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1、中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(RDPAC)年月胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告目錄：前言.1一、研究背景.1二、主要研究內容.2（一）我國胰島素產品、市場和產業格局.2（二）胰島素生產工藝與產能保障影響因素.2（三）集中帶量采購背景下胰島素擴產路徑與周期.2（四）胰島素帶量采購實施建議.2三、主要研究結論.2第一章 我國胰島素產品、市場和產業格局.4一、胰島素的發現、發展歷史.4（一）胰島素的發現和人工合成.4（二）胰島素相關制劑的發展.5（三）胰島素注射裝置的發展.6二、我國胰島素上市與在研品種.7（一）國內已上市胰島

2、素品種.7（二）國內在研胰島素品種.10三、我國胰島素市場格局.11（一）市場需求.12（二）廠家格局.15（三）品種格局.15四、我國胰島素產業格局.16（一）成熟企業.17（二）成長中企業.17（三）在研企業.18五、小結.18第二章 胰島素生產工藝與產能保障影響因素.19一、胰島素生產工藝.19（一）胰島素原料藥生產工藝.19（二）胰島素制劑生產工藝.24（三）發酵量與制劑的對應關系.24（四）小結.26二、胰島素產量與產能管理.27（一）產量管理.27（二）產能管理.27（三）產量與產能的關系.28（四）擴產案例分析.28（五）小結.29三、胰島素產能保障影響因素分析.29（一）胰島素

3、生產工藝影響因素.29（二）胰島素生產供應鏈影響因素.32（三）胰島素生產場地與硬件影響因素.39（四）胰島素生產中審批管理影響因素.42（五）胰島素生產中人員與質量管理影響因素.44（六）小結.51第三章 集中帶量采購背景下胰島素擴產路徑與周期.53一、集中帶量采購中胰島素擴產的可能性.53（一）我國胰島素現有市場格局特點.53（二）集中帶量采購對市場格局的影響.53（三）小結.56二、胰島素產能保障中的常用擴產路徑.56（一）增加生產批次.57（二）提高生產批量.58（三）改進工藝和提高成品率.60（四）新建廠線.62（五）小結.64三、不同類型企業擴產路徑選擇.64（一）約定采購量有效最

4、大產能.65（二）約定采購量有效最大產能.66（三）小結.67第四章 胰島素集中帶量采購實施中產能保障政策建議.60一、事前管理：建立胰島素生產企業產能信息調查機制.69（一）面向企業開展充分詳實的產能信息填報與收集.69（二）與工信、藥監等部門進行產能信息共享.71（三）實施產能信息填報與信用評價銜接管理.71二、事中管理：設計與產能相匹配的胰島素集采方案.72（一）在企業短期有效最大產能范圍內確定中選品種約定采購量.72（二）采購合同執行準備期與擴產周期相匹配.72三、事后管理：建立胰島素產能與供應保障監測、管理機制.72（一）面向中選企業開展胰島素產能信息定期上報管理.72（二）多部門聯

5、動對中選企業擴產進行嚴格的質量監管.74（三）建立胰島素供應短缺的預警與應急管理體系.74表目錄：表 1-1 三代胰島素比較.6表 1-2 各類胰島素注射裝置情況.6表 1-3 各類胰島素作用時間特點.8表 1-4 我國已上市胰島素品種及供應企業.9表 1-5 國內企業人胰島素在研品種.10表 1-6 國內企業胰島素類似物在研品種.11表 1-7 胰島素常用治療方案及用法用量.14表 1-8 通化東寶、甘李藥業、聯邦制藥胰島素產業情況對比.17表 1-9 成長企業胰島素產業情況對比.18表 2-1 胰島素生產工藝概括.19表 2-2 胰島素生產工藝影響因素.30表 2-3 胰島素生產工藝因素影

6、響程度.32表 2-4 胰島素生產供應鏈影響因素.32表 2-5 胰島素生產所需基礎輔料供應調研情況.34表 2-6 胰島素生產所需高端輔料供應調研情況.34表 2-7 胰島素生產所需包材供應調研情況.35表 2-8 國產/進口筆式胰島素注射器注冊情況.36表 2-9 筆式注射器用硼硅玻璃套筒（卡式瓶）登記信息情況.38表 2-10 胰島素生產供應鏈因素影響程度.39表 2-11 胰島素生產場地與硬件因素影響程度.42表 2-12 審批管理因素影響程度.42表 2-13 胰島素擴產主要涉及變更事項.43表 2-14 胰島素生產人員管理因素影響程度.45表 2-15 某胰島素生產企業生產人員培訓

7、內容.46表 2-16 某胰島素生產企業質量管理人員和質量檢測人員培訓內容.48表 2-17 不同階段質量管理體系關于人員與變更的管理概括.49表 2-18 胰島素生產質量管理因素影響程度.50表 3-1 國內某三代胰島素注射液集采中標及擴產預估.54表 3-2 胰島素產能保障中的常用擴產路徑比較 .57表 3-3 生物制品生產規模變更管理要求.59表 3-4 生物制品生產工藝變更管理要求.61表 3-5 生物制品新建生產場地及生產線變更管理要求.63表 3-6 不同胰島素生產企業擴產路徑選擇總結.68表 4-1 胰島素生產企業產能和產量信息調查表.70表 4-2 定期胰島素產能信息報告表.7

8、2圖目錄：圖 1-1 近五年胰島素市場規模.11圖 1-2 2020 年中國糖尿病防治現狀.12圖 1-3 II 型糖尿病高血糖治療路徑.13圖 1-4 2020 年胰島素市場各企業占比.15圖 1-5 2019 年人胰島素生產企業所占份額.15圖 1-6 2019 年賴脯胰島素所占份額.16圖 2-1 動物胰島素原料藥生產工藝流程圖.20圖 2-2 A、B 鏈分別表達的大腸桿菌重組人胰島素原料藥生產流程圖.21圖 2-3 利用大腸桿菌發酵生產人胰島素原料藥工藝流程圖.21圖 2-4 利用酵母菌發酵生產人胰島素原料藥工藝流程圖.22圖 2-5 門冬胰島素原料藥生產工藝流程圖.24圖 2-6 胰

9、島素制劑生產工藝流程圖.24圖 2-7 某公司重組人胰島素的原料藥生產流程圖.25圖 2-8 某公司重組人胰島素的制劑生產流程圖.26圖 2-9 某企業新建胰島素灌裝生產廠的產量提升情況.29圖 2-10 胰島素生產所需基礎輔料供應商數量情況.33圖 2-11 胰島素生產基地建設流程與周期.39圖 3-1 不同類型胰島素生產企業擴產路徑選擇.65 胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告1前言：一、研究背景我國十九屆中央委員會第五次全體會議通過的中共中央關于制定國民經濟和社會發展第十四個五年規劃和二三五年遠景目標的建議中指出，十四五期間，我國要堅持發展戰略新興產業、全面推進健康中國建設，實

10、現產業體系優化升級，使得民生福祉達到新水平。在健康中國戰略實施中，兩病防治是重要組成部分?！皟刹　笔侵父哐獕汉吞悄虿煞N慢性疾病。健康中國戰略要求以預防為主，堅持防治結合、因病施策，起到有效防控各類重大疾病的作用。其中，糖尿病防治工作刻不容緩。糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性綜合疾病，主要是由于人體內負責降低血糖的胰島素缺乏或胰島素作用障礙引起的。2020年中國最新流調顯示，中國成人糖尿病患者數高達 1.298 億人，中國已經成為全球糖尿病患者最多的國家。糖尿病危害甚大，若長期患病易導致患者體內的組織損傷，特別是眼、腎、神經的慢性損害或功能障礙。故糖尿病患者需及時且合理用藥，以防止病情惡化。因

11、此，糖尿病防治及用藥管理顯得尤為重要。根據發病機制不同，糖尿病可以分為 I 型，II 型，妊娠糖尿病以及其它類型。根據糖尿病防治指南，I 型糖尿病患者由于胰島 細胞受損，必須靠持續注射胰島素進行治療；II 型糖尿病患者若經過二甲雙胍一線治療、二聯/三聯治療后仍不達標，唯一的治療方式便是注射胰島素。在臨床治療方面，大部分糖尿病患者后期均需使用胰島素進行治療；在流行病學方面，我國糖尿病患者人數眾多導致需求量大。由此可見，胰島素是重要用藥，理應保證其臨床用藥的可及。然而，化藥集中采購工作在落地實施的過程中，部分中選品種出現“雙超量”的情形，即中標量大于歷史產量的超量中標、實際采購量大于中標量的超量采

12、購。這些品種在采購合同執行過程中的供應壓力激增，對產能保障產生較大影響。我國糖尿病患者數量居全球首位，患者的胰島素使用比例也不斷增加，使得胰島素市場需求量日益增長，且目前胰島素市場集中度較高，三家國外原研企業和四家國企占據主要的市場份額。若胰島素納入專項集采后，部分原市場份額較低的品種可能出現類似化藥的“雙超量”局面，面臨巨大的產能保障壓力；而原市場份額較高的企業可能伴隨集采釋放其它市場需求，也可能面臨巨大的產能保障壓力。然而，糖尿病是一種長期慢性疾病，胰島素治療是控制高血糖的重要手段。I 型糖尿病患者需要依賴胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖，并降低糖尿病并發癥的發生風險。II 型糖

13、尿病患者雖然不需要使用胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素以控制高血糖，并減少糖尿病并發癥的發生風險。在某些時候，尤其是病程較長時，胰島素治療可能是最主要的、甚至是必須的控制血糖的措施。胰島素的臨床特殊性決定其不能斷供，也不應斷供。因此，有必要圍繞胰島素產能供應保障開展前瞻性研究，為胰島素專項采集提供參考建議，在最大程度上避免出現類似化藥采集的問題，從而推動我國胰島素產業的持續健康發展，保障糖尿病患者的臨床用藥。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告2二、主要研究內容本研究主要包括四部分內容：（一）我國胰島素產品、市場和產業格局主要介紹胰島素發現

14、及發展歷史、上市與在研品種，分析我國胰島素市場需求、市場格局以及產業格局，系統梳理我國胰島素產品市場情況。（二）胰島素生產工藝與產能保障影響因素圍繞胰島素原料藥及其制劑的生產工藝、胰島素產能與產量管理、胰島素產能保障影響因素展開研究，重點剖析胰島素生產工藝、供應鏈、生產場地與硬件、審批管理、人員與質量管理五類因素對胰島素產能的影響。（三）集中帶量采購背景下胰島素擴產路徑與周期圍繞集中帶量采購中胰島素擴產的可能性、常用擴產路徑、不同類型企業路徑選擇三方面內容展開。在分析集采中胰島素擴產可能性方面，采用化藥集采規則和支架集采規則分別進行模擬，探析對胰島素市場格局的影響；常用擴產路徑中具體介紹增加生

15、產批次、提高生產批量、改進工藝和提高成品率、新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）等五種方式的配套資源投入、所需周期以及優劣勢等相關內容；最后分析不同類型企業對擴展路徑的選擇情況。（四）胰島素帶量采購實施建議本部分針對確保胰島素集中帶量采購供應保障提出政策建議。圍繞藥品集中帶量采購中供應保障的事前管理、事中管理、事后管理為胰島素專項采集提供參考建議，包括建立胰島素生產企業產能信息調查機制、設計與產能相匹配的胰島素集采方案、建立胰島素產能與供應保障監測及管理機制，從而助力胰島素集采工作的順利開展。三、主要研究結論我國胰島素市場高度集中，原研企業如賽諾菲、諾和諾德、禮來占據國內市場的 70%。

16、近年來，國內胰島素生產企業也愈發重視自主研發及生產能力。甘李藥業、通化東寶、江蘇萬邦和珠海聯邦等企業的市場份額在逐漸增長，使我國胰島素產業格局逐漸發生轉變，但原研企業仍然占據主導地位。胰島素集中采購實施后，必然會出現部分企業由于市場份額變化而導致的產量提升需求。以某胰島素品種為例，如果按照化藥采購方案進行，原市場份額較小的胰島素生產企業的中標量會大于其現有產量，部分企業需在現有產量的基礎上擴大 6.6 倍或 15 倍才能滿足市場供應。然而在結合文獻研究和對賽諾菲、諾和諾德、甘李藥業、珠海聯邦、合肥天麥、中美華東、重慶富進、宜昌東陽光等企業的調研中發現，生產工藝、供應鏈、場地與硬件、審批管理、人

17、員與質量管理等因素對擴產具有直接影響。其中，供應鏈因素中的原料藥供應和審批管理因素胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告3的影響是最主要的，原料藥在目前的生產管理制度下需要與制劑一體化生產且工業化規模生產具有較高的技術壁壘，對胰島素制劑擴產的制約程度較大；胰島素品種的上市審批周期、生產場地變更審批周期、改進生產工藝審批周期和變更原輔包供應商的審批周期均為 1-1.5 年，審批周期的長短也將直接影響企業胰島素擴產的進程。其次，場地與硬件因素以及供應鏈因素中的輔料包材供應對胰島素擴產具有重要影響。目前國內企業新建胰島素生產場地需要約 4-6 年的時間，生產設備與生產線的進口到貨周期約12-1

18、8 個月，由于新建廠線需要較長的建設周期使得胰島素在短期內的擴產很難實現。而國內企業生產胰島素使用的發酵罐與純化層析填料等設備，魚精蛋白、間甲酚等高端輔料及卡式瓶、膠塞、鋁蓋的供應依賴進口，國外供應商給中國的供應份額有限，均會對擴產有較大的影響。最后，生產工藝因素和人員與質量管理因素對胰島素擴產也有一定影響。生產工藝例如原料藥發酵周期與體積將直接影響制劑生產，且制劑和灌裝需要在無菌環境中進行，人員要求和成本較高，純化環節的高壓層析的流速與柱子直徑影響工藝時間和工藝效率，這些都會在一定程度上影響擴產的難度；同時企業需要配備研發技術人員、生產人員與質量管理人員等，對其進行崗前和在崗培訓，建立成熟的

19、質量管理體系以保證產品質量，特別是擴產早期的質量風險較大，會影響后續的質量安全與擴產進度。在胰島素集采中，企業可以選擇的擴產方式包括增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）、提高生產批量（改進工藝）、新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）五種，其難度和周期逐漸增加，資源投入、技術壁壘、變更管理要求逐漸提高。而要滿足短期擴產供應保障的要求，只有增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）是可取的，在人員配備充足且完成培訓的條件下，前者的周期是 1-3 個月，后者的周期是 3-6 個月。因此，建議在胰島素集中采購實施中重點關注生產企業的有效最大產能，并以產能為基礎對集采進行全方位的事前、事中和事后管理

