《開心生活科技：外對照臂研究-真實世界研究的一道“光”（2022）（24頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《開心生活科技：外對照臂研究-真實世界研究的一道“光”（2022）（24頁）.pdf（24頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、?-?曹?？?博士Haijun Cao M.D，Ph.D副總裁，創新醫療解決事業部醫渡科技集團開心生活科技公司Vice President,Innovative Healthcare SolutionHappy Life Technology,Yidu Tech曹?？?博士Haijun Cao M.D Ph.D加州大學洛杉磯分校流行病學博士;復旦大學醫學院 醫學士，碩士;15+年研究經驗，超過10年外企臨床研究、醫學事務、藥物經濟學和真實世界研究經驗Ph.D in Epidemiology,University of California,Los AngelesBachelor of Medi

2、cine,Shanghai Medical University15+years research experience,and over 10 years experience in MNCpharma companies in clinical development,medical affairs,real world evidence and HEOR Overview外對照臂研究現狀外對照臂的方法學23Methodology approach外對照臂的案例 Case Sharing1?版權 2022 HLT保留所有權利RCT?在特殊疾病領域，安慰劑或者對照臂都可能會存在倫理的挑戰；在

3、罕見病等領域存在患者招募難、樣本量小等問題；3-6 年6-7 年0.5-2 年臨床前$25.7mPhase I$5.8mPhase II$11.7mPhase III$25.5m監管$6.9mPhase IV$13.3mRCT耗時長、花費高，且產出結果的外推性有限；患者招募/入組試驗組對照組隨機分組版權 2022 HLT保留所有權利?RWD?為單臂臨床試驗構建一組來自臨床研究之外的接受不同干預措施的對比組數據源：既往RCT，EMR,醫保數據，可穿戴設備，社交媒體，登記注冊等試驗比較兩組人群對照結果試驗組接受所研究的干預手段外部對照臂從外部數據獲得的對照組別結果經數據處理后比較兩組結果應用場景!

4、隨機分組不可行；!在全面臨床試驗之前進行快速初步試驗!對于罕見疾病或危及生命的疾病，安慰劑的使用有倫理問題；!存在嚴重的臨床未滿足需求或有限的治療選擇版權 2022 HLT保留所有權利2018.2美國Duchenne muscular dystrophy and related dystrophinopathies:developing drugs for treatment2019.3美國Rare diseasesnatural history studies for drug development2019.22019.92006.72014.52000.6&2001.5歐盟Guideli

5、ne on Clinical Trials in Small Populations美國Expedited programs for serious conditions美國ICH E10:choice of control group and related issues in clinical trialsalso published as an FDA final draft guidance dated May 2001美國Use of Bayesian statistics in medical device clinical trials2010.2美國Interacting wi

6、th the FDA on complex innovative trial designs for drugs and biological products2020.1美國Human gene therapy in rare diseases美國Expedited Programs for regenerative medicine therapies for serious conditions美國Rare diseases:common issues in drug development(Revision 1)中國真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）?2020.12022

7、.7中國藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見稿）版權 2022 HLT保留所有權利FDA?EMA?外對照類型 自然史隊列（24個）基線對照（15個）已完成的臨床研究（5個）既往文獻數據（4個）同期臨床試驗（1個）混合對照（1個）05101520252015自然史隊列基線對照已完成的臨床研究既往文獻數據同期臨床試驗混合對照藥名批準時間適用范圍RWD說明Tafasitimab2020.7.31成年患者復發或難治性彌漫大b細胞淋巴瘤(DLBCL)II期單臂多中心實驗（L-MIND，n=80）,針對真實世界數據的回顧性研究（Re-MIND,n=490）獲得FDA加速批準Re-MIND研究中

