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1、乳腺癌治療藥物發展報告Insight/Dec 2022概要乳腺癌的治療藥物可分為 4 類：化療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療隨著分子分型診療模式的建立及治療藥物的更新迭代，乳腺癌診療水平逐年提高，5 年生存率已高達 90%。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療在內的成熟體系。1991-2021 年間，FDA 批準了 24 種新的乳腺癌治療藥物（包括 18 種小分子、3 種單克隆抗體和 3 種 ADC），超過了任何其他類型的實體瘤?；熕幖皟确置谒幬镌?2010 年之前占主導地位，2010 年后靶向藥物占新批準的乳腺癌藥物的大多數。乳腺癌 PROTAC 研發PRO

2、TAC 技術（proteolysis targeting chimera）是新興的小分子新藥研發利器之一，截至 2022 年，全球已有逾 20 款PROTAC 藥物陸續進入了臨床階段。PROTAC 在乳腺癌領域探索較多，包括 ER 靶點、HER2 及 CDK 等。其中標志性的 ARV471（乳腺癌適應癥）目前完成 II 臨床試驗，已公示 III 期臨床。另外冰洲石生物也有一款 PROTAC 藥物 AC682 進入臨床 I 期。乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥2020 年 WHO 國際癌癥研究機構發布數據顯示，2020 年女性乳腺癌首次超過肺癌診斷人數，成為全球第一大癌癥。中國乳腺癌的病例及死亡

3、病例將持續增加。乳腺癌分型：HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）及 TNBC（三陰性乳腺癌），人群占比分別為：70%、15-20%和 15%。乳腺癌市場規模巨大，且乳腺癌新藥獲批數量多（1991-2021，FDA 批準 24 種針對的乳腺癌的藥物）。1.背景介紹2.乳腺癌常規治療藥物CONTENT3.乳腺癌 PROTAC 研發背景介紹011.1 乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥 2020 年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球癌癥數據表明 2020 年女性乳腺癌成為全球最常見的癌癥類型：約 226 萬女性被診斷為乳腺癌(約有 68.5 萬人死于乳腺癌)，首次超過肺癌診

4、斷人數 221 萬，成為全球第一大癌癥。其他幾個新增較多的是結直腸癌 193 萬，前列腺癌 141 萬，胃癌 109 萬，肝癌 91 萬，宮頸癌 60 萬。Cancer site No.Of new cases（%of all sites）No.Of new deaths(%of all sites)Female breast 2,261,419 (11.7)684,996(6.9)Lung 2,206,771 (11.4)1,796,144(18)Prostate 1,414,259(7.3)375,304(3.8)Nonmelanoma of skin 1,198,073(6.2)63,7

5、31(0.6)Colon 1,148,515(6)576,858(5.8)Stomach 1,089,103(5.6)768,793(7.7)Liver905,677(4.7)830,180(8.3)Rectum 732,210(3.8)339,022(3.4)Cervix uteri 604,127(3.1)341,831(3.4)Esophagus 604,100(3.1)544,076(5.5)All sites19,292,7899,958,133New Cases and Deaths for 36 Cancers and All Cancers Combined in 2020 來

6、源：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries（2020）2020 年世界范圍內預新發病例2020 年 36 種癌新發及死亡病例（篇幅有限僅展示了前 10 種癌癥）1.1 乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥 全球 2020 年女性乳腺癌年齡標準化發病率情況?？梢钥闯鲈诎l病率和死亡率存在著很大的地理差異。在全球范圍內，發病率變化 23 倍（從不丹每 10 萬人 5.0 人到比利時每 10 萬人 113.2 人），死亡率變化 16 倍（從不丹每 10 萬人 2.6 人到

7、巴巴多斯每 10 萬人 42.2 人）。來源：Current and future burden of breast cancer:Global statistics for 2020 and 2040（2022）Age-standardized breast cancer incidence(top,blue)and mortality(bottom,red)rates per 100,000 females.Breast cancer cases and deaths by country 乳腺癌年齡標化發病率情況（左藍色圖）以及死亡率情況（右紅色圖）1.1 乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌

8、癥在 2022 年一項新的研究中，WHO 國際癌癥研究機構（IARC）和合作機構的研究人員提供了 2020 年乳腺癌負擔的全球概覽，并估計了該疾病在 2040 年將產生的影響。作者預測，到 2040 年，乳腺癌負擔將增加到每年 300 多萬例新病例（增長超 40%），每年 100 多萬例死亡（增長超 50%）。預估從 2020 年到 2040 年發病率（左圖）和死亡率（右圖）的變化來源：Current and future burden of breast cancer:Global statistics for 2020 and 2040（2022）1.2 中國乳腺癌的病例及死亡病例將持續增

9、加 2000-2015 年中國不同年齡段發病率和死亡率的趨勢以及 2016 年至 2030年的預測2015 年至 2030 年，中國乳腺癌病例和死亡病例總數變化情況來源：Breast cancer incidence and mortality in women in China:temporal trends and projections to 2030（2021）A 總發病率B 城市發病C 農村發病率D 總死亡率E 城市死亡率F 農村死亡率A 病例總數B 城市病例C 農村病例D 總死亡人數E 城市死亡人數F 農村死亡人數藍線代表2015年至2030年預測的癌癥病例或死亡；黑線表示通過應用

10、2015年特定年齡的發病率或死亡率估計的乳腺癌總病例或死亡人數。乳腺癌三種分型的發病機制、人群占比、預后和治療等方面的對比來源：Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019Hormone Receptor (HR)+/ERBB2ERBB2+(HR+or HR)Triple-Negative Pathological definition1%Of tumor cells stain positive for estrogen receptor or progesterone receptor proteinsTumor cells stain strong