20、。在事前管理方面，建立胰島素生產企業產能信息調查機制，面向企業開展充分詳實的產能信息填報與收集，準確掌握企業的產品情況、生產線情況、產能與產量情況、生產周期、輔料包材情況等信息，為胰島素集采中選與采購規則的制定提供參考依據；同時實現醫保部門與工信、藥監等部門的產能信息共享，基于互聯網平臺及現代信息技術建立數據共享平臺，完善部門間的溝通交流機制；并將胰島素產能信息填報與信用評價管理進行有效銜接，確保胰島素集中帶量采購工作的公正公開。在事中管理方面，設計與產能相匹配的胰島素集采方案，建議將約定采購周期設定為 2 年，在企業短期有效最大產能范圍內確定中選品種約定采購量；并設置與擴產周期相匹配的 6

21、個月的采購合同執行準備期以確保中選品種的供應。在事后管理方面，建立胰島素產能與供應保障監測、管理機制，面向中選企業開展胰島素產能信息定期上報管理；多部門聯動對中選企業擴產進行嚴格的質量監管以防止中選品種出現質量問題；建立胰島素供應短缺的預警與應急管理體系，對可能出現短缺情況的和已經出現短缺情況的胰島素進行分級預警，并及時采取應急管理措施。本研究尚存在一些不足之處。受研究周期限制和新冠疫情的影響，課題組主要采用線上會議和電話訪談形式進行了多輪調研，未能開展實地調研，調研專家數量也受局限。研究內容聚焦胰島素產能保障問題，專業性與實踐性較強，不同產品、不同工藝、不同生產企業的情況差異較大，課題組通過

22、專家訪談獲取大量資料，對部分影響因素的分析可能存在一定的主觀局限性，有待后續進一步跟蹤完善。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告4第一章：我國胰島素產品、市場和產業格局胰島素的發現至今已有多年歷史，經歷了從無到有，從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物三個階段，胰島素規格也從最初單一的短效胰島素發展為目前的速效、短效、中效、長效、超長效和預混胰島素等多種劑型。胰島素注射裝置也經歷了從普通注射器到胰島素專用注射器，從胰島素筆到胰島素泵，再到目前最為先進的無針注射器的變化。2020 年最新流調顯示，中國已成為全球糖尿病患者數量最多的國家，近年來糖尿病患者對于胰島素治療的需求也隨之不斷增長

23、。隨著國外原研企業進軍國內市場，國內企業不斷研發跟進，國內胰島素市場蓬勃發展。一直以來，我國胰島素市場高度集中，總體來說呈現“3+4”的格局。諾和諾德、賽諾菲與禮來三家原研企業是主要供應商，國內廠家主要有甘李藥業、通化東寶、江蘇萬邦和珠海聯邦。本章主要介紹我國胰島素產品上市與在研情況，分析我國胰島素市場格局以及產業格局，從而全面了解我國胰島素產品市場情況。一、胰島素的發現、發展歷史（一）胰島素的發現和人工合成1869 年，胰島細胞被發現并于 1893 年被正式命名為“ilotsdeLangerhans”（胰島）。1889 年，德國的敏柯夫斯基首次發現了胰臟和糖尿病的關聯后，就不斷有人研究胰臟的

24、“神秘內分泌物質”。1890 年，學者發現胰腺分泌物中存在控制血糖的物質，1909 年被比利時醫學家 JeandeMeye 命名為“Insulin”（胰島素）。1921 年，加拿大外科醫師 Banting 和其學生 Best 結扎狗胰腺管，從萎縮的胰腺組織中提取出胰島素，并注入去胰腺的糖尿病犬體內后，實驗動物的血糖水平明顯下降。其后，在生物化學家 Collip 的幫助下，他們改進了胰腺分泌物提取、提純的方法，制備出在當時看來純度最高的胰島素。1922 年，胰島素首次被用于治療糖尿病患者。其后，一系列胰島素相關產品相繼問世。但由于當時的科技水平所限，早期的胰島素均為從豬?；蜓虻囊认僦刑崛〉拇之a品

25、，臨床應用中存在許多不良反應。1926 年，美國生物化學專家 Abel 首次制得胰島素結晶；1936 年，Scott 利用重結晶法在鋅離子的存在下得到了純化的胰島素晶體精蛋白鋅胰島素；1946年，低精蛋白胰島素問世；1955 年，英國生物化學專家 FrederickSanger 將胰島素的氨基酸序列完整地定序出來并推導出完整的胰島素結構，完成了世界上第一個蛋白質（胰島素）的一級結構測定，揭示了胰島素的化學結構，并因此榮獲 1958 年的諾貝爾化學獎。1960 年，色譜技術的出現使高純度單一胰島素分子的制備成為可能，胰島素的純化取得歷史性突破。1965 年，中國科學家首次成功實現了結晶牛胰島素的

26、人工合成，這是當時人工合成的具有生物活力的最大的天然有機化合物，也使中國成為世界上第一個人工合成蛋白質的國家。1969 年，英國科學家 DorothHodgkins利用 X 射線衍射測定了胰島素的三維立體結構而再一次獲得了諾貝爾化學獎。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告5（二）胰島素相關制劑的發展20 世紀 70 年代以后，隨著人類對胰島素結構認識的不斷深入及生物醫學工程技術的飛速發展，胰島素相關制劑的研究取得了飛速發展。1、第一階段：20 世紀 70 年代20 世紀 80 年代1974年，高純度動物胰島素研制成功并廣泛應用于臨床，由于豬胰島素結構與人最為相似，所以當時動物胰島素主要

27、來源于豬胰島素。由于動物胰島素存在一定免疫原性，在人體內可產生抗體，部分患者在注射后出現皮膚過敏等不良反應，科學家開始致力于研究一種更接近人胰島素生物活性的胰島素制劑。2、第二階段：20 世紀 80 年代20 世紀 90 年代20 世紀 80 年代，重組基因工程生物合成技術問世，開啟了胰島素發展的第二個時代。1982 年，美國禮來公司首先利用重組 DNA 技術合成人胰島素并獲得成功，克服動物胰島素免疫原性高、過敏反應嚴重、注射部位脂肪萎縮等不良反應，標志著生物工程藥物時代的開始。高純度的重組人胰島素逐漸取代動物胰島素應用于臨床，動物胰島素的時代宣告結束。1998年，中國通化東寶公司成功研制出了

28、中國第一支基因重組人胰島素制劑“甘舒霖”，結束了中國重組人胰島素長期依賴進口的歷史，使中國成為繼美國和丹麥之后第 3 個能自主生產重組人胰島素的國家。重組人胰島素的研制成功，曾一度鼓舞了醫學科學家根治糖尿病的熱情，但其后的臨床應用發現，重組人胰島素雖然結構與人胰島素完全相同，但容易造成血糖波動，低血糖發生率較高，嚴重影響臨床治療效果。3、第三階段：20 世紀 90 年代末至今20 世紀 90 年代末，科學家利用基因工程技術對人胰島素的氨基酸序列和結構進行局部調整，研制出人胰島素類似物，胰島素發展的第三個時代到來。與人胰島素相比，它具有更精細有效的模擬胰島素生理分泌的特點。1996 年，禮來公司

29、利用基因工程技術對人胰島素的氨基酸序列及結構進行局部修飾，進而研發出較重組人胰島素更符合人體需要的速效重組人胰島素類似物賴脯胰島素。1999 年，諾和諾德利用重組 DNA 技術將人胰島素 28 位的脯氨酸用門冬氨酸取代得到超短效胰島素類似物門冬胰島素。2000 年，賽諾菲上市首個長效胰島素類似物甘精胰島素。2004年，諾和諾德研制出可溶性、長效基礎人胰島素類似物地特胰島素。2015年，諾和諾德上市首個超長效胰島素類似物德谷胰島素。2020 年賽諾菲的超長效胰島素甘精胰島素 U300 也在我國獲批上市。隨著研發技術逐漸成熟，一系列可以發揮不同時效的胰島素類似物相繼問世（表 1-1）胰島素產能保障

30、影響因素和擴產周期評估研究報告6表 1-1 三代胰島素比較按來源分類動物胰島素人胰島素人胰島素類似物出現時間第一代第二代第三代生產時間1923 年1982 年21 世紀初制備技術從動物胰腺中提取基因工程技術基因工程技術優點使糖尿病患者有藥可治；價格低廉分子結構與人胰島素相同，不會引起過敏反應，安全性與有效性較高更符合人體生理性胰島素分泌曲線，相比二代胰島素安全性與有效性更高，降低了低血糖風險；注射時間靈活缺點副作用較大；存在異源性過敏反應無法完全模擬人體胰島素分泌代謝曲線，難以精準調整血糖，有低血糖風險；注射時間要求嚴格合成工藝相對復雜，價格較高代表產品中性胰島素注射液精蛋白鋅胰島素注射液精蛋

31、白鋅重組人胰島素注射液、重組人胰島素注射液甘精胰島素門冬胰島素（三）胰島素注射裝置的發展自 1921 年胰島素應用于臨床開始，使用注射器分次注射幾乎是唯一的胰島素給藥方式，注射用胰島素需要皮下反復注射。為了最大程度減少患者的痛苦，醫學科學家對胰島素的注射方式進行了不斷的改進，從普通注射器到胰島素專用注射器，從胰島素筆到胰島素泵，再到目前最為先進的無針注射器，胰島素的注射方式也發生了巨大的變化（表 1-2）。表 1-2 各類胰島素注射裝置情況普通注射器胰島素專用注射器胰島素筆胰島素泵無針胰島素 注射器優點價格便宜；用完即棄，方便價格便宜；使用方便，注射器內塞推壓到位即可，無需皮下停留攜帶方便；疼

32、痛感??；注射過程更簡單、隱蔽能模擬生理胰島素基礎分泌，使血糖平穩、正常；無需每天多次注射安全無痛、杜絕感染；使用方便簡單；起效時間快，吸收效率高缺點針頭過長導致胰島素快速大量吸收，出現急性低血糖；使用不便；針頭較粗，造成疼痛，依從性降低每次注射前都需抽取胰島素，劑量準確性難以保證；攜帶和注射不便需要在皮下停留；需使用專門的胰島素筆芯價格昂貴；對使用者要求較高，需要 24 小時佩戴價格昂貴；體積較大；注射前需要抽取胰島素藥液；患者需要進行嚴謹的使用培訓價格1.00 元/支1.56 元/支227.90 元/支43266.67 元/個4254.75 元/支胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告

33、720 世紀 60 年代初期，美國科學家提出了連續胰島素輸注法的概念。20 世紀 70 年代后期，英國醫學科學家進一步提出了更符合正常人體胰島素分泌特點的胰島素理想輸注的概念。其后，皮下生理性胰島素輸注裝置研制成功，可連續注射胰島素的裝置胰島素泵應運而生。早期的胰島素泵做工粗糙、攜帶不便，無法在臨床廣泛推廣應用。1978 年，倫敦 Guys 醫院的HarryKeen 和 JoinPickup 提出便攜式胰島素泵的概念并致力于其相關產品的研發，其后 30年來，美國美敦力、瑞士迪斯科尼等醫療公司相繼研發出一系列更符合人體生理特點的便攜式胰島素泵。便攜式胰島素泵雖然解決了傳統胰島素給藥方式反復注射、

34、操作繁瑣、用量無法精確控制的缺點，但仍然是一種“被動”的胰島素給藥系統，無法實現根據血糖水平實時調整胰島素用量的智能化給藥。人工胰腺是目前處于研究階段較為先進的胰島素給藥系統，該系統可以精確模擬人的生理調節，真正符合了生理性胰島素分泌特點。理想的人工胰腺由動態血糖監測系統、胰島素泵和血糖控制器三部分組成，敏感的血糖感受器用來實時監測患者血糖水平并反饋至控制系統，控制系統根據血糖信息精確計算胰島素注射量并指令胰島素泵輸注。2016 年 9 月，美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）通過了 MiniMed670G 人工胰腺的上市前審批，這是首個能夠自動

35、動態監測血糖并按需給予適量胰島素注射的人工胰腺裝置。目前，國內人工胰腺報道較少，只有翁建平教授團隊在從事相關研究。傳統有針胰島素筆是目前臨床普遍應用胰島素皮下注射給藥方式，但這種給藥方式往往使患者疼痛、恐懼而不愿接受胰島素的治療，導致患者胰島素治療時機延誤，影響患者治療效果和生活質量，此外，胰島素注射會引發相關并發癥，包括皮下脂肪增生、脂肪萎縮以及出血和淤血等。因此，近年來各研究機構開始致力于無針注射胰島素的相關研究并取得一些進展。無針注射是采用壓力射流原理，即通過無針注射器內部的壓力裝置產生的壓力，使藥液瞬間穿透人體表皮到達皮下，藥液在皮下呈彌散狀，起效迅速，縮短體內胰島素水平達峰時間，更接

36、近正常人的胰島素分泌模式。無針注射到皮下的深度一般為4-6mm，進入皮膚的只有藥液，對皮下組織幾乎沒有損傷，并且可以有效降低針頭引發的風險，也被中國糖尿病注射指南推薦為臨床常用的胰島素裝置之一。使用無針注射器作為胰島素的給藥裝置也為解決傳統有針注射引起的不良反應提供了一種新途徑。2020 年 5 月，胰島素無針注射操作指引在中華護理雜志第五期刊發，是我國首部規范無針臨床實踐操作的指導性文件。該指引從臨床實踐內容出發，就無針注射胰島素操作流程、常見注意事項、質量控制與管理、健康教育等需要臨床實際面臨的問題給予了規定和指導。目前，無針注射的臨床獲益在很多研究中均得到證實，無針注射作為一種新型胰島素

37、給藥方式，能緩解患者對針頭恐懼的心理障礙、減少局部注射相關并發癥的發生、降低胰島素用量、更好地控制血糖，提高患者應用胰島素治療的依從性及其生活質量。二、我國胰島素上市與在研品種（一）國內已上市胰島素品種1、總體情況我國胰島素市場品種供應齊全，目前國內上市各類胰島素共28種。其中，動物胰島素4種，人胰島素 12 種，胰島素類似物 12 種。動物胰島素盡管價格便宜，但長期使用容易使患者產生胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告8胰島素抵抗，逐漸被市場淘汰。所以，現在患者主要使用的是人胰島素和胰島素類似物。兩類胰島素的具體品種雖然在上市數量上相近，但在胰島素供應企業方面，差別較大。中國 2 型