8、76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配Erdafitinib2019.04具有易感FGFR3或FGFR2基因改變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者II期單臂多中心實驗，美國社區癌癥診所EHR患者真實世界數據獲得FDA加速批準Brineura2017.04.27CLN2,2型晚期嬰兒型神經元蠟樣脂褐質沉積癥單臂試驗，自然歷史對照酶替代療法單臂試驗（n=24)vs.自然病史組（n=42）Vistogard2015.12.11癌癥化療用藥過量緊急治療兩個單臂試驗合并分析（60+75）自然歷史對照（n=25）單臂試驗(n=135 成人+兒童）Blincyto2014.12

9、.03費城染色體陰性前體B細胞急性淋巴細胞白血病II期多中心單臂試驗（n=185）自然歷史對照（n=1139,1990-2014）用于治療罕見且進展迅速白血病獲得加速批準FDA?Overview外對照臂研究現狀外對照臂的方法學3Methodology approach外對照臂的案例 Case Sharing?12版權 2022 HLT保留所有權利分析隊列樣本量和混雜因素控制數據來源和隊列屬性及評估的可比性Category01Category02FDA?FDA雖然批準了應用RWE的審批材料，但是FDA對于真實世界研究的評價仍然都是偏保守的，FDA提出的主要考量的問題涉及外部控制數據源的質量和相關

10、性 可比較的研究終點和研究人群 外對照臂中關鍵變量的評估 研究時間段（從索引日期開始，到審查標準結束的跟進）的可比性 混雜因素的控制和可行性 預先制定分析計劃版權 2022 HLT保留所有權利?研?數據來源臨床試驗；前瞻性隊列/注冊數據；真實世界數據；文獻/總結性數據患者人群ECA患者應滿足和實驗組一樣地納入條件；在分析ECA數據前應先評估適用性和可行性；合適的對照回顧性VS同時期；SoC（標準治療）數據可用性數據完整性和報告透明度；需要特定方法處理缺失數據并進行敏感性分析；關鍵協變量的可用性評估方式干預手段、臨床終點以及跟蹤隨訪數據的可比性；臨床終點試驗組和ECA組臨床終點的評估版權 202

11、2 HLT保留所有權利Key results:173 PD identified by both radiology-and clinician-anchored approaches,90%(156)of the progression date matched12RWD提供的外部對照臂如何進行終點定義初步研究:如何從EMR數據評估腫瘤進展結論:沒有患者記錄(0%)產生適合評估癌癥進展的數據。實驗 1：樣本量 N=26評價RECIST標準的可行性影像學檢查臨床醫生判斷綜合途徑根據放射科醫生對影像學的解釋，在放射學報告中記錄為進展根據臨床醫生對整個患者圖表的解釋，包括診斷程序和測試，在臨床醫生

12、的筆記中記錄癌癥的進展在放射學報告或臨床記錄中記錄為癌癥進展影像學檢查數據庫實驗一：RECIST 是可行的嗎?臨床醫生判斷綜合途徑使用 RECIST實驗2開發替代的方法YesNo實驗2：樣本量 N=200主要結果:通過影像學檢查和臨床醫生判斷的綜合方法確定了173例PD,90%的進展日期是相匹配的版權 2022 HLT保留所有權利13?v終點判定通?；卺t生文本記錄，但也可以根據病史和影像學記錄重新評估。v充分評估真實世界中高缺失比例和高的刪失比例對終點估計的影響類別臨床醫生筆記內容真實世界的完整緩解（rwCR）完全緩解疾病真實世界的部分緩解（rwPR）部分或所有區域的腫瘤負擔部分減少，沒有任

13、何疾病增加的區域。rwPR捕獲了疾病負擔的減少，盡管疾病仍然存在真實世界的疾病穩定（rwSD）總體疾病負擔沒有變化。rwSD也用于捕獲混合反應（一些病變增加，一些病變減少）真實世界的疾病進展（rwPD）疾病增加和/或任何新病變的存在真實世界的偽進展提及免疫治療背景下有關反應掃描的假性進展或相關術語（例如，腫瘤耀斑）不確定反應明確表示他們無法做出響應評估決定未記錄有反應掃描的記錄，但沒有臨床醫生對掃描的評估記錄v 終點選擇和定義OS較少作為真實世界研究終點（刪失比例高）OS率以定性為主，難以參照RECIST1.1標準進行定量的評價（ORR）v 終點指標未觀察到時可考慮替代指標PD未明確記錄下一線