11、ly(3+)for ERBB2 protein or ERBB2 gene is amplified in tumor cells.Approximately half of ERBB2+tumors are also HR+Tumor does not meet any pathologic criteria for positivity of estrogen receptor,progesterone receptor,or ERBB2Molecular pathogenesisEstrogen receptor (asteroid hormone receptor)activates

12、oncogenic growth pathwaysThe oncogene ERBB2,encoding ERBB2 receptor tyrosine kinase from the epidermal growth factorreceptor family,is overactiveUnknown(likely various)Percentage of breast cancer cases,%7015-20 15PrognosisStage I(5-y breast cancerspecific survival),%99 94 85Metastatic(median overall

13、 survival)4-5 y5 y10-13 moTypical systemic therapies for nonmetastatic disease(agents,route,and duration)Endocrine therapy(all patients):Tamoxifen,letrozole,anastrozole,or exemestane Oral therapy 5-10 y Chemotherapy(some patients):Adriamycin/cyclophosphamide(AC)Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel

14、(AC-T)Docetaxel/cyclophosphamide(TC)Intravenous therapy 12-20 wk Chemotherapy plus ERBB2-targeted therapy(all patients):Paclitaxel/trastuzumab(TH)Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel/trastuzumab pertuzumab(AC-THP)Docetaxel/carboplatin/trastuzumabpertuzumab(TCHP)Intravenous therapy 12-20 wk of chem

15、otherapy;1 y of ERBB2-targeted therapy Endocrine therapy(if also hormone receptor positive)Tamoxifen,letrozole,anastrozole,or exemestane Oral therapy 5-10 y Chemotherapy(all patients):AC AC-T TC Intravenous therapy 12-20 wk乳腺癌分型：HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三陰性乳腺癌），人群占比分別為：70%、15-20%和 15%。HR+/HER2-

16、型最普遍（人群占比 70%）I期五年生存率達 99%，轉移后的中位總體生存期（mOS）是 4-5 年。早期采用內分泌治療、化療；晚期采用 AI+CDK4/6 抑制劑(mPFS：2 年)HER2+（HR+/HR-）型（人群占比 15-20%）早期采用化療+HER2 靶向藥，晚期可采用紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（mPFS：18.5 月)。HER2+/HR+患者，早期可采用內分泌治療，晚期可采用內分泌療法聯合 HER2 靶向藥（mPFS：9.6 月）TNBC 型最兇險（人群占比 15%）I 期五年生存率可達 85%，但轉移后 mOS 僅 1 年左右。且對內分泌治療無效，對 HER2 靶向藥也無效

17、，選擇有限，因此缺少靶向藥、預后極差的晚期 TNBC，亟需更好的藥物出現。1.3 乳腺癌的分型、人群占比、預后 1.4 乳腺癌市場規模巨大-全球 全球乳腺癌藥物市場從 2015 年的 194 億美元增長至 2019 年的 292 億美元，復合年增長率為 10.8%。全球乳腺癌藥物市場預計將在 2024 年增長至 434 億美元，并在 2030 年達到 699 億美元。來源：弗若斯特沙利文報告（2022）1.4 乳腺癌市場規模巨大-中國 中國乳腺癌藥物市場呈快速增長趨勢，包括曲妥珠單抗在內的靶向治療藥物在中國陸續獲批并進入國家醫保目錄，從 2015 年的 269 億元增長到 2019 年的 45

18、0 億元，復合年增長率為 13.7%。預計中國乳腺癌市場將會以比全球更高的增速在 2024 年增長至 739 億元，并在 2030 年增長至 1,223 億元。來源：弗若斯特沙利文報告（2022）1.5 乳腺癌新藥獲批數量多 下圖顯示在過去的 31 年里（1991-2021年），FDA 批準的實體腫瘤治療藥物的數量情況，其中針對乳腺癌獲批數量最多，占比 20%，達到了 24 種。來源：Small-molecule inhibitors,immune checkpoint inhibitors,and more:FDA-approved novel therapeutic drugs for s

19、olid tumors from 1991 to 2021 (2022)過去 31 年 FDA 批準的實體腫瘤治療藥物乳腺癌常規治療藥物02內分泌藥物化療藥物靶向藥物免疫治療乳腺癌的治療藥物來源：盤點2022丨馬飛教授：2022年度乳腺癌治療進展（2022）隨著分子分型診療模式的建立及治療藥物的更新迭代，乳腺癌診療水平逐年提高，5 年生存率已高達 90%。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療在內的成熟體系?；瘜W治療靶向治療內分泌治療免疫治療乳腺癌綜合治療的重要組成部分，可顯著延長患者生存，改善預后?；熌退?、藥物不良反應發生率高、耐受性欠佳等仍是目前亟待解決的問題

20、紫杉類藥物是乳腺癌治療中最常用的藥物之一，廣泛應用于乳腺癌的新輔助、輔助及晚期治療等多個階段。節拍化療是近年來新型的治療模式，劑量密集化療也在研究和探索中抗 HER2 靶向治療HER2 陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的 20%，具有侵襲性強、預后差等特點?？?HER2 靶向藥物，顯著改善了 HER2 陽性乳腺癌的預后。HER2 低表達乳腺癌，約占乳腺癌患者的 45%55%，無法從傳統的抗 HER2 靶向治療中獲益。新型 ADC 出現，改變了 HER2 低表達乳腺癌的治療前景抗 HER3 靶向治療HER3 是 HER 家族成員之一，研究顯示乳腺癌原發腫瘤的 HER3 表達率為 30%，而轉移癌則高達