38、糖尿病防治指南（2020 年版）根據各種胰島素的起效時間、峰值時間和作用持續時間，將臨床使用的胰島素制劑分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素、預混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。另外，德谷胰島素和甘精胰島素 U300（300U/ml）是兩種新的超長效胰島素類似物，是作用持續時間最長的胰島素（表1-3）。與長效胰島素相比，超長效胰島素作用時間可達30小時以上，起效時間更短，無峰值，更適合于基礎胰島素治療，不易發生夜間低血糖，體重增加的不良反應亦較少。表 1-3 各類胰島素作用時間特點胰島素類別起效時間峰值時間作用持續時間短效胰島素類似物

39、0.17-0.25 小時1-2 小時4-6 小時短效人胰島素0.25-1 小時2-4 小時5-8 小時中效人胰島素2.5-3 小時5-7 小時13-16 小時長效胰島素3-4 小時8-10 小時20 小時長效胰島素類似物2-4 小時3-14 小時或無峰24-30 小時預混胰島素0.5 小時2-12 小時10-24 小時預混胰島素類似物0.17-0.33 小時0.50-1.17 小時或 1-4 小時14-24 小時雙胰島素類似物0.17-0.25 小時1.2 小時超過 24 小時超長效胰島素1 小時或 2-3 小時無峰超過 36 小時2、廠家分布人胰島素和胰島素類似物兩類胰島素共計 24 種。從

40、供應企業性質角度分析，有 5 種胰島素由國內企業供應，主要是通化東寶、甘李藥業、珠海聯邦、合肥天麥四家，且市場集中度較高（表 1-4）；10 種胰島素僅由國外企業供應且一般為原研企業；從供應企業數量角度分析，少數胰島素的供應企業數量可達到 5-6 家，而大部分胰島素的供應企業為 1-2 家，同胰島素品種間的企業供應數量差距懸殊。從供應企業角度可以發現國內胰島素生產企業可以覆蓋國內已上市品種中近 61%的胰島素品種，胰島素生產技術有所提升，但仍有部分胰島素類似物和人胰島素只能依靠國外原研企業供應。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告9表 1-4 我國已上市胰島素品種及供應企業來源分類通用

41、名國內生產進口動物胰島素（4）/胰島素注射液北京賽升、江蘇萬邦、通化惠康、康普藥業、安徽宏業、南京新百、酒泉大得利、吉林輝南、衛材制藥、上海上藥第一生化、杭州國光/中效低精蛋白鋅胰島素注射液江蘇萬邦/長效精蛋白鋅胰島素注射液江蘇萬邦、酒泉大得利、上海上藥第一生化/預混精蛋白鋅胰島素注射液(30R)江蘇萬邦/人胰島素（12）中效精蛋白鋅重組人胰島素注射液禮來蘇州禮來精蛋白重組人胰島素注射液通化東寶、江蘇萬邦、珠海聯邦、合肥天麥諾和諾德、拜通聯合重組人胰島素注射液宜昌東陽光、合肥天麥、諾和諾德（中國）、通化東寶、珠海聯邦、江蘇萬邦、禮來蘇州諾和諾德、拜通聯合、禮來預混精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液

42、禮來蘇州禮來30/70 混合重組人胰島素注射液通化東寶/50/50 混合重組人胰島素注射液通化東寶/精蛋白重組人胰島素混合注射液(40/60)通化東寶/精蛋白重組人胰島素混合注射液(50/50)珠海聯邦/精蛋白重組人胰島素混合注射液(30/70)珠海聯邦、江蘇萬邦/精蛋白重組人胰島素注射液(預混 30/70)合肥天麥拜通聯合精蛋白重組人胰島素混合注射液(30R)/諾和諾德精蛋白重組人胰島素混合注射液(50R)/諾和諾德胰島素類似物（12）速效門冬胰島素注射液甘李藥業、珠海聯邦、諾和諾德（中國）諾和諾德賴脯胰島素注射液甘李藥業、禮來蘇州禮來短效谷賴胰島素注射液/賽諾菲長效地特胰島素注射液諾和諾德

43、（中國）諾和諾德甘精胰島素注射液 U100賽諾菲（北京）、通化東寶、珠海聯邦、甘李藥業賽諾菲超長效德谷胰島素注射液/諾和諾德甘精胰島素注射液 U300/賽諾菲預混德谷門冬雙胰島素注射液/諾和諾德精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)甘李藥業、禮來蘇州禮來精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(50R)禮來蘇州禮來門冬胰島素 50 注射液/諾和諾德門冬胰島素 30 注射液甘李藥業、珠海聯邦、諾和諾德（中國）諾和諾德數據來源：藥監局、藥智網胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告10（二）國內在研胰島素品種1、人胰島素在研情況從品種數量和申請時間方面看，由于動物胰島素長期使用容易使患者產生胰島素

44、抵抗，逐漸被市場淘汰，因此目前國內正處于審批狀態胰島素主要是人胰島素和胰島素類似物兩大類且主要集中在近五年。胰島素在研品種主要處于三個階段，即臨床試驗申請階段、臨床試驗階段和上市申請階段。截至 2021 年 8 月，國內在研的人胰島素品種中，有 7 個品種處于臨床試驗申請階段，2個品種處于臨床試驗階段，1 個品種處于上市申請階段。在研企業當中，吉林惠升所涉及的品種最多，有 4 個品種的人胰島素藥物；其次為遼寧博鰲和宜昌東陽光，均有 2 個品種的人胰島素藥物（表 1-5）。表 1-5 國內企業人胰島素在研品種藥品名稱在研企業在研階段重組人胰島素注射液甘李藥業上市許可申請吉林惠升、遼寧博鰲臨床試驗

45、申請精蛋白重組人胰島素注射液（預混 30R）宜昌東陽光臨床試驗階段精蛋白重組人胰島素注射液宜昌東陽光臨床試驗階段吉林惠升臨床試驗申請人胰島素注射液寧波鯤鵬臨床試驗申請精蛋白重組人胰島素混合注射液（30R）吉林惠升臨床試驗申請精蛋白重組人胰島素混合注射液（50R）吉林惠升臨床試驗申請精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（30R）遼寧博鰲臨床試驗申請數據來源：藥監局、藥智網2、胰島素類似物在研情況截至 2021 年 8 月，國內在研的胰島素類似物品種中，16 個處于臨床試驗申請階段，24個處于臨床試驗階段，11 個處于上市申請階段，1 個上市申請已受理。從上市企業方面看，有11 家企業的胰島素新藥臨床試

46、驗申請正在審評審批中，其中品種數量位列前三的分別是吉林惠升（5 種）、遼寧博鰲（4 種）、北京雙鷺（3 種）；有 10 家企業的胰島素新藥臨床試驗申請已發件，其中品種數量位列前三的分別是通化東寶（6 種）、吉林惠升（4 種）、浙江海正（4種）；宜昌東陽光的門冬胰島素 30 注射液新藥上市申請已受理；有 8 家企業的胰島素新藥上市申請正在審評審批中，其中品種數量位列前三的分別是宜昌東陽光（2種）、珠海聯邦（2種）、江蘇萬邦（2 種）（表 1-6）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告11表 1-6 國內企業胰島素類似物在研品種藥品名稱在研企業在研階段甘精胰島素注射液宜昌東陽光、遼寧博鰲上

47、市許可申請浙江海正臨床試驗階段門冬胰島素注射液宜昌東陽光、浙江海正、通化東寶上市許可申請吉林津升臨床試驗階段正大天晴、江蘇萬邦、北京雙鷺、遼寧博鰲臨床試驗申請門冬胰島素 30 注射液宜昌東陽光上市許可申請吉林津升、通化東寶臨床試驗階段江蘇萬邦、北京雙鷺、遼寧博鰲臨床試驗申請重組甘精胰島素注射液山東新時代、江蘇萬邦上市許可申請合肥天麥、浙江海正臨床試驗階段重組賴脯胰島素注射液江蘇萬邦上市許可申請通化東寶臨床試驗階段重組賴精胰島素注射液合肥天麥臨床試驗階段重組門冬胰島素注射液浙江海正臨床試驗階段精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（25R）通化東寶、江蘇萬邦臨床試驗階段精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液

48、(40R)甘李藥業臨床試驗階段精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(50R)通化東寶、江蘇萬邦、甘李藥業臨床試驗階段德谷胰島素注射液吉林津升、浙江海正臨床試驗階段宜昌東陽光、重慶宸安、正大天晴、珠海聯邦臨床試驗申請賴脯胰島素注射液通化東寶臨床試驗申請德谷門冬雙胰島素注射液吉林惠升臨床試驗申請數據來源：藥監局、藥智網三、我國胰島素市場格局2020 年，我國胰島素市場總規模為 286 億元，動物胰島素逐漸淘汰，第二代、第三代胰島素成為胰島素市場的主力軍。從數據中可以看到，近五年來我國的胰島素市場規模穩步提升的同時，增長率也有所提升（圖 1-1）。數據來源：米內網161.7735030025020015

49、0100500177.81193.85224.112862020 年2019 年2018 年2017 年2016 年年市場規模/億元圖 1-1 近五年胰島素市場規模胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告12（一）市場需求1、糖尿病發病與治療情況糖尿?。―iabetesMellitus）是指由遺傳因素、內分泌功能紊亂或膳食不平衡等各種致病因子作用，導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。根據世界衛生組織的糖尿病病因學分型體系，糖尿病可分為四大類：I 型糖尿病、II 型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中 II 型糖尿病病人約占 90%

50、。糖尿病是心、腦血管疾患的獨立危險因素，已成為我國乃至全球重大公共健康問題，嚴重影響人民健康和生活質量，因此對糖尿病的防治至關重要。國際糖尿病聯盟（TheInternationalDiabetesFederation，IDF）的全球糖尿病地圖數據顯示，近年來中國糖尿病患病率逐年上升，從 2000 年的 2.7%上升到 2019 年的 10.9%；2020 年中國最新流調顯示，中國成人糖尿病患病率達 12.8%，患者數高達 1.298 億人，已經成為全球糖尿病患者最多的國家?？傮w上看，我國糖尿病患者基數大，但患者知曉率、治療率、治療控制率仍有較大提升空間。2020 年我國所有糖尿病患者（1.29

51、8 億）中僅有約 46.4%的患者（5985 萬）被診斷出來患有糖尿病，約 32.2%的患者接受藥物治療（4254 萬），其中使用胰島素比例為 49.7%（胰島素聯合口服藥為 24.9%，單用胰島素 24.8%），胰島素治療人數大約 2100 萬人左右。而最終血糖控制達標的僅有 15.8%（2038 萬），血糖控制情況不容樂觀（圖 1-2）。100%120%100%80%60%40%20%0%46.4%32.2%15.8%血糖控制達標患者藥物治療患者已診斷患者糖尿病患者圖 1-2 2020 年中國糖尿病防治現狀數據來源：國際糖尿病聯盟胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告132、胰島素用

52、藥需求（1）治療路徑目前，糖尿病治療藥物多種多樣，主要包括胰島素和各類口服降糖藥。胰島素主要采用皮下注射的方式給藥，其通過促進糖原、蛋白質、脂肪的合成來降低血糖，市面上以二代和三代為主流；口服降糖藥根據作用機理上的差異，又可分為雙胍類、磺脲類、格列奈類等多種類型藥物。根據糖尿病防治指南，各類型的糖尿病患者應適用不同的治療方法，I 型糖尿病患者由于胰島 細胞受損，必須依賴持續注射胰島素進行治療；早期 II 型糖尿病導致的血糖濃度異?？梢酝ㄟ^生活方式干預或口服降血糖藥等方式進行控制，但對于采用其他方式無法控制的中晚期糖尿病患者，注射胰島素是唯一的治療方式。在我國，II型糖尿病患者相對來說占的比重較

53、大，在 中國2型糖尿病防治指南2020年版中也明確提出 II 型糖尿病患者的治療路徑（圖 1-3）。對于 II 型糖尿病患者來說，在經過生活方式干預和二甲雙胍一線治療后：若糖化血紅蛋白（HbA1c）不達標，可以進行二聯治療，加用促泌劑、糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2（SGLT2）抑制劑，藥物排名不分先后，根據個體化原則選擇治療藥物；也可使用注射類藥物胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑或胰島素治療，其中胰島素推薦基礎胰島素。若合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或有高危因素、心衰、慢性腎臟?。–KD），則對于 AS

54、CVD 或有高危因素者可加用 GLP-1 受體激動劑或 SGLT2 抑制劑；對于心衰患者可加用SGLT2抑制劑；對于CKD患者可加用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑。若經過二聯治療后，HbA1c 仍不達標，在上述治療的基礎上可加用一種其他類別的藥物，但需注意心衰患者不能用 TZD。如果經過上述治療 HbA1c 仍然不達標，可以采用胰島素多次注射，選擇基礎胰島素+餐時胰島素方案或者預混胰島素方案，并且兩種方案之間可以互換。圖 1-3 II 型糖尿病高血糖治療路徑胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告14注：a 高危因素指年齡 55 歲伴以下至少一項：冠狀動脈或勁動脈或下肢動脈狹窄 5

55、0%，左心室肥厚；b 通常選用基礎胰島素；c 加用具有 ASCVD、心衰或 CKD 獲益證據的GLP-1RA 或 SGLT2i；d 有心衰者不用 TZD從糖尿病的治療路徑來看，在各類降糖藥物中胰島素降低 HbA1c 的能力最強，且無論是 I型糖尿病還是 II 型糖尿病，隨著病情的進展，胰島 細胞功能下降到一定程度后只能通過胰島素進行降糖治療。因此，胰島素將成為糖尿病患者的未來治療的終極選擇，需求剛性較強，市場容量較大。（2）需求量目前臨床上針對 I 型和 II 型糖尿病患者的胰島素治療以二代和三代胰島素為主。其中二代胰島素治療方案主要是應用預混人胰島素；三代胰島素治療方案主要包括基礎+速效胰島