14、治療開始代表上一線發生PD放棄治療、自動出院 替代死亡指標版權 2022 HLT保留所有權利14統計分析方法混雜因素校正：傾向性評分匹配（Propensity Score Matching）數據統計分析：t檢驗、卡方、log-rank等單因素充分使用敏感性分析檢驗結論的穩健性 傾向性評分匹配模型的復雜性例子優勢劣勢簡單（不校正混雜）簡單均值中值固定效應易于執行易于解釋要求外部和內部數據高度一致。它的適用范圍通常只限制在規模較小的子群體。因此，在精密度上存在不足。初級的協變量校正多元回歸，傾向得分匹配根據數據中可用的探索性因子對不平衡進行調整。相對容易執行。相對容易解釋。運用此種方法可能是比較復

15、雜的，或相對耗時的。在性能方面，許多方法有不同的優缺點。因此，選擇出最佳的方法可能具有挑戰性。復雜的校正和加權貝葉斯混合模型能夠平衡患者數據，并且能夠充分地衡量數據的權重，這些數據有多個來源。執行起來困難而復雜。通常計算繁重。探索性新方法進階隨機森林，神經網絡，聚類分析可以有效識別同構數據源，提高有效性。大多是探索性的方法，而且，為產生對照臂還需要進行單獨的統計分析。?版權 2022 HLT保留所有權利?-?傾向模型中的變量應包括潛在的混雜因素變量，需要滿足：在治療與對照決策之前發生 與結果相關 與治療決策相關 基線特征的考量 人口學特征：年齡、性別、BMI等；疾病相關特征：ASA分類、ECO

16、G狀態、Charlson 合并癥指數、腫瘤位置等（Klompmaker et al.2018）選擇依據：專業知識 數據源情況 既往文獻Primary refractory(Y/N)Refractory to last treatment(Y/N)Prior ASCT(autologous stem cell transplant)(Y/N)Number of prior therapies(1 vs.2/3)Age(=70)Ann Arbor Stage(I/II vs III/IV)Increased LDH(Y/N)Neutropenia(Y/N)x Anemia(Y/N)The FDAs

17、 Assessment:In general,FDA agrees with the Applicants description of the design of the RE-MIND observational study.However,whether the 9 covariates were“relevant”with respect to ORR heterogeneity and whether they represent a sufficient set in terms of confounder control are still open questions.Tafa

18、sitamabOverview外對照臂研究現狀外對照臂的方法學Methodology approach外對照臂的案例 Case Sharing?123版權 2022 HLT保留所有權利納入條件Phase 2bECAAdults 18 yrsDe novo GBM1st or 2nd relapse KPS 70 Resection statusNo resectionNot candidates for resection IDH wild-type only Tumor size 1cm x 4cm?2017-2019MDNA55在GBM復發患者中的Phase 2b公開單臂試驗2020.5F

19、DA同意對MDNA55進行三期外部對照臂試驗來支持MDNA55治療的rGBM的監管審批使用傾向匹配外部控制臂(ECA)來展示行/不行決策的效用MDNA55免疫治療方案可將復發膠母細胞瘤患者的生存期延長一倍與對照組人群相比，經矯正的OS為15.7個月，而對照組為7.2個月（HR=0.52，95%CI：0.30-0.91），OS延長了1倍以上IL4RHi+IL4RLo/HD 亞組版權 2022 HLT保留所有權利?傾向評分平衡納入條件l年齡 18歲lDe novo rGBMl1DH1/1DH2 WTlKPS 70l1stor 2nd復發l無再切除l腫瘤大小 16 cm2(SPD)納入RCTECA隨

