睿智化學睿智化學】 【康龍化成康龍化成】 【

38、晶泰科技晶泰科技】 5.3 CADD 相關公司小結 代表企業代表企業公司情況公司情況合作客戶合作客戶研發情況研發情況 TwoXAR 創建于在2014年，通過其DUMA藥物研發平臺來評估大型公共和私 有數據集，從而可以在數分鐘時間內識別藥物，對藥物和疾病的匹配 度按照概率進行排序 Santen、Standford Medicine 目前正在為18多種不同的疾病計劃提供服務，但均處于 臨床前研究階段 Atomwise 成立于2012年，是一家利用超級計算機進行藥品研發的公司。核心技 術平臺為一種深度卷積神經網絡AtomNet。 Charles river、Merck、 Abbvie、Lily、Pf

39、izer、 Bridge、BioMotiv、翰森制 藥等 2019年9月與豪森藥業達成合作，將在多個治療領域針 對11個未公開靶標設計和發現潛在的候選藥物 Exscientia 成立于2012年，開發了人工智能平臺Centaur Chemist，實現了藥物開 發與研究的自動化。產品設計包含雙重藥理學的小分子以及由高含量 表型數據指導的雙特異性小分子，還提供表型藥物設計，并直接針對 表型和高含量篩選數據設計化合物。 Sanofi、GSK、Evotec 2019年已交付了第一種通過人工智能與GSK合作發現的 候選藥物，是一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)的潛在 療法。 睿智化學睿智化學 CADD團

40、隊2006年成立，已成功支持多個藥物化學一體化項目或單獨 項目，提供基于結構的藥物設計、基于配體的藥物設計、理化性質和 DMPK預測，焦點庫/組合庫建立、計算化學方面的專業咨詢、臨場工 作。 Aventis、Rhodia、Merk、 Gilead等 團隊目前已經獲得32項專利，并找到6個臨床實驗的候 選藥物。 康龍化成康龍化成CADD團隊建立于2011年。/ 對大量藥物靶點的分子設計研究，針對靶點和小分子間 的正面和負面的相互作用，分子的物理化學性質和藥物 化學知識建立豐富的信息庫。 晶泰科技晶泰科技 基于人工智能和計算化學方法，實現分子結構生成、活性預測和性質 預測等多項技術創新 輝瑞、羅氏

41、等世界頂級藥企 和新藥研究機構 通過藥物設計云平臺為全球藥企提供小分子藥物設計、 抗體/多肽研發合作等多項服務 藥石科技藥石科技 成立于2006年，國內分子砌塊領域龍頭公司，其依托于子公司安納康 生物科技構建CADD平臺 / 數據來源：公開資料，公司官網，興業證券經濟與金融研究院整理 6 補充 商業模式 傳統CRO服務的收入方式主要分為客戶定制服務（Fee-For-Sevice，FFS）及全時當量服務（Full-Time Equivalent，FTE）兩種。FFS是CRO公司最主要的服務形式，客戶有明確的服務需求，CRO公司提供 報價、服務 并收取相關費用，可以涵蓋研究、開發、檢測和生產等服務

42、。 在FFS模式下，根據合同條 款，CRO公司一般基于單項合約、里程碑或者研發季度，在履行義務得以滿足時確認收入。FTE主要 通過將實驗 人員分配給客戶進行合同約定的研究項目，根據記錄的實際工時乘以合同約定的 全時當 量勞務費率確認收入。 而基于新型藥物篩選平臺的特性，可以開發出更具前景和潛力的商業模式。例如DELT領域的龍頭公 司成都先導，由于DELT具備藥物核心知識產權藥物結構知識產權，因此公司可以在與客戶篩選 項目不 產生利益沖突的情況下，針對高潛力、高價值的靶點，選擇性的進行自主 DEL化合物庫篩選、 新藥發現與后續臨床開發，在藥物開發到某一特定階段時轉讓給合作伙伴（全部 /部分權益）

43、，享受 后續研發推進的里程碑收益及產品上市后的銷售分成。例如擁有FBDD、SBDD平臺的維亞生物，可以 根據合同及訂單內所協定的開發時間表或里程，獲得客戶的股權，可以共同孵化相應產品，同時分享 知識產權價值上升的潛力。 59 1）新型藥物篩選技術發展存在不確定性；）新型藥物篩選技術發展存在不確定性； 2）新型藥物篩選研發平臺梳理尚不完善；）新型藥物篩選研發平臺梳理尚不完善； 3）各研發平臺相關公司梳理尚不完善；）各研發平臺相關公司梳理尚不完善； 4）行業政策變化超預期。）行業政策變化超預期。 7 風險提示 61 分析師聲明分析師聲明 本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券