21、60%。積極的數據將為 HER3-DXd 的臨床研究和實踐奠定了基礎抗 Trop-2 靶向治療Trop-2 是一種跨膜鈣信號轉導子，與腫瘤進展和預后不良有關。Trop-2 在多種實體瘤中高表達，其中乳腺癌高表達比例約為 78%已獲批的抗 Trop-2 靶向治療藥物可為 CDK4/6 抑制劑耐藥且多線治療失敗的 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇內分泌治療是乳腺癌的重要治療策略之一，主要適用于HR陽性的乳腺癌患者新輔助內分泌治療 作為治療激素依賴性乳腺癌的潛在替代方式逐漸受到重視輔助內分泌治療 是早期乳腺癌治療的重要組成部分，強化輔助內分泌治療則可以進一步降低乳腺癌患者的復

22、發風險，延長患者的 DFS 和OS。對于絕經前HR陽性早期乳腺癌患者，OFS 聯合內分泌治療方案已成為國內外各大指南推薦的中高?；颊叩氖走x輔助治療方案晚期內分泌治療 雌激素受體下調劑氟維司群是乳腺癌內分泌治療的重要選擇，但由于注射劑型可能限制這類療法的使用范圍，因此口服SERD 應運而生 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療已經成為 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌的標準治療策略 PI3K/AKT/mTOR 信號通路 是 HR 陽性乳腺癌中最常見的突變通路，此通路的過度活化與內分泌耐藥高度相關.患者在內分泌聯合 PI3K/AKT/mTOR 抑制劑中獲益近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治

23、療在乳腺癌中不斷取得重大突破，多項臨床研究證實，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥還是聯合化療，均呈現出較好的生存獲益新輔助免疫治療已獲批的 PD-1/PD-L1 為 TNBC 新輔助治療提供了新的選擇晚期免疫治療免疫治療的出現，使晚期 TNBC 患者看到了更多獲益免疫檢查點抑制劑尚未在 HR 陽性晚期乳腺癌中得到廣泛研究 FDA 批準的乳腺癌治療藥物（1991-2021）1991-2021 年間，FDA 批準了 24 種新的乳腺癌治療藥物（包括 18 種小分子、3 種單克隆抗體和 3 種ADC），超過了任何其他類型的實體瘤?；熕幖皟确置谒幬镌?2010 年之前占主導地位2010 年后靶向藥物

24、占了新批準的乳腺癌藥物的大多數微管抑制劑多西他賽 1996伊沙匹隆 2007艾立布林 2010抗代謝藥物卡培他濱 1998DNA拓撲異構酶抑制劑鹽酸表柔比星 1999芳香化酶抑制劑阿那曲唑 1995來曲唑 1997依西美坦1999ER抑制劑托瑞米芬 1997氟維司群 2002 CDK4/6 抑制劑哌柏西利 2015利柏西利 2017阿貝西利 2017HER2 單抗曲妥珠單抗 1998帕妥珠單抗 2012馬吉妥昔單抗 2020HER2 ADC恩美曲妥珠單抗 2013德曲妥珠單抗 2019HER2 抑制劑拉帕替尼 2007奈拉替尼 2017圖卡替尼 2020PARP 抑制劑他唑來膦 2018PI3

25、K 抑制劑阿吡利塞 2019Trop-2 ADC戈沙妥珠單抗 2020來源：Small-molecule inhibitors,immune checkpoint inhibitors,and more:FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021 (2022)2.1 乳腺癌-化療藥物及方案CMF(環磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶）化療方案被應用于乳腺癌患者環磷酰胺的聯用顯著降低復發1976 年1990 年AC4（阿霉素/環磷酰胺*4 周期）化療方案的治療效果與 CMF 等效AC-T(AC 聯用紫

26、杉醇)的效果優于 AC單用1998 年2003 年2006 年TC4(多西紫杉醇/環磷酰胺*4 周期）的 PFS 和 OS 都優于 AC4劑量密度策略每 2 周給藥化療比每 3 周給藥有更好的無病生存期和總生存期2017 年TC6（阿霉素/環磷酰胺-紫杉醇）非劣于各種 TaxAC 方案乳腺癌化療標準化現代方案建立的主要前瞻性試驗如下圖所示來源：Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA;2019,盤點2022丨馬飛教授：2022年度乳腺癌治療進展；2022CSCO乳腺癌指南節拍化療是近年來新型的治療模式通過低劑量（通常為最大耐受劑量的 1/3 1/2）、高頻率、

27、無明顯間歇期的給藥方式，長時間維持相對較低且有效的血藥濃度，以延長疾病控制時間，同時降低藥物毒副作用。2022 年 ESMO 年會上，METEORA-II 研究報告了口服長春瑞濱+環磷酰胺+卡培他濱（VEX）節拍化療對比紫杉醇（P）周療一線或二線治療 ER 陽性、HER2 陰性轉移性乳腺癌的療效及安全性。結果顯示，與 P 周療相比，VEX 方案顯著改善了患者至治療失敗時間（time to failure，TTF）（中位：8.3 個月 vs 5.7 個月，HR=0.61，P=0.008）和 PFS 時間（中位：11.1 個月 vs 6.9 個月，HR=0.67，P=0.03），而兩組 OS 無明

28、顯差異（HR=0.98；95%CI：0.591.63）該研究提示節拍化療 VEX 方案可考慮作為一線化療方案，為節拍化療增添了新的循證醫學證據。2022 年 CSCO 乳腺癌指南中還增加了 SYSUCC-001 研究的介紹，即卡培他濱節拍化療的強化模式研究提示三陰性乳腺癌患者標準化療后繼續一年的卡培他濱節拍化療可降低患者的復發風險。2.2 乳腺癌-內分泌藥物及方案1977 年他莫昔芬上市開啟乳腺癌的內分泌藥物治療第三代芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦為代表）和雌激素受體下調劑藥物SERD（如氟維司群）的上市。2014 年 SOFT 研究，OFS（卵巢功能抑制）+TAM（他昔莫芬）/A