20、機3:1MDNA55SOC主要終點總生存期（OS）基于對 MDNA 治療組和合并對照組的 1:1 分析標準治療SOCSOC/匹配的 ECA最新進展MDNA55 已經獲得了快速通道(FDA)和孤兒藥地位(FDA和EMA)用于rGBM的治療。FDA CommentsAdvised the company to proceed with an innovative open-label hybrid control design for a Phase 3 registration trial of MDNA55 in rGBM patients with no mutation in 1DH1/1

21、DH2 genes;帶有外部合成對照臂的混合設計試驗版權 2022 HLT保留所有權利19RWE?LUTATHERA?III?ERASMUS：回顧性研究NETTER-1：III期臨床試驗研究設計國際，非盲，隨機，分層的3期試驗Lutathera+標準劑量 octreotide LAR(n=111)高劑量octreotide LAR(n=112)試驗臂:對照臂:VS研究設計研究者發起的，非盲，單臂，單中心回顧性研究試驗臂:Lutathera+標準劑量 octreotide LAR(n=1214)Lutathera Database荷蘭ERASMUS患者的EMR記錄（n=811）分析：適應癥:生長

22、抑素受體陽性的成人胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NETs)Lutathera組和octreotide組的ORRs分別為13%和4%(95%CI:0.1%，6.9%)GEP-NET或支氣管神經內分泌腫瘤患者亞群的有效率為198/811(23%;95%置信區間:20.4,26.1個月)結果結果版權 2022 HLT保留所有權利20?201420172018通過加速審批Ph-R/R B-cell precursor ALL探索性II期單臂RCT N=21III期 TOWERN=405II期ALCANTARARCT N=45II期MRD+BLASTN=116通過常規審批：R/R B-cell pre

23、cursor ALL(Adult&Pediatrics)擴適應癥：Ph+R/R ALL通過擴適應癥加速審批MRD+B-cell ALLII期單臂RCTN=185遞交FDA關于MRD+B-cell ALL各項研究的資料RWE支持MRD適應癥開發決策B外部歷史對照N=287傾向性評分分析C外部歷史對照N=1139A傾向性評分分析在提交FDA提交的對于MRD+B-cell ALL適應癥的拓展的審評材料包中，包括了外部對照臂及傾向性評分分析的真實世界證據向FDA提交的審評材料FDA總結到:“由于存在造血干細胞移植的混雜和時間依賴效應以及傾向性評分分析的問題，blinatumomab的實際效益難以估計。

24、”FDA評價20版權 2022 HLT保留所有權利A藥 三期臨床試驗A藥組(N=128)真實世界人群使用B藥組（N=257）匹配人群（N=128 對）療效比較?2015 年 1 月 1 日至 2018 年 2 月 28 日期間診斷為 mCRCA藥(N=278)B藥組(N=128)2014 年 12 月至 2016 年 5 月期間 mCRC 標準二線治療失敗Kaplan-Meier估計接受A藥與B藥的轉移性結直腸癌患者的無進展生存期；與外部對照臂相比，III期臨床研究用藥的的中位PFS顯著延長HR=0.67(0.48,0.94)p=0.019No.at riskDrug ADrug B12881

25、 52 29 16 12 5 4 2128 35 15 10 6 1 1 0 0Median PFS(months)Drug A3.71Drug B2.49Drug BDrug A人口統計資料、疾病特征和先前的治療在匹配后達到平衡版權 2022 HLT保留所有權利22?RWD數據相較RCT數據，質量不佳，完整性差，需要高質量的真實世界數據日常捕獲到的醫療保險數據（例如電子病歷），經常是孤立、零散和非結構化的，通常不完整,臨床試驗入組受試者和RWD患者差異較大，可比性需慎重考慮關鍵變量的選擇和納排標準:臨床醫生討論，以及文獻篩選臨床研究終點定義不同:PFS的終點會靠醫生判斷+影像學檢查，并通過流