56、素以及預混速效胰島素類似物兩種（表 1-7）。表 1-7 胰島素常用治療方案及用法用量類別治療方案用量用法年用藥量人胰島素（二代）預混人胰島素通常按 0.5u/kg/d 計算用量，每天注射胰島素總量在 30-40u 左右，但實際需根據個患者病情進行個體化治療方案設計早晚餐前各注射一次（各 50%）3 支/月*12 個 月=36 支/年胰島素類似物（三代）基礎（長效）胰島素+速效胰島素其中基礎 40%（晚睡前注射），速效60%（三餐前注射）14 支基礎/年+22 支速效/年=36 支/年預混速效胰島素類似物早晚餐前各注射一次（各 50%）36 支/年數據來源：中國 1 型糖尿病胰島素治療指南，國

57、信證券經濟研究所整理假設每位使用胰島素治療的糖尿病患者的年用藥量均為 36 支/人/年，2020 年我國使用胰島素治療人數大約為 2100 萬人，則胰島素制劑的年需求總量為 2100 萬人*36 支/人/年=7.56 億支/年。根據國際糖尿病聯盟 2019 年公布的全球糖尿病地圖數據預測，2030 年我國糖尿病患者人數將達到 1.4 億，若未來患者的藥物治療率達到 50%（對標美國當前的治療率水平），其中使用胰島素比例假設為 60%，則 2030 年使用胰島素治療人數大約為 4200 萬人，胰島素制劑的年需求總量為 4200 萬人*36 支/人/年=15.1 億支/年。根據上述預測可以看出，我

58、國未來隨著糖尿病患者人數的增加和胰島素治療比例的上升，胰島素市場需求量將呈現倍數級別的增長。因此，為了滿足臨床用藥的需求，必須保障胰島素的市場供應。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告15（二）廠家格局2020 年，在胰島素生產企業 Top11 中，原研企業占了 4 個，總銷售額高達 215 億元，其中諾和諾德占據 45%-48%的胰島素市場，賽諾菲占據 25%-29%的胰島素市場，禮來占據11%-15%的胰島素市場；而近年來國內的甘李藥業、通化東寶、江蘇萬邦和珠海聯邦等企業的市場份額也逐漸增長（圖 1-4）。數據來源：米內網數據來源：PDB，中信建投圖 1-4 2020 年胰島素市場

59、各企業占比圖 1-5 2019 年人胰島素生產企業所占份額禮來11.55%賽諾菲29.25%甘禮藥業（三）品種格局1、人胰島素品種格局2019 年人胰島素產品銷售額達 4.29 億元。諾和諾德占據人胰島素市場 51%的份額，通化東寶和禮來占據 16%的市場份額，萬邦生物占據 11%的市場份額，聯邦制藥占據 5%的市場份額，拜通聯合占據 2%的市場份額（圖 1-5）。聯邦制藥 5%萬邦生化 11%禮來16%通化東寶16%諾和諾德51%拜通聯合 2%胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告162、胰島素類似物品種格局2019年三代胰島素銷售額達22.2億元，總銷售額達160億元，占胰島素總市場

60、份額超6成。（1）賴脯胰島素2019 年賴脯胰島素銷售額為 2.58 億元。禮來占據賴脯胰島素市場 97%的份額，甘李藥業占據賴脯胰島素市場 3%的份額（圖 1-6）。圖 1-6 2019 年賴脯胰島素所占份額（2）甘精胰島素米內網數據顯示，2019 年甘精胰島素樣本醫院銷售額 33.30 億元，按 3 倍計算全市場銷售額接近 100 億元。其中賽諾菲的市場份額最大，超 6 成，甘李藥業的產品長秀霖實現收入25 億元，市場份額近 3 成。（3）谷賴胰島素2019 年賽諾菲的谷賴胰島素銷售額為 0.15 億元。（4）地特胰島素2019 年諾和諾德的地特胰島素銷售額為 2.31 億元。（5）門冬胰

61、島素諾和諾德占據我國門冬胰島素市場的主導地位，米內網數據顯示，2019 年中國公立醫療機構終端門冬胰島素銷售額為 68.03 億元，同比上年增長 8.74%，主要品種是諾和諾德的諾和銳、諾和銳 30 和諾和銳 50 筆芯。中康 CMH 系統顯示，2019 年我國的門冬胰島素在零售終端的銷售額為 3.37 億元，同比增長 28.1%。四、我國胰島素產業格局就國內企業而言，目前我國從事胰島素研發與生產的企業大致可以分為三類：第一類是胰島素生產工藝和市場培育相對成熟的企業，包括甘李藥業、通化東寶、珠海聯邦，是除三家原禮來97%甘李藥業3%數據來源：PDB，中信建投胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估

62、研究報告17表 1-8 通化東寶、甘李藥業、聯邦制藥胰島素產業情況對比企業類型持有品種生產基地/生產線名稱原料藥理論設計產能制劑理論設計產能通化東寶二代重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素注射液、30/70混合重組人胰島素注射液、50/50 混合重組人胰島素注射液精蛋白重組人胰島素混合注射液（40/60）1重組人胰島素原料藥生產基地、甘精胰島素生產線（2020年完成試車及工藝驗證）、門冬胰島素生產線（2020 年完成試車及工藝驗證）33 噸4二代：1.2 億支5三代甘精胰島素注射液2甘李藥業三代甘精胰島素注射液、賴脯胰島素注射液、門冬胰島素注射液、門冬胰島素 30 注射液精蛋白鋅重組賴脯胰島

63、素混合注射液（25R)6胰島素原料生產線、小容量注射液分裝線（2 條）、江蘇甘李藥業（小分子藥物生產基地）、秀霖筆生產基地、重組人胰島素生產基地7、83.5 噸99000 萬支+在建4500 萬支10聯邦制藥二代重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素混合注射液（30/70）11重組人胰島素原料藥生產線、甘精胰島素原料藥生產線、門冬胰島素原料藥生產線，胰島素類制劑生產線（3 條）133 噸143 億支15三代門冬胰島素注射液、門冬胰島素 30 注射液、甘精胰島素注射液12數據來源：1、2通化東寶官網；3、4、5通化東寶年報；6、8甘李藥業官網；7、9、10甘李藥業招股書

64、；11、12、13、14、15聯邦制藥官網（二）成長中企業成長中企業均有胰島素藥品生產，但規模不大，或者其主營業務不以胰島素藥物為核心產品（表 1-9）。研企業外占據目前國內胰島素市場主導地位的企業；第二類是有胰島素生產經驗但歷史產量較小的成長中企業，包括江蘇萬邦、宜昌東陽光、合肥天麥等；第三類是胰島素在研企業，包括吉林惠升、北京雙鷺等。目前吉林惠升、吉林津升、正大天晴等有胰島素產品正處于臨床試驗階段；吉林惠升、浙江海正、山東新時代有胰島素產品正處于上市申請階段。（一）成熟企業通化東寶、甘李藥業和珠海聯邦是國內從事胰島素生產較早且發展較快的三家企業。目前，三家企業占據全國胰島素市場份額小于 3

65、0%。甘李藥業與通化東寶以胰島素藥物為核心產品，不同之處在于甘李藥業以三代胰島素為主，主要產品有長秀霖（甘精胰島素注射液）、速秀霖（賴脯胰島素注射液）、速秀霖 25（精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)）；通化東寶胰島素品種更豐富，在二代胰島素上更有優勢，主要產品有甘舒霖（甘精胰島素注射液）、甘舒霖N（精蛋白重組人胰島素注射液）、甘舒霖 R（重組人胰島素注射液）。聯邦制藥雖然不以胰島素藥物為主要產品，但其胰島素產品優思靈 R、優思靈 N、優思靈 30R 等占據市場規模也較大（表1-8）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告18（三）在研企業目前國內胰島素在研企業分主要為兩類，一類

66、是尚未開始生產胰島素但有生物藥生產經驗的企業，包括重慶富進、山東新時代、北京雙鷺、華潤昂德等。各企業生物藥背景也有不同，如北京雙鷺的生物藥主要集中在抗腫瘤及免疫調節方面，華潤昂德的生物藥主要集中在免疫疾病。另一類是既未生產胰島素，又無生物藥生產經驗的企業，包括杭州中美華東、吉林津升、正大天晴等。其中部分企業無胰島素藥品在臨床階段或審評階段，如中美華東；部分企業有胰島素藥品在審評審批階段或臨床階段，如正大天晴。與沒有生物藥生產經驗的企業相比，有生物藥生產經驗的企業在胰島素研發生產領域所需要的成本投入更低，包括人才經驗、場地建設等方面。五、小結胰島素從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物，種類逐

67、漸增多；胰島素規格從速效、短效到中效、長效，再到預混胰島素，劑型也在逐漸增多。中國是糖尿病患病大國，胰島素作為后期治療的必選藥物，近年來國內市場蓬勃發展，處于上升期。國內胰島素品種逐漸增加，現有各類胰島素 28 種上市，國內本土企業也在努力研發新品，研發以第三代胰島素為主。賽諾菲、諾和諾德、禮來仍占據國內市場的70%，仍是我國人胰島素、胰島素類似物的主要供應商。但諾和諾德、禮來市場份額在逐漸下降，甘李藥業市場份額在2020年成功突破10%，通化東寶、江蘇萬邦和珠海聯邦等企業的市場份額也逐漸增長。國內三種從事胰島素研發與生產的企業中，胰島素主要供應的成熟企業有 3 家，有胰島素生產經驗但歷史產量

68、較小的成長中企業有 5 家，沒有胰島素上市的在研企業有 7 家。國內企業逐漸加入胰島素研制、生產環節，我國胰島素產業發展呈現上升趨勢。表 1-9 成長企業胰島素產業情況對比企業類型持有品種生產基地/生產線數量原料藥理論設計產能制劑理論設計產能江蘇萬邦一代胰島素注射液、低精蛋白鋅胰島素注射液、精蛋白鋅胰島素注射液(30R)、精蛋白鋅胰島素注射液19 個生產基地+10 條生產線3/二代重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素混合注射液(30/70)、精蛋白重組人胰島素注射液2合肥天麥二代重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素注射液(預混 30/70)、精蛋白重組人胰島素注射液43 個車間5原料車間

69、I 重組人胰島素：可達到噸級6制劑車間：/制劑車間 II：6000 萬支/年7宜昌東陽光二代重組人胰島素注射液8/數據來源：1、2、4、8藥監局；3江蘇萬邦官網；5、6、7合肥天麥官網注：“/”表示公開數據未披露胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告19第二章胰島素生產工藝與產能保障影響因素胰島素自 1921 年首次成功提取以來，已走過百年發展歷程，其產品不斷推陳出新，離不開生產工藝的改進和創新。不同代次的胰島素生產工藝有所不同，同代次胰島素的制備方法也可能不止一種，這就使得不同胰島素生產工藝形成的產能間存在差異，這些差異對胰島素批量生產、產能保障具有重要影響。此外，胰島素生產供應鏈、生

70、產場地與硬件建設、審批管理、人員及質量管理等因素也均會對胰島素產能保障產生不同程度的影響。一、胰島素生產工藝胰島素分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物三種類型，不同類型胰島素的生產工藝有所不同，其主要表現在原料藥生產工藝方面，動物胰島素原料藥的生產工藝相對低端傳統，產出率較低；人胰島素原料藥和胰島素類似物原料藥的生產均應用多種先進技術與設備，產出率有所提升。三類胰島素的制劑生產工藝大致相同（表 2-1）。表 2-1 胰島素生產工藝概括工藝分類內容動物胰島素人胰島素胰島素類似物原料藥生產工藝原材料/發酵菌種動物胰臟大腸桿菌酵母菌大腸桿菌酵母菌工藝步驟胰臟液中提取胰島素、去除雜質、鹽析、結晶分別

71、生成 A鏈、B 鏈，體外二硫鍵連接發酵、提取、純化、復性、酶切、純化發酵、提取、純化、酶切、純化發酵、提取、純化、復性、酶切、修飾、純化發酵、提取、純化、酶切、修飾、純化制劑生產工藝溶解、過濾、灌封、燈檢、包裝（一）胰島素原料藥生產工藝1、動物胰島素原料藥生產工藝動物胰島素原料藥生產工藝流程大致為用酸性乙醇從動物胰臟液中提取出含有雜質的胰島素，調節不同等電點除去雜蛋白，提取液經低溫蒸去乙醇、分去油脂，用氯化鈉鹽析得胰島素粗品。粗品在丙酮溶液中調節等電點，進一步除去雜蛋白，在檸檬酸緩沖液中加入鋅鹽，重結晶后即得精品（圖 2-1）。由于動物胰島素一般是直接利用動物的胰腺組織進行提取獲得的胰島素，與

72、人體自身產生的胰島素在結構上有所差異，故使用后人體會產生免疫反應，造成作用下降。因此盡管動物胰島素價格便宜，但仍已被市場淘汰。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告20圖 2-1 動物胰島素原料藥生產工藝流程圖2、人胰島素原料藥生產工藝人胰島素原料藥生產工藝有 3 種，分別是基于 A、B 鏈分別表達的大腸桿菌重組生產工藝，利用大腸桿菌發酵生產工藝，利用酵母菌發酵生產工藝。這3種工藝技術均運用DNA重組技術，將人胰島素表達基因插入質粒，并導入宿主細胞中，從而使宿主細胞能夠表達出人胰島素相關產物。表達產物經過酶切、復性等過程后，最終形成具有天然構象的人胰島素，大大降低了免疫原性，其局部和全身

73、過敏反應及其他不良反應也明顯較少。（1）基于 A、B 鏈分別表達的大腸桿菌重組生產工藝此種工藝先分別構建胰島素 A 鏈、B 鏈大腸桿菌表達系統，利用大腸桿菌分別生成胰島素A、B 肽鏈，由人工在體外通過二硫鍵使 A、B 肽鏈連接成有活性的人胰島素（圖 2-2）。此種工藝生產過程復雜，且 A 鏈、B 鏈在體外連接的效率較低，因此目前基本上不再使用。加入草酸 10-15 離心 2h 離心 冷凍胰臟刨碎 攪拌提取 3h 濾渣加入乙醇和草酸 合并提取液 加濃氨水 PH8.0-8.4 壓濾硫酸酸化 PH3.6-3.8 0-5靜置過夜 吸取上層清液 下層過濾 濃縮鍋內蒸去乙醇 10min內加熱至 50 冰鹽