29、I（芳香化酶抑制劑）成為早期 HR+中高危乳腺癌的金標準1995 年2015 年2017 年 FDA批準時間成分詞(商品名)企業MOA適應癥12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受體調節劑已撤市12/27/1995 阿那曲唑(Arimidex)Ani pharms芳香化酶抑制劑Advanced breast cancer in post-menopausal women07/25/1997 來曲唑(Femara)諾華芳香化酶抑制劑Advanced breast cancer 10/21/1999 依西美坦(Aromasin)輝瑞芳香化酶抑制劑ER-positive ear

30、ly breast cancer 04/25/2002 氟維司群(Faslodex)阿斯利康激素受體調節劑HR-positive metastatic breast cancer02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4/6 抑制劑HER2-negative and HR-positive advanced or metastatic breast cancer03/13/2017 利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6 抑制劑HR-positive,HER2-negative breast cancer09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來CDK4/6 抑制

31、劑HR-positive,HER2-negative breast cancer激素受體陽性（HR+）的乳腺癌患者能從內分泌治療中獲益，即雌激素受體陽性（ER+）或孕激素受體陽性（PR+）才能獲益，而內分泌治療對 HR-乳腺癌患者無效。哌柏西利獲批上市用于治療 HER2-/HR+乳腺癌。CDK4/6抑制劑（靶向藥物）聯合內分泌治療與單純的內分泌治療相比顯著提高了晚期乳腺癌的療效。靶向和內分泌治療聯用的開始。利柏西利、阿貝西利也獲FDA批準上市（2 款 CDK4/6 抑制劑）來源：Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019靶向藥物，可與內分泌聯用內分泌+

32、靶向藥（CDK4/6 抑制劑）聯合治療2.2 乳腺癌-內分泌+治療近期重磅研究來源：張劍教授：“內分泌+”時代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進展（2022）；Insight 數據庫RIGHT Choice 研究獨創一格，利柏西利一線治療突破桎梏既往針對伴有癥狀性內臟轉移或內臟危象的HR+晚期乳腺癌患者，臨床上通常首選聯合化療（CT）方案進行治療，而 期 RIGHT Choice 研究的成果將有助于我們突破這一桎梏。研究發現，一線利柏西利+內分泌治療相較于聯合 CT 顯著延長了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的 PFS 長達 12 個月之久（24.0 個 月 vs 12.3 個月）結果公

33、布于 2022 SABCS 會議RIGHT Choice 試驗具有歷史性的意義，是奠定CDK4/6 抑制劑霸主地位、動搖化療在內臟危象人群中治療地位的一項關鍵研究。入組N=222來源：張劍教授：“內分泌+”時代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進展 2022；Insight 數據庫；阿斯利康官網；Menarini 官網；2022 SABCS丨EMERALD 研究結果更新SERENA-2 研究氟維司群作為目前唯一獲批用于乳腺癌治療的 SERD 藥物，只能通過肌注給藥。目前全球范圍已有多家企業在開發口服 SERD 藥物，口服 SERD 藥物開發難度較高，目前賽諾菲的 Amcenestrant 和

34、羅氏的 Giredestrant 未達主要終點。在 2022 SABCS 會議中多項重磅研究發布使得口服 SERD 再現曙光。將口服 SERD 藥物 Camizestrant 與氟維司群進行了頭對頭的比較，結果顯示，在基線特征平衡的情況下，75mg 組和 150mg Camizestrant 組患者的 PFS 分別為 7.2 個月和 7.7 個月，而氟維司群組患者的 PFS 僅為 3.7 個月。兩種劑量水平下，Camizestrant 組取得了翻倍的PFS 數據。EMERALD 研究EMERALD 是目前唯一一項口服 SERD 單藥治療關鍵性III期試驗，入組所有患者均接受過CDK4/6i 預

35、治療。研究結果證明在既往內分泌治療聯合 CDK4/6i 治療后發生進展的ER+/HER2-轉移性乳腺癌(MBC)患者中，與標準內分泌治療(SoC)相比，Elacestrant（艾拉司群）顯著延長了患者無進展生存期(PFS)，且安全性可控。2.2 乳腺癌-內分泌+治療近期重磅研究CAPItello-291 研究研究數據驚艷，AKT 抑制劑綻放異彩HR+/HER2-乳腺癌患者在接受一線內分泌治療或CDK4/6 抑制劑治療后發生耐藥，其進一步治療的選擇有限，亟需新型治療方案。期安慰劑對照試驗 FAKTION 證實，在氟維司群的基礎上聯用泛 AKT 抑制劑 Capivasertib 能顯著改善芳香化酶

36、抑制劑（AI）耐藥的絕經后 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和總生存期（OS）本研究在總體患者和 AKT 通路變異的患者中，Capivasertib 聯合氟維司群相較于氟維司群單藥治療能為其帶來具有統計學顯著性和有臨床意義的PFS改善，研究達到（雙）主要終點。值得關注的是，無論患者既往是否接受過 CDK4/6 抑制劑治療、基線時是否伴有肝轉移，Capivasertib 聯合治療均能為其帶來一致的生存獲益。未來，Capivasertib 聯合氟維司群方案有望成為這部分患者的有效治療選擇。來源：張劍教授：“內分泌+”時代 HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進展 2022；Insight 數

37、據庫；阿斯利康官網2.2 乳腺癌-內分泌+治療近期重磅研究2.3 乳腺癌-靶向藥物及方案（HER2+）FDA批準時間成分詞(商品名)企業MOA適應癥09/25/1998 曲妥珠單抗(Herceptin)羅氏HER2 單抗HER2-positive breast cancer 03/13/2007 拉帕替尼(Tykerb)諾華HER2 抑制劑Advanced or metastatic breast cancer06/08/2012 帕妥珠單抗(Perjeta)羅氏HER2 單抗HER2-positive metastatic breast cancer02/22/2013恩美曲妥珠單抗(Kad