44、分析師，以勤勉的職業態度，獨立、客觀地出具本報告。本報 告清晰準確地反映了本人的研究觀點。本人不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的 補償。 投資評級說明投資評級說明 信息披露信息披露 本公司在知曉的范圍內履行信息披露義務?？蛻艨傻卿泝饶唤灰追揽貦趦炔樵冹o默期安排和關聯公司持股情況。 免責聲明免責聲明DISCLAIMERDISCLAIMER 投資建議的評級標準投資建議的評級標準類別類別評級評級說明說明 報告中投資建議所涉及的評級分 為股票評級和行業評級（另有說 明的除外）。評級標準為報告發 布日后的12個月內公司股價（或 行業指數）相對同期相關證券市 場

45、代表性指數的漲跌幅。其中：A 股市場以上證綜指或深圳成指為 基準，香港市場以恒生指數為基 準；美國市場以標普500或納斯達 克綜合指數為基準。 股票評級 買入相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于15% 審慎增持相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在5%15%之間 中性相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間 減持相對同期相關證券市場代表性指數漲幅小于-5% 無評級 由于我們無法獲取必要的資料，或者公司面臨無法預見結果的重大不確定 性事件，或者其他原因，致使我們無法給出明確的投資評級 行業評級 推薦相對表現優于同期相關證券市場代表性指數 中性相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平 回

46、避相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數 62 使用本研究報告的風險提示及法律聲明使用本研究報告的風險提示及法律聲明 興業證券股份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。 本報告僅供興業證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）的客戶使用，本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告中的 信息、意見等均僅供客戶參考，不構成所述證券買賣的出價或征價邀請或要約。該等信息、意見并未考慮到獲取本報告人員的具體投資目 的、財務狀況以及特定需求，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦?？蛻魬攲Ρ緢蟾嬷械男畔⒑鸵庖娺M行獨立評估，并應同時考量 各自的投資目的、財務狀況和特定需求，必要

47、時就法律、商業、財務、稅收等方面咨詢專家的意見。對依據或者使用本報告所造成的一切 后果，本公司及/或其關聯人員均不承擔任何法律責任。 本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本公 司并不對使用本報告所包含的材料產生的任何直接或間接損失或與此相關的其他任何損失承擔任何責任。 本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌， 過往表現不應作為日后的表現依據；在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告；本公司不保證本報告所含 信息保持

48、在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。 除非另行說明，本報告中所引用的關于業績的數據代表過往表現。過往的業績表現亦不應作為日后回報的預示。我們不承諾也不保證，任 何所預示的回報會得以實現。分析中所做的回報預測可能是基于相應的假設。任何假設的變化可能會顯著地影響所預測的回報。 本公司的銷售人員、交易人員以及其他專業人士可能會依據不同假設和標準、采用不同的分析方法而口頭或書面發表與本報告意見及 建議不一致的市場評論和/或交易觀點。本公司沒有將此意見及建議向報告所有接收者進行更新的義務。本公司的資產管理部門、自營部門 以及其他投資

49、業務部門可能獨立做出與本報告中的意見或建議不一致的投資決策。 本報告并非針對或意圖發送予或為任何就發送、發布、可得到或使用此報告而使興業證券股份有限公司及其關聯子公司等違反當地的法律 或法規或可致使興業證券股份有限公司受制于相關法律或法規的任何地區、國家或其他管轄區域的公民或居民，包括但不限于美國及美國 公民（1934年美國證券交易所第15a-6條例定義為本主要美國機構投資者除外）。 本報告由受香港證監會監察的興證國際證券有限公司(香港證監會中央編號：AYE823)于香港提供。香港的投資者若有任何關于本報告 的問題請直接聯系興證國際證券有限公司的銷售交易代表。本報告作者所持香港證監會牌照的牌照編號已披露在報告首頁的作者姓名旁。 本報告的版權歸本公司所有。本公司對本報告保留一切權利。除非另有書面顯示，否則本報告中的所有材料的版權均屬本公司。未經本公 司事先書面授權，本報告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷貝、復印件或復制品，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯 本公司版權的其他方式使用。未經授權的轉載，本公司不承擔任何轉載責任。 免責聲明免責聲明DISCLAIMERDISCLAIMER 63 特別