74、水降溫至 5 靜止 3-4h 下層清液調 PH2.0-2.5 20-25 加氯化鈉 靜止數小時 胰島素粗品 冷蒸餾水 冷丙酮 2N氨水調PH4.2-4.3 5靜 置過夜過 濾 2N 氨水調 PH6.2-6.4 20%醋酸鋅 2N 氨水調 PH6.0 低溫靜置過夜后過濾 沉淀丙酮脫水，加檸檬酸、醋酸鋅、丙酮 冰水稀釋，冷卻至 5 加 4N 氨水 調 PH8.0，過濾 濾液檸檬酸溶液調 PH6.0，補加丙酮 低溫攪拌 4-5h 5放置 3天，結晶完全析出 離心 洗滌 丙酮、乙醚脫水離心 五氧化二磷 真空干燥 動物胰島素結晶 多次 結晶 水 洗 進入過濾除菌室-20以下凍干 動物胰島素干粉 胰島素產

75、能保障影響因素和擴產周期評估研究報告21圖 2-2 A、B 鏈分別表達的大腸桿菌重組人胰島素原料藥生產流程圖（2）利用大腸桿菌發酵生產工藝此種工藝利用大腸桿菌表達出胰島素原包涵體，并對包涵體復性，形成正確折疊的胰島素原，對胰島素原進行酶切與分離純化，最終得到胰島素1（圖 2-3）。整個工藝流程大約耗時 2-3周，其中復性耗時較長，且每一生產步驟中均需用到工業用水或注射用水，需要足夠的時間讓物料、原材料經過特殊材質管道流通。大腸桿菌表達的胰島素原包裹在包涵體內，且包涵體無法分泌出體外，需要經過破菌、溶解包涵體才能收集到胰島素原，這就需要經過多次分離。在分離過程中容易摻入較多雜質，因此需要多次純化

76、，對純化技術要求很高，并且大腸桿菌表達的胰島素原沒有活性，還需要體外加工復性。圖 2-3 利用大腸桿菌發酵生產人胰島素原料藥工藝流程圖1 劉海峰.重組胰島素前體轉化成人胰島素和地特胰島素的工藝研究 D.華東理工大學,2014.目標基因融入色氨酸合成酶基因后端 合成 A 鏈、B 鏈基因編碼的 DNA 片段 在各端添加甲硫氨酸密碼子 感受態大腸桿菌 重組菌 株篩選 菌株發酵PH3.6-3.分離提取 含胰島素 A、B 鏈的融合蛋白 分解甲硫氨酸 10min內加熱至 50 胰島素 A 鏈、B 鏈 溴化氰 S-磺酸鹽 過量A鏈 生成二硫鍵 生成單鏈胰島素 人胰島素 多次 結晶 水 洗 進入過濾除菌室-2

77、0以下凍干 人胰島素干粉 0.5mmol/L IPTG 誘導 室溫震蕩2-4h,取沉淀 10-20 mmol/L色譜乙腈-20以下凍干 人胰島素干粉 室溫，200-280rpm震蕩培養 2-3h恒溫震蕩 接種大腸桿菌 二級發酵 培養菌種-20以下凍干 緩沖液 A 溶解PH3.6-3.8 包涵體 緩沖液B 溶解 添加緩沖液 C 含胰島素原的洗脫液 NaCl梯度洗脫 通過 Sephadex G-25 4緩沖液 D 中靜止 18h 胰島素原復原液液 加入胰蛋白酶、羧肽酶 B 室溫，酶切 50-80min 0.1mol/L ZnCl2，沉淀 人胰島素 人胰島素精品 多次結晶 水洗 進入過濾除菌室 胰島

78、素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告222 雍彬.重組人胰島素原在大腸桿菌中的可溶性表達及分離純化研究 D.四川師范大學,2007（3）利用酵母菌發酵生產工藝酵母分泌表達系統有釀酒酵母與畢赤酵母兩類。釀酒酵母分泌表達的胰島素前體，在胰蛋白酶和過量蘇氨酸酯存在的情況下，利用酶轉肽法生成人胰島素酯后，利用三氟乙酸脫酯與純化，最終得到重組胰島素。在畢赤酵母菌種構建中，將 cDNA 分子中的 B 鏈第 30 位 Thr 去除，連接 A 鏈和 B 鏈的 C 肽會變短，然后與前導肽因子相連，可有效提高單鏈胰島素發酵表達量，然后經酶轉肽和反相純化，最終得到重組人胰島素2。利用酵母菌發酵生產人胰島素原料藥

79、的工藝流程可概括為 2 步，即發酵產生人胰島素前體和人胰島素前體的純化與后加工（圖 2-4）。整個工藝流程耗時大約為 1 周，其中發酵、純化環節的耗時較多。與大腸桿菌發酵所具有的操作方便、價格低廉、表達量高等優點相比，酵母菌發酵雖然在表達胰島素前體時易被酶解，但由于其胰島素復性過程在酵母菌發酵培養環節中就已經完成，澄清后酶切即可，無需復雜的變復性技術，因此工藝更加簡單。同時，由于胰島素前體可直接分泌至體外而無需破菌，因此帶入的雜質更少。此外，釀酒酵母可實現連續工藝生產，培養一批每天可以收獲三分之一到四分之一體積的發酵液，從而直接進入下一工藝，生產一旦開始可持續兩到三個月，這是利用大腸桿菌發酵生

80、產工藝所不具備的優點。圖 2-4 利用酵母菌發酵生產人胰島素原料藥工藝流程圖 5mL YPD 液體培養基30過夜培養 接種菌種 一級種子液 二級種子液 接種 BMGY培養基 30振蕩培養 28小時PH3.6-3.8 氨水調 PH6.0 加甲醇 28振蕩培養 72h 人胰島素前體 6000r/min 5min 取上清液 超濾（30k膜）取濾出液 超濾（6k膜）取濾出液 加蒸餾水 濾液 4沉淀 2小時 傾去丙酮溶液 取沉淀 低溫真空干燥 人胰島素前體粗品 蒸餾水溶解 1M 鹽酸調 PH1.5-1.7 加溴化氰 65-80mg 暗室中室溫下磁力攪拌 24h 2M 氫氧化鈉調 PH7.0 除溴化氰 超

81、濾（3K 膜）收集濾液 加入-20預冷的丙酮 攪拌 4沉淀 2h 取沉淀 低溫真空干燥 收集蛋白粗品 40mL YPD 液體培養基30過夜振蕩培養 繼續超濾 冷丙酮 蒸餾水 溶解 調 PH2.5 加入羧肽酶 A5 L 25 1h 超濾 去除濾液 濃縮 胰島素結晶 多次結晶 水洗 進入過濾除菌室-20以下凍干 人胰島素干粉 胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告233、胰島素類似物原料藥生產工藝胰島素類似物原料藥可用大腸桿菌或酵母菌進行生產，主要經過構建菌種、發酵、純化、酶切、修飾、純化、凍干等步驟。除修飾步驟外，其余流程工藝與人胰島素大致相同。修飾是指酶切后，在胰島素肽鏈中加入氨基酸或酰

82、化的側鏈，若加入的氨基酸中有保護基團，則需要脫保護。例如門冬胰島素原料藥生產過程中需在 B30 位偶聯蘇氨酸酯，并經反相純化后脫去保護基團（圖 2-5）。圖 2-5 門冬胰島素原料藥生產工藝流程圖 設計重組人門冬胰島素原 cDNA 序列 DNA 插入質粒 質粒導入宿主細胞 工程菌 篩 選 高效表達工程菌 發酵 含重組門冬胰島素原發酵液 離心 上清液 銅離子螯合層析 SP陽離子交換層析 重組門冬胰島素原上清液 加鋅離子 門冬胰島素原 離心 門冬胰島素 Tris緩沖液 PH8.8 加賴氨酰內肽酶 30攪拌，調PH5.5等電點沉淀 缺失 B 鏈 30位門冬胰島素 10%冰醋酸溶解，補加 DMF/Et

83、OH混合液 補加叔丁醚蘇氨酸叔丁酯，PH8.0 加賴氨酰內肽酶 30攪拌 偶聯 48h 補加冷乙腈 沉淀 門冬胰島素酯 20%乙腈 PH 2.5 產物低溫真空凍干 補加 DCM/TFA 混合液 15-20，0.5-1h 去離子水稀釋 30-40倍 補加乙腈 洗脫 產物低溫真空凍干 10-30 檸檬酸三鈉、重組門冬胰島素、乙醇、氯化鈉結晶液 調結晶液PH6.0-6.5 補加鋅離子 結晶 3-6h 降溫至 2-8 靜置 10-20h 門冬胰島素結晶 水 洗 多次 結晶 進入過濾除菌室-20以下凍干 門冬胰島素干粉 偶聯蘇氨酸酯 等電點沉淀離心 反向色譜柱層析純化 胰島素產能保障影響因素和擴產周期評

84、估研究報告24（二）胰島素制劑生產工藝不同品種的胰島素制劑生產工藝大致相同，制劑時間大約為 2 天，主要分為溶解、過濾、灌裝、燈檢、包裝這幾個步驟（圖 2-6），每一步都會有不合格產品產生，從而造成產能損失。圖 2-6 胰島素制劑生產工藝流程圖（三）發酵量與制劑的對應關系胰島素原料藥在經過發酵、分離與純化環節后才能進入制劑生產階段，即菌種發酵培養后進行分離、純化、凍干后獲得成品的原料藥干粉，原料藥干粉配制成注射液后進行灌裝與包裝，在此過程中幾乎每一環節都會有物料的損失。以某公司生產的重組人胰島素為例，根據其上市公司公告顯示，其發酵工段發酵液的批產量為 23 噸，純化工段按照兩批發酵液合并計算（

85、46 噸），經過離心、超濾、層析、結晶、凍干后僅能得到 25 千克的成品原料藥干粉（圖 2-7）；在制劑階段若每次投料按照 10.2 千克原料藥干粉計算，經過配制、結晶、精濾后進行灌裝、燈檢、包裝到最終入庫可得到 90 萬支規格為3ml/支的重組人胰島素制劑（圖2-8）。因此，折算下來1千克的原料藥干粉可以制備約8.8萬支規格為 3ml:300IU 的胰島素制劑。注射用水 原料干粉 卡式瓶、復合蓋 膠塞 配置結晶 精濾 灌裝封口 燈檢 貼簽包裝 入庫 洗滌滅菌 洗滌硅化滅菌 胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告25圖 2-7 某公司重組人胰島素的原料藥生產流程圖數據來源：重組人胰島素生

86、產基地異地建設項目可行性研究報告 2 批 純化水 20噸 原輔料 3.6噸 種子適量 發酵罐 23.6噸 損失約 0.6噸 發酵液 23噸 離心（46噸）棄液約 36噸 菌體（10噸）冷純化水 1 噸 離心（17噸）破碎（16噸）冷純化水 6 噸 棄液約 13噸 溶解（9 噸）緩沖液 5 噸 蛋白質復性（86噸）緩沖液 77噸 超濾（226噸）緩沖液 140噸 棄液約 220噸 超濾層析（226噸）緩沖液 220噸 棄液約 225噸 高壓層析（23噸）緩沖液 22噸 棄液約 21噸 結晶（15噸）緩沖液 13噸 棄液約 14.7噸 結晶粗品（0.3噸）水洗（2 噸）緩沖液 1.7噸 棄液約 1

87、928千克 上料凍干（72千克）蒸發 47千克 成品（25千克）胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告26圖 2-8 某公司重組人胰島素的制劑生產流程圖數據來源：重組人胰島素生產基地異地建設項目可行性研究報告（四）小結動物胰島素由于使用后不良反應較大，生產無法滿足市場需求，且成本高，已被市場淘汰，因此，動物胰島素原料藥生產工藝也基本不再應用。目前，主流胰島素原料藥生產工藝是利用大腸桿菌發酵生產工藝和利用酵母菌發酵生產工藝，這兩種生產工藝的差別主要由發酵菌種的不同引起。相比大腸桿菌，酵母菌為真核生物，表達產物無需再進行體外復性，生產工藝相對簡單，但兩者的制劑生產工藝基本相同，不因原料藥生產

88、工藝不同而有所差異。在生產周期方面，順利狀態下大腸桿菌可在兩周內完成胰島素原液的發酵生產，酵母菌則能壓縮至一周，耗時更短，這主要是因為酵母菌可將胰島素前體直接分泌至體外，一定程度上縮短了純化時間，同時利用酵母菌發酵生產無需體外復性，省略了這一步驟。胰島素原料藥生產完畢后進行凍干，形成干粉后需要進行全檢才可用于制劑生產，因此不同企業在全檢階段會有不同的時間周期，一般為 1-2 個月。胰島素干粉全檢結束后，先進行入庫管理，當有制劑生產需要時，再進行出庫管理。同理，胰島素制劑生產完成后也要進行全檢，檢驗合格后才可放行。因此，在不同企業的管理體系下，從胰島素原料藥生產開始到制劑最終放行的時間周期有所不

89、同。例如，調研中某生產企業表示從啟動一批胰島素生產至產品放行所需周期一般是 6-8 個月。損失 0.8萬只 損失 0.8萬支 損失 0.2萬支 損失 30L 損失 12L 原料干粉10.20kg 配制、結晶2772L 精濾 2760L 灌裝封口 2730L（91萬支）燈檢 90.8萬支 損失 0.7萬支 貼簽包裝 90.1萬支 損失 0.1萬支 入庫 90萬支 卡式瓶、復合蓋91.8萬支 膠塞 91.8萬只 洗滌滅菌 91.8萬支 洗滌硅化滅菌 91.8萬只 注射用水2762L 胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告27二、胰島素產量與產能管理產量和產能管理是藥品生產過程中的重要組成要素

90、，也是衡量藥品生產工藝與質量管理水平的指標。通常而言，藥品生產企業在新建廠房、生產線時，會根據產量需求或產量計劃設計相匹配的生產工藝和產能規模，并通過人員管理和質量體系管理進行全面配套管理。（一）產量管理產量指一段時間內實際生產產品的數量，通常包括批產量和年產量。1、批產量管理（1）批產量確定批產量是指在一定時期內，一次出產的、在質量和特性上均一的產品的總量。批產量是影響企業產能的主要指標之一。生產工藝中的批產量需在上市許可審評階段由藥監部門進行審評審批，企業只能按照經批準的生產工藝所對應的批產量進行生產。（2）批產量提高在實際生產過程中，由于市場等各種原因，企業會有提高批產量的需要。根據已上