38、cyla)羅氏HER2 ADCHER2-positive metastatic breast cancer 07/17/2017奈拉替尼(Nerlynx)Puma BiotechHER2 抑制劑HER2-overexpressed breast cancer 12/20/2019德曲妥珠單抗(Enhertu)第一三共HER2 ADCHER2-positive breast cancer 04/17/2020圖卡替尼(Tukysa)SeagenHER2 抑制劑HER2-positive breast cancer 12/16/2020馬吉妥昔單抗(Margenza)MacroGenicsHER2

39、 單抗HER2-positive breast cancer1998 年2012 年曲妥珠單抗（Hercepin，羅氏）獲FDA的批準上市聯用紫杉醇治療HER2 陽性的晚期乳腺癌患者的一線治療。聯用組與紫杉醇組的無進展生存期分別為：6.7 月vs 2.5 月關于 Enhertu 及 Kadcyla 等 ADC 內容，可參見 Insight 數據庫抗體偶聯藥物(ADC)報告繁榮中的隱憂。除了晚期 HER2 乳癌的治療外，抗HER2 治療已經提前至 HER2 陽性乳癌的新輔助、輔助和輔助后的鞏固治療。帕妥珠單抗（Perjeta，羅氏）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽成為HER2 陽性乳腺癌的一線療

40、法2013 年Kadcyla（羅氏）首款 HER2 靶向 ADC 藥物，獲得 FDA批準用于 HER2+轉移性乳腺癌二線及以上治療2019 年Enhertu（第一三共/阿斯利康）作為第二個 HER2 靶向 ADC 藥物獲批上市 2021 年 11 月，Enhertu 代替 Kadcyla 成為HER2+乳腺癌的二線療法的首選方案來源：Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019；Insight 數據庫2.3 乳腺癌-靶向藥物及方案（HER2-/HR+）FDA批準時間成分詞(商品名)企業MOA適應癥02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4

41、/6 抑制劑HER2-negative and HR-positive advanced or metastatic breast cancer03/13/2017 利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6 抑制劑HR-positive,HER2-negative breast cancer09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來CDK4/6 抑制劑HR-positive,HER2-negative breast cancer01/12/2018奧拉帕利(Lynparza)阿斯利康PARP 抑制劑BRCA-mutated,HER2-negative breast cancer10

42、/16/2018 他唑來膦(Talzenna)輝瑞PARP 抑制劑BRCA-mutated,HER2-negative breast cancer05/24/2019 阿吡利塞(Piqray)諾華PI3K 抑制劑PI3K-altered,HR-positive,and HER2-negative breast cancer 2015 年哌柏西利（CDK4/6 抑制劑）獲 FDA 批準上市開啟乳腺癌的內分泌藥物治療,聯合來曲唑，用于 HER2-/HR+的絕經后晚期乳腺癌的一線治療。聯用組中位 PFS 達 20.2 月，來曲唑組中位PFS 為 10.2 月2017 年Kisqali 和 Verze

43、nio（2 款CDK4/6 抑制劑）獲 FDA 批準上市2018 年奧拉帕利（PARP 抑制劑）及他唑來膦（PARP 抑制劑）獲 FDA批準上市，用于治療 BRCA 突變和 HER2-乳腺癌2019 年阿吡利塞（PI3K 抑制劑）獲FDA 批準上市，用于治療 PI3K突變、HR+和 HER-的乳腺癌來源：Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019；Insight 數據庫2.3 乳腺癌-靶向藥物及方案（TNBC）晚期 TNBC 的中位 OS 是 10-13 個月，晚期轉移性三陰性乳腺癌 TNBC 的一線療法主要是化療。近年來已獲批的 PD-1/PD-L1

44、 免疫治療為 TNBC 治療提供了新的選擇。針對 TNBC 晚期轉移性患者，還是存在著極大的未滿足的臨床需求，以進一步的提高患者的 ORR 和生存期。2020 年 4 月 22 日，FDA 加速批準戈沙妥珠單抗(Trodelvy)用于既往已接受過 2 線治療的不可切除局部晚期或轉移性 TNBC 成人患者拓達維(戈沙妥珠單抗)是一款同類首創的抗體偶聯藥物，靶點為 Trop-2 受體，這是一種在許多類型腫瘤（包括超過 90%的乳腺癌和膀胱癌）中均過度表達的細胞表面抗原。拓達維專門有一個可與有效載荷拓撲異構酶 I 抑制劑 SN-38 相連的可水解連接子。這種獨特的設計保證了在 Trop-2 表達細胞

45、和鄰近微環境中的有效活性。2019 年 3 月 8 日，FDA 加速批準阿替利珠單抗(Tecentriq）聯合白蛋白結合型紫杉醇用于 PD-L1 陽性不可切除的局部晚期或轉移性 TNBC該組合成為首個被批準用于乳腺癌的癌癥免疫治療方案，不過在21年8月羅氏自愿撤回該項加速批準適應癥。該決定僅影響美國的 mTNBC 適應癥，不影響 Tecentriq 在美國和美國以外的其他批準適應癥，包括 mTNBC。2020 年 11 月 13 日，FDA 批準帕博利珠單抗(Keytruda)與化療聯合用于局部復發性不可切除或轉移性 TNBC 患者(腫瘤表達 PD-L1（綜合陽性評分（CPS）10）來源：Br