26、行病學和醫學的結果判斷，匹配臨床研究的標準，并進行敏感性分析數據的授權及合規獲取數據的路徑是極大的瓶頸，尤其是人遺辦現有的規章復雜的項目管理：需要具有專業素質的人員和多元背景團隊來管理基于醫院的數據和多源數據采集和分析提交監管證據，與機構進行早期和持續的互動交流極為重要12345參考文獻1 CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH.Approval Package for:APPLICATION NUMBER:207103Orig1s008 2019.2 European Medicines Agency.GUIDELINE ON CLINICAL TRI

27、ALS IN SMALL POPULATIONS.2006.3 Feinberg BA,Gajra A,Zettler ME,Phillips TD,Phillips EG,Jr.,Kish JK.Use of Real-World Evidence to Support FDA Approval of Oncology Drugs.Value Health.2020;23:1358-65.4 Jordan TS,Davies PD.Clinical tuberculosis and treatment outcomes.Int J Tuberc Lung Dis.2010;14:683-8.

28、5 Klompmaker S,van Hilst J,Wellner UF,Busch OR,Coratti A,DHondt M,et al.Outcomes After Minimally-invasive Versus Open Pancreatoduodenectomy:A Pan-European Propensity Score Matched Study.Ann Surg.2020;271:356-63.6 Ma X,Bellomo L,Magee K,Bennette CS,Tymejczyk O,Samant M,et al.Characterization of a Rea

29、l-World Response Variable and Comparison with RECIST-Based Response Rates from Clinical Trials in Advanced NSCLC.Adv Ther.2021;38:1843-59.7 Medicenna.Medicenna Provides MDNA55 rGBM Clinical Program Update Following Positive End of Phase 2 Meeting with the U.S.Food and Drug Administration(FDA).2020.8

30、 Medicenna.MDNA55A Molecular Trojan Horse.2022.9 Medicenna.Evolutionary Cytokines Revolutionary Medicines.2022.10 Merchant F,Davi R.MDNA55,an IL4-Guided Toxin in Recurrent GBM:Phase 2b Results and Use of an External Control Arm in a Registration Trial.2020.11 Mishra-Kalyani PS,Amiri Kordestani L,Riv

31、era DR,Singh H,Ibrahim A,DeClaro RA,et al.External control arms in oncology:current use and future directions.Ann Oncol.2022;33:376-83.12 Mohs RC,Greig NH.Drug discovery and development:Role of basic biological research.Alzheimers Dement(N Y).2017;3:651-7.13 PricewaterhouseCoopers.Pharma 2020:Market

32、ing the future.2020.14 Przepiorka D.BLA 125557:BLINCYTO(BLINATUMOMAB).2018.15 Schulte PJ,Mascha EJ.Propensity Score Methods:Theory and Practice for Anesthesia Research.Anesth Analg.2018;127:1074-84.16 U.S.Food and Drug Administration.Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence

33、 to FDA for Drugs and Biologics Guidance for Industry.2019.17 李戈,楊智榮,趙厚宇,劉志科,宋海波,詹思延,et al.真實世界研究外對照設置的方法學進展.醫藥導報.2022;41:38-43.18 李戈,楊智榮,趙厚宇,孫鳳,詹思延.基于真實世界數據的研究中設置外對照的現狀及案例解讀.中國食品藥品監管.2021:56-61.19 黎國威,張玲,陳裕明,陳耀龍,王肖杰,吳大嶸.傾向性評分方法在觀察性研究中的應用.中國循證醫學雜志.2021;21:469-74.20 US Food and Drug Administration.Ce

34、nter for Drug Evaluation and Research.Multi-discipline Review:Application Number:208700Orig1s000.2016.21 Jin Y,Xu R,Shen L,et al.FRESCO Hybrid:A multi-center comparative effectiveness study of fruquintinib and other TKIs using real-world control cohort in 3+line setting of metastatic colorectal cancer.2020 CSCO.22 Jin Y,Li J,Shen L,et al.FRESCO Hybrid:A multi-center effectiveness comparison study of fruquintinib with constructed external control cohort of other TKIs using real-world data in 3+line treatment of metastatic colorectal cancer.2021 CSCO.23 藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見稿）2022Thank?You?!