91、市生物制品藥學變更指導原則規定，批產量提高涉及生產規模和生產工藝的變更一般屬于重大變更，滿足特定條件則屬于中等變更。進行生產規模和生產工藝變更屬于重大變更的，一般申報周期約為 12 個月，通常需要核查和檢驗；若滿足特定條件的中等變更需要進行備案。根據藥品注冊管理辦法第 77 條，藥品上市后變更的持有人應當按照相關規定，參照相關技術指導原則，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的研究工作。因此，批產量提高過程會涉及企業外部的變更審批或備案管理以及企業內部的變更事項研究與驗證工作。2、年產量年產量是指胰島素生產企業一年內實際生產出來的胰島素制劑數量，可以通過一年內

92、的生產批次和平均批產量的乘積得到，即：年產量=年生產批次*平均批產量（二）產能管理產能是指在一段時間內，企業所能生產的產品數量，或者能夠處理的原材料數量。它反映的是企業所擁有的能達到的產品數量的能力，生產能力之所以重要，是因為企業隨時需要知道企業的生產能力能否與市場需求相適應。1、理論最大產能理論最大產能也可稱為理論設計產能，是指胰島素生產企業在建設生產場地或生產線時設計規劃的理想最大產能，即在全年 365 天不間斷，硬件設備以最大設計速度全天運轉不停機，廠房設施不維修維護，人力、原輔包材料無限供應的情況下，生產線理論上能夠實現的最大生產量。一般而言，企業的有效最大產能并不能達到理論最大產能，

93、主要原因包括批次之間需要進行換批清潔清場，廠房設施設備需要定期停產以進行清洗、維修、維保，（再）驗證等工作，胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告28無菌生產還需要進行無菌培養基模擬灌裝等工作。由于大部分企業的有效最大產能與理論最大產能之間存在較大的差距，因此在現實中理論設計產能一般不作為衡量企業產能的參考依據。2、有效最大產能有效最大產能指能夠實際達到的產能，因此有效最大產能是衡量一個胰島素生產企業能否最大化滿足市場需求的參數，是衡量企業實際生產能力最為確切的指標，是排除生產不利因素后實際生產能力所能達到的最大的、穩定的狀態。以灌裝工序為例，有的企業有效最大產能僅為理論設計產能的三分之

94、一左右，但部分生產經驗較為豐富、工藝水平較高的生產企業，其有效最大產能可以達到理論設計產能的一半左右。（三）產量與產能的關系產量指實際產出的產品數量，需要以過去生產數據作為依據；產能是指一段時間內的產出數，是理論值。產量有可能接近有效最大產能。年產量、有效最大產能、理論最大產能的關系為：年產量有效最大產能理論最大產能企業從新建場地開始，通常會有產量逐漸提升的過程，并不能立即達到有效最大產能，這對沒有該產品生產經驗的企業來說尤其如此。因此一般情況下，新建廠線的實際產量是小于有效最大產能的。而擴產過程中需要進行運營管理體系、質量管理體系、設備、人員等全面的磨合，同時要結合市場需求來匹配產量。（四）

95、擴產案例分析以某企業新建灌裝生產廠為例，其擴產過程主要分為三個階段。第一階段（2008 年-2013 年）進行廠房建設、技術審評批準和驗證工作，2008 年第四季度開始土建，至 2010 年第四季度廠房建成，歷時兩年，隨后進入約 1 年的設施設備確認階段，2013 年第三季度獲得首條生產線的首張 GMP 證書并開始為中國市場生產，因此最初四年的產量為 0，而 2013 年的實際產量百分比僅為有效最大產能的 2.1%。第二階段（2014 年-2015 年）企業設備磨合以逐步達到工藝穩定與質量管理成熟狀態，并繼續進行相應的生產與管理人員培訓，期間產量提升顯著，平均增長率約 20%，實際產量為有效最

96、大產能的 40%-55%。第三階段（2016 年-2020 年）由于整個工藝設備已經達到較穩定的生產狀態，企業又通過提高批量和增加生產線來提高產量，平均增長率約 8%。2016 年第二條生產線獲得首張中國GMP 證書，2017 年實現某品種的批量提升，在 2019 年的實際產量百分比達到最大值，實際產量占有效最大產能的 85.67%，2020 年略有下降，但幅度較小。新建生產廠的產量提升歷程與灌裝生產廠都大體相似，但建廠及審批時間相對較長，約 5 年（圖 2-9）。胰島素生產企業的產量是一個循序漸進的過程，在完成注冊審批的同時需要考慮擴產速度與質量風險的平衡。只有在場地與硬件、工藝驗證、設備磨

97、合、人員與質量管理體系全部到位且最優的情況下，才能夠實現生產的穩定狀態，從而達到有效最大產能。但實際生產中由于廠房設施設備需要維修維護，批次間清潔清場等原因往往達不到理論最大產能。因此在衡量國內企業當前和未來短期內的胰島素可實現產量時不能忽視產量逐步提升、有效最大產能與理論最大產能間存在差距等重要因素。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告29圖 2-9 某企業新建胰島素灌裝生產廠的產量提升情況0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 2.10 27.35 41.78 43.51 54.67 61.86 85.67 82.46 01020304050607080902008 20

98、09 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020時立建目項以（比分百量產際實）準基為能產大最效有的（五）小結胰島素的產能保障離不開產能管理與產量管理，產能管理以產量管理為基礎。企業在一段時間的總產量與批量、生產批次數量相關，故企業主要可以通過增加批量或生產批次數量提升總產量，當批量與生產批次均達到可能的最大值時，便形成有效最大產能。由于生產過程中設施設備需要定期維修維護等原因，有效最大產能往往低于理論最大產能，以灌裝生產廠為例，有效最大產能一般僅為理論最大產能的三分之一左右，個別胰島素生產經驗極其豐富的企業可達一半左右。三、胰島

99、素產能保障影響因素分析胰島素生產過程中為滿足生產和市場需求，其產量需要逐漸提升，而在產量擴大過程中，受到了多種因素的影響，主要包括生產工藝、供應鏈、場地與硬件、審評管理、人員與質量管理五方面。本部分基于專家訪談調研的結果，就上述五大類因素對胰島素產能保障的影響程度分別進行打分并計算平均值（很大：5 分、大：4 分、一般：3 分、較?。? 分、無影響：1 分），從而較為直觀地比較各影響因素的影響程度。（一）胰島素生產工藝影響因素胰島素作為生物制品，工藝復雜且技術壁壘較高，主要分為原料藥生產與制劑生產兩步，其中原料藥生產又分為發酵、分離純化等環節。每一環節又細分為若干步驟，其中有某些關鍵的因素會在

100、一定程度上影響胰島素產能保障（表 2-2）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告30表 2-2 胰島素生產工藝影響因素生產環節項目具體內容發酵原料藥發酵周期與體積大腸桿菌 2-3 周，酵母菌 1 周；生產周期過長會導致雜質增加；過大的發酵體積會降低單位發酵液表達率，增加工藝雜質，降低產品收率，增加生產成本復性與酶切效率部分企業復性效率、工具酶自產效率較低分離純化反相純化時下游高壓層析的流速與柱子直徑國外原研企業 12 個柱長體積/小時，國內 1-3 個柱長體積/小時，影響工藝時間和工藝效率；流速與壓力達不到工藝要求會限制規模擴大工藝優化頻率主要集中在發酵培養和下游純化階段；原料藥變更頻

101、率很低，大于 10 年；制劑為產能而進行的變更，主要是批量變更，頻率很低制劑制劑和灌裝的無菌生產無菌生產要求和成本高，需要相應的人員培訓制劑配制體積與灌裝速度配制體積制約產品批量；灌裝速度制約生產效率制劑投料準確性自動化程序控制；雙人復核和現場監督1、發酵環節原料藥的發酵是胰島素生產過程中最為核心的環節，目前市場上應用的人胰島素和胰島素類似物的生產通過大腸桿菌發酵（禮來、賽諾菲、通化東寶、甘李藥業等企業）和酵母菌發酵（諾和諾德、珠海聯邦、中美華東等企業）兩種方法。（1）原料藥發酵周期與體積胰島素生產利用大腸桿菌發酵周期約 2-3 周，酵母菌發酵周期約 1 周。由于原料藥生產周期過長會導致雜質增

102、加，因此需嚴格控制發酵時間；過大的發酵體積會降低單位發酵液表達率，增加工藝雜質，降低產品收率，增加生產成本。目前國外原研企業標準配置發酵罐工作體積為 80 噸，用釀酒酵母連續工藝生產，培養一批每天可以收獲三分之一到四分之一體積的發酵液，直接進入下一工藝，一旦開始持續兩到三個月期間；而國內企業的原料藥發酵相對來說周期較長、體積較小。因此胰島素原料藥的發酵周期與體積對產能的影響最大。（2）復性與酶切效率大腸桿菌發酵表達出胰島素原包涵體后，包涵體需要經過復性才能形成正確折疊的胰島素原；而酵母菌分泌表達系統生產胰島素及其類似物的工藝相對簡單，無需復雜的變復性技術。此外，胰島素的發酵在菌體內形成的是單鏈

103、，需要在體外利用工具酶進行酶切后再形成二硫鍵變成雙鏈，有的胰島素還需要再繼續用酶加上某些氨基酸側鏈等?，F在國內部分企業大腸桿菌的復性效率比較低，且工具酶國內基本上都是自產，而自產效率也比較低。在訪談調研中，有企業提到復性與酶切效率也是重要因素，對胰島素產能的影響較大。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告312、分離純化環節胰島素原料藥在發酵后需要進行分離純化，其中最重要的是反相純化層析。反相純化時為了達到良好的效果，層析液流速理論上是非常低的，但考慮到工藝時間與工藝效率，國外原研企業在做下游高壓純化時的層析流速基本上在 12 個柱長體積/小時以上，而國內企業實際上可能是 1-3 個柱長

104、體積/小時，也有企業通過增大層析柱的直徑來提高單次層析效率。理論上層析柱的直徑越大，純化效率越高，但主要瓶頸是泵的流速，如果泵的流速與壓力達不到工藝要求，就會限制生產規模擴大；層析柱直徑越大，對高壓泵的工藝參數要求就更高，導致壓力和流量滿足不了更大規模的需求。因此，訪談調研中有專家提到反相純化時下游高壓層析的流速與柱子直徑對胰島素產能的影響大。此外，工藝優化主要集中在發酵培養和下游純化階段。目前企業的原料藥變更頻率很低，周期大于 10 年；制劑為產能而進行的變更主要是批量變更，其頻率也很低，因此對胰島素產能的影響較小。3、制劑環節胰島素制劑需根據制劑配制處方，計算并準確稱量所需的胰島素原料及各

105、種輔料，將胰島素干粉按工藝處方配制成母液，再加入各種輔料母液配制成胰島素溶液，再在無菌條件下進行灌裝和包裝，才能上市銷售。（1）制劑和灌裝的無菌生產胰島素作為無菌制劑，制劑環節主要分為配制、準備、灌裝，胰島素制劑配制工藝相對原料來說較簡單，其最重要的是無菌保障，即制劑與灌裝都需要在無菌條件下進行，需要對人員更衣進行培訓及確認、對設備進行滅菌/消毒、對物料進行滅菌/除菌過濾、對無菌工藝進行定期驗證、建立 A/B 潔凈環境并進行日常監控等。在訪談調研中有企業提到胰島素制劑和灌裝的無菌生產技術轉移壁壘是成本高，且變更時間較長、質量管理的成本較高，對胰島素產能的影響大。（2）制劑配制體積與灌裝速度在訪

106、談調研中有企業提到在胰島素制劑生產工藝中，制約胰島素生產效率或產量提高的主要關鍵工藝有配制體積、灌裝速度等。胰島素制劑的配制體積會制約產品的批量；而胰島素的制劑灌裝速度會制約生產的效率，但總體上來說兩者對胰島素產能的影響程度一般。（3）制劑投料準確性在訪談調研中有企業提到投料的準確性是胰島素制劑生產工藝的一大風險點。目前企業通常采用自動化程序控制投料，涉及人員操作部分進行雙人復核和現場監督來保證制劑投料的準確性，因此對胰島素產能的影響程度較小。4、不同環節影響因素的程度排序根據訪談調研結果分析，發現生產工藝因素中原料藥發酵周期與體積、制劑和灌裝的無菌生產的影響程度最大；反相純化時下游高壓層析的

107、流速與柱子直徑的影響程度大；復性與酶切效率的影響程度較大；制劑配制體積與灌裝速度的影響程度一般；工藝優化頻率和制劑投料準確性的影響程度較?。ū?2-3）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告32表 2-3 胰島素生產工藝因素影響程度排序項目具體內容1原料藥發酵周期與體積大腸桿菌 2-3 周，酵母菌 1 周；生產周期過長會導致雜質增加；過大的發酵體積會降低單位發酵液表達率，增加工藝雜質，降低產品收率，增加生產成本2制劑和灌裝的無菌生產無菌生產要求和成本高，需要相應的人員培訓3反相純化時下游高壓層析的流速與柱子直徑國外原研企業 12 個柱長體積/小時，國內 1-3 個柱長體積/小時，影響工

108、藝時間和工藝效率；流速與壓力達不到工藝要求會限制規模擴大4復性與酶切效率部分企業復性效率、工具酶自產效率較低5制劑配制體積與灌裝速度配制體積制約產品批量；灌裝速度制約生產效率6工藝優化頻率主要集中在發酵培養和下游純化階段；原料藥變更頻率很低，大于 10 年；制劑為產能而進行的變更，主要是批量變更，頻率很低7制劑投料準確性自動化程序控制；雙人復核和現場監督（二）胰島素生產供應鏈影響因素原料藥、輔料及包裝材料等上游供應鏈是影響胰島素擴產的重要因素。胰島素原料藥生產工藝復雜，且我國胰島素原料藥與制劑暫未放開分段生產，胰島素擴產需要同時擴大原料藥及制劑生產線，周期大約為 4-6 年，時間跨度較長，因此

109、擴大胰島素產量必須充分考慮原料藥產能制約的影響。胰島素生產所需的高端輔料及卡式瓶、膠塞、鋁蓋等包材大多依賴進口，國內供應產業鏈條尚未形成，短缺風險較大，因此制劑擴產的同時需考慮輔料、包材供應商的供應能力。此外，供應商的相互合作需要協調，也有語言障礙需要克服?？傮w來說，胰島素生產所需的原料藥、輔料、包材等供應鏈因素會在一定程度上制約和影響胰島素短期內的產量的提升（表 2-4）。表 2-4 胰島素生產供應鏈影響因素項目具體內容原料藥生產工藝復雜，擴產周期長、資本投入大；暫未放開分段生產輔料高端輔料依賴進口，且國外供應商給中國的供應份額有限包材胰島素注射筆需與胰島素產品配套使用；卡式瓶、膠塞、鋁蓋等