46、east Cancer Treatment:A Review.JAMA.2019；Insight 數據庫2.4 乳腺癌新輔助治療來源：2022 CSCO；2022 CSCO BC|江澤飛教授：CSCO 乳腺癌診療指南（2022 版）要點解讀；乳腺癌診療指南（2022 年版）2022.04；乳腺癌新輔助治療的病理診斷專家共識（2020版）；Insight 數據庫新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要部分，對適宜行新輔助治療的乳腺癌患者采用術前全身治療，使腫瘤體積縮小、分期降低，從而使不可手術的乳腺癌患者獲得手術治療的機會，或是讓原本不適合保乳手術的患者獲得保乳機會，并可觀察腫瘤對藥物的敏感性，指導后續

47、輔助治療。隨著臨床試驗進展和治療理念更新，目前乳腺癌新輔助治療包括化療、靶向治療聯合化療、內分泌治療等。CSCO 乳腺癌診療指南（2022 版）對新輔助/輔助治療專業術語進行了規范（下左圖），對新輔助治療的適應癥及各類型乳腺癌新輔助治療進行了不同證據級別的推薦（具體可參考CSCO 乳腺癌指南（2022版）。在衛健委發布的乳腺癌診療指南 2022 版中對新輔助化療方案的選擇進行了介紹（下右圖）術前完成的治療包括：新輔助（又稱：誘導治療、術前新輔助治療）術后治療包括：輔助治療；輔助治療的后續強化治療：是指在完成標準的輔助治療后接受的治療復發轉移治療包括：解救治療；解救治療后的維持治療、鞏固治療乳腺

48、癌治療的不同階段治療新輔助化療方案的選擇對于 HR 陽性/HER2 陰性的乳腺癌患者：有降期或保乳等需求的，優先推薦輔助化療提前到新輔助階段對于 HER2 陽性和三陰性乳腺癌患者，可適當放寬新輔助治療適應證，通過新輔助治療早期評價治療療效，并通過術后是否病理完全緩解制定升/降階梯輔助治療對于 HER2 陽性的乳腺癌患者，符合新輔助適應證的，應采用含蒽環聯合紫杉方案或非蒽環方案聯合曲妥珠單抗帕妥珠單抗進行新輔助治療。加用帕妥珠單抗會進一步提高 pCR 率，在 HR 陰性、淋巴結陽性的患者獲益更多對于三陰性乳腺癌患者，新輔助推薦含蒽環類和紫杉類的常規方案。鉑類可作為三陰性患者新輔助治療方案的一部分

49、，以增加腫瘤退縮的概率和 pCR 的可能性，但決策加鉑類應該權衡潛在的獲益與傷害。對于有心臟基礎疾患的患者，可以考慮單純紫杉類+鉑類的新輔助治療。PD-1*/PD-L1 抗體在國內尚未獲得相關適應證，遠期毒性和獲益未明，不常規推薦在該類患者新輔助治療中添加免疫檢查點抑制劑*注：帕博利珠單抗已于 2022 年 10 月在國內獲批 TNBC 新輔助適應癥6312 6577 6831 6779 6861 7152 7146 6079 3997 Herceptin,2944 380.64324.3360 353 999 1498 1868 2239 2838 3545 4159 Perjeta,432

50、2 253 583 797 841 932 1002 1402 1869 Kadcyla,2166 29.36283.02Enhertu,732120 Tukysa,334 21353125411849605392Ibrance,543776235480687Kisqali,9379421829764711981776Lynparza,2348116320Piqray,32949Trodelvy,3800100020003000400050006000700080002012年2013年2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年百萬美元2.5 乳腺癌藥物銷

51、售數據全球首款獲批用作癌癥療法的 CDK4/6 抑制劑（輝瑞）針對 HER2 靶點的單抗藥物（羅氏）針對 HER2 靶點的單抗藥物（羅氏）HER2-ADC 藥物（羅氏）全球上市的首個 PARP 抑制劑AZ/MSDCDK4/6 抑制劑（諾華）HER2-ADC 藥物（第一三共/AZ）TROP2-ADC 藥物（吉利德）HER2-TKI 藥物（Seagen）PI3K 抑制劑（諾華）乳腺癌藥物歷年銷售數據數據來源：Insight 數據庫注：數據根據年報披露數據整理，多家企業共同銷售數據未做疊加藥品成分研發機構最高狀態中國 BC*獲批時間 境外 BC 獲批時間BC 適應癥獲批時間差（月）中國獲批 BC 類

52、型成分類別戈沙妥珠單抗中國：批準上市 2022-06-07全球：批準上市 2020-04-222022/6/72020/4/2226 TNBC抗體偶聯物（ADC）達爾西利中國：批準上市 2021-12-31全球：臨床I期2021/12/31-HR+、HER2-化藥優替德隆中國：批準上市 2021-03-11全球：臨床II期2021/3/11-乳腺癌化藥阿貝西利中國：批準上市 2020-12-29全球：批準上市 2017-09-282020/12/292017/9/2840 HR+、HER2-化藥伊尼妥單抗中國：批準上市 2020-06-17全球：無進展2020/6/17-HER2+單特異性抗體

53、奈拉替尼1中國：批準上市 2020-04-27全球：批準上市 2017-07-172020/4/272017/7/1734 HER2+化藥恩美曲妥珠單抗中國：批準上市 2020-01-21全球：批準上市 2013-02-222020/1/212013/2/2284 HER2+抗體偶聯物（ADC）乳腺癌國內獲批新藥數據（20172022）*BC(乳腺癌）12018 年北?？党尚寂c Puma Biotechnology 簽署協議獲得 NERLYNX 在中國大陸、臺灣、香港和澳門進行開發和商業化的獨占許可協議。來源：Insight 數據庫，數據截止時間 2022 年 12 月藥品成分研發機構最高狀