110、包材大多依賴進口，國外供應商給中國的供應份額有限胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告331、原料藥如前文所述，原料藥產能對制劑生產規模至關重要。在原料藥供應中，我國胰島素原料藥與制劑暫未放開分段、多地及委托生產。而原料藥生產工藝復雜，且需與制劑一體化生產，使得擴產周期長，胰島素制劑產量一定程度上受制于原料藥生產能力，因此制劑產能保障的前提是確保原料藥的供應。理論上原料藥擴產途徑有兩種，一是更換容積更大的發酵罐，二是增加發酵罐數量。發酵罐的數量和容積在生產場地建設與產能設計階段被確定，若通過更換容積更大的發酵罐來擴大產能，必然涉及相關設備設施的更換及調整，實施難度較大，且會造成大量成本費

111、用的浪費。此外，過大的發酵體積會降低單位發酵液表達率，增加工藝雜質，降低產品收率?；谏鲜鲈?，生產企業基本不會采取更換發酵罐的方式來擴大胰島素產能。增加發酵罐數量也是提升原料藥產量的路徑之一。但若企業在建車間時沒有預留產能，后期在原有的生產場地上增加發酵罐數量基本不可能實現，只能通過新建生產場地來實現原料藥產量擴大的目的。胰島素產量倍數級別擴大需同時擴大原料藥及制劑生產線，固定資產投資成本較大，且新建生產線及廠房的要求較高。對于胰島素主要供應企業及有胰島素生產經驗但歷史產量較小的企業來說，單線原料藥生產從項目啟動到正式投產需要 4-6 年。目前主要胰島素供應企業通常在設計生產線時會考慮產品未

112、來的市場前景，設計了一定的原料藥產能，為未來產量的持續增長留出成長空間，但很多生產車間及生產線目前處于在建狀態?？傮w來看，原料藥生產車間從啟動建設到通過藥監局驗收周期較長，若不能提前進行新增產能的規劃和建設，原料藥產能不足將成為公司未來胰島素制劑擴產的一大瓶頸。2、輔料（1）基礎輔料胰島素發酵生產中所使用的菌種或細胞系均由各制藥企業自身研發培養；上游主要涉及酵母粉、葡萄糖、有機化合物、無機鹽等原輔材料，據訪談調研了解上述基礎輔料基本為標準工業產品，國內生產廠家眾多、市場競爭充分、貨源較為穩定（圖 2-10），不存在對某一供應商有重大依賴的情形，即使需要短期迅速擴大胰島素產能，基礎輔料的供應基本

113、無影響（表2-5）。432217211413181068505101520253035404550圖 2-10 胰島素生產所需基礎輔料供應商數量情況數據來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心原輔包登記信息庫胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告34表 2-5 胰島素生產所需基礎輔料供應調研情況基礎輔料采購方式企業所需輔料的供應商數量是否出現過短缺菌種自產供應充足否酵母粉外購國產，供應充足（2-3 個）否葡萄糖外購國產，供應充足（2-3 個）否有機化合物外購國產，供應充足（2-3 個）否無機鹽外購國產，供應充足（2-3 個）否（2）高端輔料高端輔料主要有樹脂、魚精蛋白、間甲酚等，高端輔料與基

114、礎輔料不同，其供應依賴進口，雖然國內供應商可以生產部分高端輔料，但考慮到國產輔料的產品質量和穩定性與進口產品存在一定差距，因此大部分胰島素生產企業的高端輔料向境外企業采購（表 2-6）。例如甘李藥業 2019 年生產胰島素所用的樹脂是向 NouryonPulpandPerformanceChemicalsAB.公司采購；間甲酚-4 是由 Aug.HedingerGmbH&Co.KG 公司供應。在訪談調研中，有企業提到高端輔料貨源相對不穩定，且國外供應商向中國胰島素生產企業的高端輔料供應份額有限。以魚精蛋白為例，目前的生產供應商主要有 Spectrum、AlpsPharmaceuticalInd

115、.Co.,Ltd.，供應商數量較少，且均為全球供應，因此可能會出現供應短缺問題。所以高端輔料供應對所有胰島素生產企業在短期迅速擴產的影響是較大的。表 2-6 胰島素生產所需高端輔料供應調研情況輔料種類采購方式供應商數量是否出現過短缺魚精蛋白外購進口，供應有限是樹脂外購進口，供應有限否間甲酚外購進口，供應有限否（3）酶及填料胰島素生產過程中的酶切環節需要通過酶實現，不同生產工藝所需的酶不同，利用大腸桿菌生產原料藥需要胰蛋白酶和羧肽酶 B，利用酵母菌生產原料藥的工藝中需要賴氨酸內肽酶。胰島素生產工藝對酶的要求較高，需要先進的規?；a技術（酵母重組表達）、純度高、活性高，還需達到公斤級的批產量，因

116、此，酶也成為制約胰島素生產效率或產量提升的影響因素。部分胰島素生產企業所需的酶通過自制保障產量；也有企業選擇外購，通過供應商審計程序確保酶的質量。目前，上述酶的主要供應商包括上海上藥第一生化藥業有限公司、重慶富進生物醫藥有限公司、上海寶曼生物科技有限公司、上海韻泰信息科技有限公司等，其中部分供應商已實現大工業化規模生產，且固定化酶可重復使用，效率高，成本較低。填料是胰島素生產過程中的分離純化環節所需的輔料，包括低壓 sepharose 填料、中壓Source 聚合物填料、高壓反相填料等，填料供應商主要有 YMC、GE、Cytiva、Silicycle、胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報

117、告35Solarbio、博格?。ㄉ虾＃┥锛夹g有限公司、蘇州納微科技股份有限公司、長沙華學生物科技有限公司、大連依利特分析儀器有限公司等。目前中低壓填料可以實現國產化替代，但高壓反相填料仍較依賴進口。制備填料的使用壽命較短，雖然國內供應商可以生產，但在雜質控制水平方面與進口略有差異。此外，填料價格逐年上漲，目前進口高壓反相填料采購 1 公斤需 3萬多元人民幣，而國產的不到 2 萬元。因此，填料國產化和成本控制是胰島素在產量提升過程中關注的問題。3、包裝材料胰島素生產所需的內外包裝材料包括筆式胰島素注射器、筆式注射器硼硅玻璃套筒（卡式瓶）、卡式瓶溴化丁基橡膠塞、卡式瓶復合鋁蓋、卡式瓶底塞、小盒、

118、說明書等。大部分筆式胰島素注射器并不是通用的，企業通常自產或定制與其胰島素產品相配套的注射筆；而卡式瓶、膠塞、鋁蓋的供應大多依賴于進口，目前尚未形成國內的供應產業鏈條（表 2-7）。表 2-7 胰島素生產所需包材供應調研情況包材種類采購方式供應商數量是否出現過短缺注射筆自產/定制國產/進口，供應有限否卡式瓶外購進口，供應有限否膠塞外購進口，供應有限否鋁蓋外購進口，供應有限否（1）胰島素注射筆胰島素種類較多，且為多劑量注射藥品，需要有專門配套的胰島素注射筆配用，否則容易導致胰島素用量不精確，使血糖控制不穩定。通常同一品牌的胰島素注射筆只能與同一品牌的胰島素搭配使用，從而更好控制胰島素產品使用的均

119、一性及準確性。目前，胰島素生產企業通常自產或定制與其胰島素產品配套的注射筆（表 2-8）。如甘李公司外購秀霖筆的相關配件，然后通過自己的筆組裝線完成注射筆的生產；鄭州萬輝醫療設備有限公司生產的筆式胰島素注射器專門與通化東寶生產的筆芯胰島素和注射針配套；諾和筆需使用諾和諾德公司生產的各種劑型的筆芯；優伴筆僅適合與禮來公司的優泌林或優泌樂3mL 胰島素筆芯(100IU/ml)配合使用；得時筆只能使用賽諾菲安萬特公司生產的長效基礎胰島素來得時。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告36表 2-8 國產/進口筆式胰島素注射器注冊情況注冊證編號注冊人名稱型號規格適用范圍/預期用途豫械注準20182

120、140650鄭州萬輝醫療設備有限公司WH-503與通化東寶的筆芯胰島素和注射針或標準注射針配套，供胰島素皮下注射用豫械注準20212140025鄭州瑞宇科技有限公司PH500與諾和諾德、禮來、賽諾菲生產的 3ml（100IU/ml）胰島素筆芯和標準的注射針配合使用，供胰島素皮下注射用蘇械注準20162140228輝美醫療器械（蘇州）有限公司深藍色、米黃色、橙色、紅色、淡藍色、紫羅蘭色與 3ml 胰島素筆芯和合適的注射針配套，供胰島素皮下注射用蘇械注準20182141578甘甘醫療科技江蘇有限公司XLB01E、XLB01A與注射針頭及甘李藥業股份有限公司生產的 3ml 卡式瓶胰島素注射液配合使用

121、，供胰島素皮下注射用蘇械注準20162140494江蘇德爾福醫療器械有限公司BZ-A、BZ-B、BZ-A、BZ-B、BZ-A、BZ-B與特定的胰島素和注射針或標準注射針配套，供胰島素皮下注射用粵械注準20192140496中山匯豐醫用包裝科技有限公司HFZSQ-I、HFZSQ-I-A、HFZSQ-II適用于醫療部門或家庭對糖尿病患者胰島素注射，每次可進行 1-60 單位的注射津械注準20192140088諾和諾德（中國）制藥有限公司NovoPen4與 3 毫升諾和筆芯和諾和針配合使用，用于成人糖尿病患者注射胰島素吉械注準20172150172通化東寶藥業股份有限公司3ML:300IU/舒霖筆(

122、SULINPEN)適用于糖尿病患者自我注射胰島素筆芯國械注進20162142148賽諾菲安萬特德國公司 Sanofi-AventisDeutschlandGmbHAllStar與胰島素筆芯和針頭聯用，專用于皮下注射賽諾菲胰島素治療 1 型、2 型糖尿病國械注進20182152235美國禮來制藥公司藥物給藥系統工廠 EliLillyandCompanyPharmaceuticalDeliverySystemsErgoII僅適合與優泌林或優泌樂 3mL 胰島素筆芯（100IU/ml）配合使用國械注進20172156758EliLillyandCompanyPharmaceuticalDeliver

123、ySystemsLuxura僅適合與優泌林或優泌樂 3mL 胰島素筆芯（100IU/ML）配合使用國械注進20182150133EliLillyandCompany,PharmaceuticalDeliverySystemsHumaPenSavvio與禮來公司的 3mL（100IU/mL）胰島素筆芯及 BD 公司注射筆用針頭配合使用，以完成胰島素的皮下注射國械注進20142145882哥白尼有限責任公司CopernicusSp.zo.o.GensuPen60-1；Gensupen2type60-1用于 BIOTONS.A.生產，產品規格3ml:300IU（筆芯），商品名重和林 R、重和林 N、

124、重和林 M30 人胰島素制劑多劑量皮下注射數據來源：藥監局胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告37（2）卡式瓶卡式瓶系統包括一個玻璃容器、一個推桿和一個密封蓋（鋁蓋+內襯橡膠）或一個西林瓶卷邊（鋁蓋+橡膠塞）。根據應用和灌裝工藝不同，塞子和蓋子的尺寸、配方和設計都會有所不同。對于像卡式瓶這樣的容器，與筆式注射器、膠塞、鋁蓋等匹配使用是至關重要的，通?？ㄊ狡抗髽I會同時生產與其卡式瓶相配套的膠塞和鋁蓋，保證胰島素注射使用的準確性，而胰島素生產企業在購進卡式瓶時通常使用同一專業廠家提供的卡式瓶、膠塞和鋁蓋。如甘李公司藥品生產使用的卡式瓶、鋁蓋、卡式瓶膠塞等內包裝材料均向德國 LUCKFU

125、RTINDUSTRIEHANDELSGMBH 公司采購。在訪談調研中，大部分企業提到卡式瓶制作技術難度高，大多依賴進口，而國內供應產業鏈條尚未形成，供應短缺風險大。目前卡式瓶的境外供應商有 StevanatoGroup、SCHOTT、LuckfurtindustriehandelsGMBH、Vetter、LyophilizationTechnology,Inc.等公司。為順應國際醫藥包材發展趨勢，打破國外壟斷，滿足醫藥產業發展需要，我國藥用包材生產企業也在積極探索并致力于卡式瓶的工業化生產，包括山東省藥用玻璃股份有限公司、泰安友力包裝制品有限公司、寧波正力藥品包裝有限公司、山東威高普瑞醫藥包裝

126、有限公司等（表 2-9）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告38表 2-9 筆式注射器用硼硅玻璃套筒（卡式瓶）登記信息情況登記號企業名稱產品來源與制劑共同審評審批結果備注B20190008337山東省藥用玻璃股份有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20130828B20190007442肖特玻璃科技(蘇州)有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20160906B20190007351寧波正力藥品包裝有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20161200B20190005259雙峰格雷斯海姆醫藥玻璃(丹陽)有限公司國產已批準

127、在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20140688B20190005104歐璧醫藥包裝科技(中國)有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20140924B20190005095山東威高普瑞醫藥包裝有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材國藥包字20140938B20180003341肖特墨西哥公司進口已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20180003342肖特巴西工廠進口已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20180000833GerresheimerBndeGmbH進口已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20180000630肖特瑞士公

128、司進口已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20170000130肖特玻璃科技（蘇州）有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20180000577山東省藥用玻璃股份有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20180000301歐璧醫藥包裝科技（中國）有限公司國產已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材/B20190000952肖特印度公司進口尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材/B20190000951肖特印度公司進口尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材/B20180000999寧波正力藥品包裝有限公司國產尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/

129、包材/B20190000137NiproPharmaPackagingInternational進口尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材/B20180002026肖特匈牙利公司進口尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材/B20180002037雙峰格雷斯海姆醫藥玻璃（丹陽）有限公司國產尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材/數據來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心原輔包登記信息庫胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告39胰島素擴大產能需要同時提高配套包材生產能力，因此需考察包材供應商的擴產能力。此外，原輔包關聯審評審批促使制劑企業更為慎重選擇質量、供應長期穩定的包材企