54、態中國 BC 獲批時間 境外 BC 獲批時間BC 適應癥獲批時間差（月）中國獲批 BC 類型成分類別艾立布林中國：批準上市 2019-07-12全球：批準上市 2010-11-152019/7/122010/11/15105 乳腺癌化藥帕妥珠單抗 中國：批準上市 2018-12-17 全球：批準上市 2012-06-082018/12/172012/6/879 HER2+單特異性抗體吡咯替尼中國：批準上市 2018-08-12全球：臨床III期2018/8/12-HER2+化藥哌柏西利中國：批準上市 2018-07-31全球：批準上市 2015-02-032018/7/312015/2/342

55、 HR+、HER2-化藥帕博利珠單抗中國：批準上市 2018-07-20全球：批準上市 2014-09-042022/11/72020/11/1324 TNBC單特異性抗體乳腺癌國內獲批新藥數據（20172022）來源：Insight 數據庫，數據截止時間 2022 年 12 月乳腺癌 PROTAC 研發03PROTACs:是乳腺癌患者的希望嗎？雖然單抗、ADC 等大分子藥物研發熱門，但小分子有其獨特優勢，依舊是研發的主戰場，PROTAC 技術（proteolysis targeting chimera）是新興的小分子新藥研發利器之一，截至 2022 年，全球已有逾 20 款 PROTAC 藥

56、物陸續進入了臨床階段。（2）PROTAC 降解靶蛋白的過程：PROTAC 分子一端結合靶蛋白（POI），另一端招募 E3 連接酶，形成三元復合物，于是靶蛋白就被打上泛素化標簽，泛素化的靶蛋白被細胞內的蛋白酶體識別并降解，且 PROTAC 分子被釋放后可繼續發揮作用。并且，PROTAC 技術只需要具備與靶蛋白結合的活性，不需要有直接抑制靶蛋白的活性。（1）PROTAC 是一種異雙功能分子，一端連接結合靶蛋白的配體（POI），一端連接 E3 連接酶的配體，中間通過 Linker 相連。圖片來源：XVIVO PROTAC 介導靶向蛋白降解的過程 PROTAC 技術發展及展望PROTAC 技術發展階段

57、（右圖）：（1）2001-2018：技術發展的基礎階段。2001 年首個 PROTAC 分子被報道，隨著技術發展（見左圖下），PROTAC 領域研究指數級上升，針對的靶點數量也不斷增多（左圖上）。（2）2019-2020：臨床轉化階段。標志性的 PROTAC 化合物 ARV-110 和 ARV-471 進入臨床I期階段，且獲得臨床結果驗證。（3）2021-2041：成藥階段。更多的分子進入臨床階段，如 NX2127，KT-474，DT2216 等 PROTAC 分子，ARV471 目前完成II臨床，開展 III 期。來源：PROTAC targeted protein degraders:th

58、e past is prologue（2022）來源：PROTACs Past,present and future 20193.1 乳腺癌-PROTAC 探索(ER 靶點)HR+/HER2-型乳腺癌患者最普遍（人群占比 70%）,其中雌激素受體 ER 是重要靶點，針對該靶點，設計了一系列的 PROTAC 化合物2011 年，Itoh 等人：（ER 配體）雌酮-linker-苯丁抑制素(E3 配體),獲得 ER-PROTAC 分子2012年，Demizu等人，（ER 配體）4-羥基他莫昔芬-linker-苯丁抑制素(E3配體)。2019 年,Hu 等人設計了 ER-PROTAC 分子，經過優化

59、，成功得到優秀的針對 ER 靶點 PROTAC 化合物7。2019 年，Kargbo 等人設計的 PROTAC 分子，其中化合物 8對 ER 蛋白的降解效果較好。2019 年,靶向 ER 的PROTAC 分子 ARV-471 進入期臨床，初步顯示 ARV-471 展現了抗腫瘤活性以及良好的安全性。ARV-471 是乳腺癌領域第一個進入臨床階段的 PROTAC 藥物。2021 年,冰洲石生物的 ER-PROTAC 分子 AC682 獲 FDA 批準并啟動 I 期臨床，2022 年 3 月在中國獲批臨床。2011年2012年2019年2021年針對乳腺癌治療的 PROTACs 研究進展（2020）

60、3.2 乳腺癌-ARV471（臨床II期）Arvinas 公司，由 Crews 教授在 2013 年創立，是最早做 PROTAC 的公司之一，開發的蛋白降解技術主要用于癌癥和神經系統類疾病的治療。ARV-471（治療乳腺癌）已完成 II 期臨床試驗，臨床 III 期已公示。2022 年 12 月，ARV-471 臨床 II 期數據在 2022 年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中公布，所有接受 CDK4/6 抑制劑預處理患者（n=71）的 CBR 為 38%，在 ESR1 突變患者（n=41）中，CBR 為 51.2%。2021 年 7 月 22日，輝瑞與 Arvinas 達成協議，共同開

61、發并商業化 ER 降解劑ARV-471。根據協議，Arvinas 將獲得6.5 億美元的前期付款，以及長達 14 億美元的里程碑付款，輝瑞還將對 Arvinas進行 3.5 億美元的股權投資。國內進展：2022 年 8 月輝瑞 ARV-471 片的臨床試驗申請獲 CDE 受理，2022-10-14 獲批臨床。2022-12-23 一期臨床公示，適應癥為 ER+,HER2 乳腺癌。來源：nature reviews 2022來源：2022 SABCS，Insight 數據庫3.2 乳腺癌-ARV471（臨床III期）2022 年 12 月 16 日，輝瑞和 Arvinas 公示 ARV-471

62、三期臨床試驗（NCT05654623），計劃入組 560 例晚期復發性乳腺癌患者，與氟維司群頭對頭對照，預計在 2024 年初步完成 ARV-471 三期臨床的主要指標，預計 2028 年完成臨床試驗。3 期 VERITAC-2 試驗設計 Women or men=18 years Confirmed diagnosis of ER+/HER2-breast cancer One line of CDK4/6 inhibitor therapy in combination with endocrine therapy 1 endocrine therapy in addition to CD

63、K4/6 inhibitor with ET Most recent endocrine treatment duration must have been given for 6 months prior to disease progression Radiological progression during or after the last line of therapy No prior fulvestrant No prior chemotherapy for advanced/metastatic disease主要納排標準RANDOMIZE1:1ARV-471orally,o

64、nce daily on a 28-day continuous dosing scheduleFulvestrantintramuscularly on Days 1 and 15 of Cycle 1 and then on Day 1 of each cycle starting from C2D1(28-day cycle)首要終點指標PFS by BICR in-ITT population-ESR1 mutant population 次要終點指標OS,ORR,DOR,CBRAEsQol來源：clinicaltrials.gov，Insight 數據庫3.3 乳腺癌-AC682（臨

65、床I期）冰洲石生物是一家 AI 新藥研發的生物科技公司，AC682 是該公司基于 AI 藥物發現平臺開發的一款雌激素受體（ER）降解劑，用于治療 ER 陽性/HER2 陰性乳腺癌。AC682（治療乳腺癌）目前處于 I 期臨床試驗階段（美國及中國）。2020 年，AC682 的臨床前數據在第 43 屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上發布，AC682 已被證明對 Er 野生型和突變型具有強效、選擇性的蛋白降解能力，在 ER 陽性動物腫瘤模型中表現出優異的抗腫瘤活性。2021 年 9 月，AC682 已經獲 FDA 批準并啟動 I 期臨床（登記號：NCT05080842），并于 2021

66、年 12 月完成了 I 期臨床首例患者給藥；2022 年 1 月，冰洲石生物的 AC682 在國內申報臨床；2022 年 3 月，國內獲批臨床；2022 年 7 月，國內首次公示臨床；2022 年 10 月，國內 CTR20221967 首例入組。3.4 乳腺癌-PROTAC 探索（其他靶點）除 ER 靶點外，還有研究者就 HER2、CDK 等乳腺癌相關靶點設計合成 PROTAC 分子，PROTAC 分子在乳腺癌領域有廣闊的應用前景。2014 年，Ohoka 等人合成靶向 TACC3 的PROTAC 分子,該分子能有效降解 MCF-7 細胞中的 TACC3 蛋白水平,并誘導 MCF-7 細胞凋

67、亡,但活性不高,2015 年，Bondeson 等人用 ERR 配體噻唑烷二酮設計 PROTAC 分子,其可以明顯降低MCF-7 細胞內 ERR 蛋白水平。2020 年，Naro 等人開發了一種光控PROTAC 分子 9,該分子是在上述靶向 ERR的 PROTAC 分子基礎上對其 E3 連接酶配體部分安裝上一個光敏基團。該化合物在黑暗中，無活性，在光照下，光敏基團脫落，游離出的 PROTAC 分子，可以降解 ERR 蛋白，實現蛋白質降解的光學控制。2018 年，Burslem 等人以拉帕替尼和 VHL 配體構成 PROTAC 分子,發現其在 ER-、HER2過表達的乳腺癌細胞 SKBr3 中顯

68、著降低 HER2 蛋白水平,并能有效抑制 SKBr3 細胞增殖。2019 年，Zhao 等人以帕博西尼（靶向 CDK 配體）,泊馬度胺（E3 連接酶配體），合成 PROTAC分子 10。研究發現,在三陰性乳腺癌 MDA-MB-231 細胞中,化合物 10 能夠在納摩爾濃度下選擇性有效降解 CDK4/6。2019 年，Zhao 等人合成了一種靶向 PARP1 的PROTAC 分子 11，在MDA-MB-231 細胞中,有效誘導 PARP1 的顯著裂解和細胞凋亡從而抑制癌細胞增殖。2017 年，Bai 等人合成一種BET 蛋白降解劑 PROTAC 分子12。在 TNBC 細胞系中,高效、選擇性地降

69、解 BET 蛋白。同時在 TNBC異種移植小鼠腫瘤模型有較好表現,表明靶向 BET 蛋白降解有望為治療 TNBC 提供新策略2019，Noblejas-Lpez 等發現BET-PROTAC 分子在 TNBC 及耐藥性 TNBA 中均能有效地降解BRD4,具有較強的抗癌細胞增殖作用。2022 年，Yang 等發現CDK12/13-PROTAC 分子,文中的最佳化合物7f在 MDA-MB-231 乳腺癌細胞中有效降解CDK12 和 CDK13,化合物 7f 顯著抑制包括MFM223 在內的多種TNBC 細胞系的增殖.對于 TNBC 靶向治療的潛在優勢。CDK12/13BET 有望成為三陰性乳腺癌（

70、TNBC）新策略PARP1CDK4/6HER2ERRTACC3來源：針對乳腺癌治療的 PROTACs 研究進展，2020；Discovery of a Highly Potent and Selective Dual PROTAC Degrader of CDK12 and CDK13(2022)CDK12/13-PROTAC 分子對于 TNBC 靶向治療的潛在優勢BET感謝聆聽！聲明本報告所發布的信息以及所表達的意見僅為提供信息參考之目的，不構成決策建議理由和依據；報告中所包含的信息是我們于發布之時從我們認為可靠的渠道獲得，但我們對本報告所發布的信息、觀點以及數據的準確性、可靠性、時效性及完整性不作任何明確或隱含的保證；報告所發布的信息、觀點以及數據有可能發布日之后的情勢或其他因素的變更而不再準確或失效，在相關信息進行變更或更新時不會另行通知或更新報告。掃碼添加 Insight 數據庫助手小音可申請 Insight 數據庫免費試用與獲取每日醫藥新聞