130、業。在訪談和調研中大部分胰島素生產廠家提到，胰島素注射筆、卡式瓶等包材的供應對所有胰島素生產企業短期迅速擴產的影響較大。4、供應鏈影響因素比較根據訪談調研結果打分情況，發現供應鏈因素中原料藥產能/產量的影響程度最大，達到3.81；輔料/包材供應情況的影響程度位居第二，為 3.63，原因在于所調研企業為胰島素主要供應企業，該類企業在設計生產線時往往預留了一定的原料藥產能，因此企業認為原料藥產能影響一般；影響較低的供應鏈因素還包括原料藥生產周期、原料藥供應結構以及銷售情況（表2-10）。表 2-10 胰島素生產供應鏈因素影響程度排序項目得分/備注1原料藥產能/產量3.812輔料/包材供應情況3.6

131、33原料藥生產周期3.254原料藥供應結構3.065銷售情況2.00（三）胰島素生產場地與硬件影響因素生產場地與硬件是影響胰島素擴產的重要因素，通過新建生產場地這一路徑來擴大胰島素產能勢必要先申請土地來建設生產場地，從土建到正式投產約 4-6 年；絕大部分的生產線在正式投產之后的實際產能無法立即達到工程項目建設時設計的理論最大產能，而是存在一個逐步提升的過程，這一過程也需要一定的周期。因此，胰島素生產場地與設備等硬件建設具有成本投入較大、周期相對較長等特點，在很大程度上制約和影響胰島素短期內的擴產。1、胰島素生產場地建設胰島素的生產場地建設周期較長，目前國內部分企業的胰島素生產基地建設工程項目

132、從項目啟動進行土建、設備安裝、設備調試、試車到正式投產大約需要經歷 4-6 年的時間，期間胰島素的注冊審評審批工作可同步開展，從正式投產到達到有效最大產能也有一個逐步提升的過程（圖 2-11）。土建1-2 年設備安裝1 年設備調試1 年試車運行2-3 年正式投產圖 2-11 胰島素生產基地建設流程與周期數據來源：各階段時間根據某胰島素生產企業年報公開數據獲得胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告40（1）土建胰島素生產基地建設項目啟動后即按照規劃進行土建，必須根據新版藥品生產質量管理規范（GoodManufacturePracticeofMedicalProducts，GMP）的標準建設

133、胰島素原料及制劑生產車間，同時需嚴格執行環境影響評價制度。國內企業完成土建大約需要 1-2 年，且訪談調研的企業普遍認為生產基地的數量和建設周期對于胰島素擴產的影響大。此外，有企業提到，基于中國目前胰島素市場行情，生產企業在異地投資建廠可能會有地方政策補貼，如稅收政策、配套土地、配套資本等，因此企業會基于這些方面的考慮選擇新建生產基地。同時，生產企業在新建生產場地時還需考慮環境保護與污染排放問題，做好提前布局。（2）設備安裝多數國內企業為了保證胰島素產品均一性以及配套器材計量準確，其制劑線工藝及系統通常引入國際先進品牌，到貨期需要 12-18 個月，假設產能需要擴大 2.4 倍以上，設備系統制

134、劑線對一類企業胰島素產能擴大的影響大。在土建完成之后需要進行設備入場與安裝，國內企業例如通化東寶、甘李藥業與合肥天麥等安裝設備花費約 1 年時間，且兩者應該是先后進行的。在訪談調研中企業認為設備安裝周期對于胰島素產能影響較大。（3）設備調試多數企業的生產設備調試的周期在 1 年左右，如果前期的調試工作做得不夠全面和完善，在正式生產過程中可能會出現諸多問題，導致整條生產線無法正常工作，還需要進行偏差糾正，從而在一定程度上影響胰島素產量。在訪談調研中企業認為設備出現偏差后的停產調查會涉及到一系列質量管理等因素和法規層面的要求，對胰島素產能的影響較大。（4）試車運行在設備安裝調試完工之后，都必須經過

135、設備單機試車、裝置聯動試車、裝置投料試車才能檢驗所建工程項目是否能生產預期產品，達到設計能力，實現投資目標。為了確保后續生產的正常開展，胰島素生產的試車周期較長，訪談調研中的部分企業試車花費約 1 年的時間，甚至也有企業試車階段長達 2-3 年。（5）正式投產胰島素生產初期的設備、工藝與人員之間需要逐步磨合以適應實際生產情況。因此，胰島素正式生產后的實際產量有一個逐步提升的過程（一般至少兩年），無法立即達到有效最大產能。在訪談調研中，企業認為工藝磨合周期和擴產周期對于擴產的影響一般。有企業提到，胰島素生產是在實踐過程中逐漸提高產量的，擴產過程取決于企業對產品工藝設計的成熟程度與公司整體的管理體

136、系。如果剛開始的工藝不太成熟穩定，人員素質水平較低，那擴產的幅度可能就會比較小。因此，胰島素產量提升高度依賴于原來的工藝水平以及質量源于設計的這一根源。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告412、胰島素生產硬件設備胰島素在生產過程中對設備儀器和系統有較高要求，發酵、分離、純化和制劑生產環節都需配備相應專業化的生產設備和系統。在訪談調研中，企業認為影響胰島素產能的設備主要包括發酵罐和純化層析柱，兩者對產能的影響程度大；設備總體效率對胰島素擴產的影響較大。此外，無菌生產車間建立與維護、制藥用水系統、空調系統確認與維護對產能也有一定的影響，但程度較小。（1）發酵罐原料藥的發酵是胰島素生產的核

137、心環節，目前二代和三代胰島素的生產通過大腸桿菌發酵和酵母菌發酵兩種方法，原料藥的發酵主要在發酵罐中進行。在企業訪談中提到目前某國外原研企業的標準配置發酵罐工作總體積為 80 噸，而國內企業以前大腸桿菌發酵罐工作總體積是10噸，現在后續也有建30噸的發酵罐。發酵罐的工作體積直接影響胰島素原料藥的一次發酵量，且國內與國外原研企業差距較大，總體上來說對胰島素產能影響程度大。（2）純化層析柱胰島素的純化環節比較復雜，需要進一步反復多次純化得到符合各項質量控制標準的胰島素，并最終經過結晶干燥后得到胰島素干粉才能進入制劑環節。主要生產設備有離子交換層析系統等。層析系統需要一定的純化填料，目前用于胰島素生產

138、的層析純化填料生產企業數量較少而且產量不大，因此絕大部分原研企業與國內企業的純化填料依賴進口程度較大，而且填料的價格比較昂貴，因此在胰島素的生產過程中，層析柱的填料跟其他輔料與包材一樣可能存在供應短缺的問題，對于胰島素產能的影響較大。3、場地與硬件影響因素的程度排序根據訪談調研結果情況分析，可以發現場地與硬件因素中生產場地的建設周期與數量對胰島素產能保障的影響程度最大；其次是設備與生產線配置和發酵罐的工作體積，兩者的影響程度大；而純化層析柱填料、設備安裝投產周期、設備總體效率、停產調查周期的影響程度較大且依次減??；工藝磨合周期與擴產周期的影響程度一般；其他硬件設施如無菌生產車間的建立與維護、制

139、藥用水系統、空調系統確認與維護的影響程度較?。ū?2-11）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告42表 2-11 胰島素生產場地與硬件因素影響程度排序項目得分/備注1生產基地建設周期4.13（約 4-6 年）2生產基地數量4.102設備與生產線配置國外進口居多，到貨周期至少 12 個月，甚至 18 個月4發酵罐工作體積4.00（國內與原研企業差距較大）4純化層析柱填料4.00（多數依賴進口，價格昂貴）6設備安裝投產周期3.887設備總體效率3.638停產調查周期3.509工藝磨合周期3.389產量提升周期3.3811無菌生產車間的建立與維護3.0011制藥用水系統、空調系統確認與維護

140、3.00（四）胰島素生產中審批管理影響因素胰島素生產中的審批管理能夠影響甚至決定擴產進程，只有獲得相關許可，才能進行場地建設、生產產品上市、優化工藝等行為，從而達到擴產的目的。根據訪談調研結果，在審批管理的具體因素中，品種上市審批周期的影響最大，生產事項變更管理審批周期對擴產綜合影響大，生產場地申建審批周期的影響較大，進口通關審批周期的影響一般（表 2-12）。表 2-12 審批管理因素影響程度排序項目排序內容得分/備注1品種上市審批周期/4.502生產事項變更管理審批周期1生產場地變更審批周期4.632生產工藝變更審批周期4.253批量變更審批周期4.004變更原輔包供應商審批周期3.383

141、生產場地申建審批周期/4.004進口通關審批周期/3.29胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告431、品種上市審批周期品種上市審批周期對胰島素擴產影響最大，主要是因為產品必須獲批，取得相關許可后，才能進行生產和上市銷售，從而實現產量逐步提升。在訪談調研中，有企業提到，胰島素上市審批周期為 1-1.5 年，0.5 年的時間差對企業產能爬坡具有重要影響。2、生產事項變更管理審批周期生產事項變更管理審批周期對胰島素擴產的綜合影響大，主要是因為該項下包括生產場地變更審批周期、生產工藝變更審批周期、批量變更審批周期和變更原輔包供應商審批周期，其中生產場地變更審批周期對擴產影響大，生產工藝變更審批

142、周期和批量變更審批周期影響較大，變更原輔包供應商審批周期影響一般。在訪談中，有企業提到生產場地變更審批周期、生產工藝變更審批周期和變更原輔包供應商審批周期均為 1-1.5 年，多數變更情形為重大變更，須經過批準后才能實施，但生產場地變更未批準時，企業只能被動的等待審批結果，無法開展后續行動，故對擴產影響大；而生產工藝變更可在審批的同時繼續進行工藝驗證研究，為擴產做準備，故對產能影響較大；企業進行原輔包供應商變更時，可提前計劃原輔包的供應安排，故對擴產影響一般。此外，提高生產批量作為生產變更事項之一，也是實現擴產的有效方式，其周期對擴產影響較大。提高生產批量的變更審批周期事關后續工作進程，尤其是

143、屬于重大變更的批量提升，必須經過批準后才能實施，審批時間長達 1.5 年左右（表 2-13）。獲批后，企業仍需進行系列驗證研究工作，以保證批量提升后的產品質量。并且在審批期間，企業需要聽候藥監部門的調派，隨時準備配合檢查，無法自由安排驗證研究工作，該時期的擴產效率較低。表 2-13 胰島素擴產主要涉及變更事項變更內容變更類型審批/變更管理周期內部驗證管理時間生產場地變更重大變更1-1.5 年6-10 月中等變更（已批準的同類產品的原液生產場地、生產線復制等）資料簽收30日內（山東）生產工藝變更重大變更1-1.5 年6-12 個月中等變更（不影響病毒清除和/或滅活工藝、無新雜質峰等）資料簽收30

144、日內（山東）微小變更（中等變更條件、不影響產品質量、不與偏差相關等）年度報告變更原輔包供應商重大變更1-1.5 年6-8 個月中等變更（輔料安全性與質量更高、不影響制劑的安全有效性等）資料簽收30日內（山東）微小變更（輔料：中等變更條件，變更輔料工藝簡單、性質穩定等）年度報告批量變更重大變更1.5 年左右6-10 月中等變更（工藝不變）資料簽收30日內（山東）胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告443、生產場地申建審批周期生產場地申建審批周期對胰島素擴產的影響較大，主要是因為增加生產場地作為提升胰島素產量的有效方式，涉及到土建、設備安裝調試、報產、試車等環節，各環節緊密銜接，無法同時進

145、行，故生產場地申建的審批周期過長或停滯將延長整個擴產周期。若后期企業通過縮短土建、設備安裝等環節的時間，或多環節并行開展追趕預期進度，可能會帶來極大的風險隱患或質量缺陷，從長遠角度看，無法保障擴產如期實現。4、進口通關審批周期進口通關審批周期對胰島素擴產的影響一般，主要是因為進口通關審批周期較短，報關流程時間僅需數天，且時間相對固定，企業可提前靈活安排計劃，進行應變。（五）胰島素生產中人員與質量管理影響因素人員管理與質量管理作為保障胰島素順利生產的基石，貫穿于胰島素擴產全過程。人員素質事關產品質量，并且嚴格的質量管理要靠體系和人員共同來實現。在訪談調研中，有的企業認為相比質量管理，人員管理對胰

146、島素擴產的影響很大。1、人員管理在人員管理的具體因素中，生產人員作為產品質量的直接關系人，其專業素質對產品質量有著決定性影響，只有生產人員素質過硬，才能生產出合格產品，保證擴產的順利實現，對擴產影響最大；而質量檢測人員負責對產品質量進行檢測，及時發現質量問題，保證合格產品進入市場，質量管理人員負責產品質量風險管理，對質量風險關鍵點進行控制，在生產工藝成熟、質量管理體系健全的情況下，這兩類人員對擴產的影響一般。此外，在訪談中，有專家認為研發技術人員作為胰島素生產工藝的改進者，其技術能力的高低與工藝改進優化周期、產量提升程度密切相關，對胰島素擴產影響也很大（表 2-14）。胰島素產能保障影響因素和

147、擴產周期評估研究報告45表 2-14 胰島素生產人員管理因素影響程度排序項目排序內容得分/備注1生產人員1員工變動情況（人員流動率）4.001在崗培訓4.003崗前培訓3.794平均每條生產線員工配備量3.575生產人員學歷分布3.141研發技術人員/技術能力與工藝改進優化周期、產量提升程度密切相關影響很大3質量檢測人員1在崗培訓4.002崗前培訓3.863員工數量3.573員工配備模式（QC 人數占總生產人數比例）3.575QC 管理人員學歷分布3.214質量管理人員1在崗培訓3.932員工配備模式（QA 人數占總生產人數比例）3.572員工數量3.572崗前培訓3.575QA 管理人員學歷

148、分布3.29（1）生產人員的配備數量和培訓在生產人員方面，員工變動情況（人員流動率）、在崗培訓對擴產影響最大，崗前培訓和平均每條生產線員工配備量影響較大，主要是因為人員變動會對產品穩定生產造成影響，可能出現偏差、人為差錯等。訪談中，有企業提到該企業月入職率 3.3%，月離職率 2.6%，但由于員工基數較大，整體人員流動數量較多，在擴產過程中，不利于人員供應保障，加劇了原有人才的流失。生產崗位的一線員工必須接受崗前培訓，且培訓合格后才能上崗，上崗后也需要定期接受在崗培訓，以保證定期更新生產知識，提高生產技能。例如訪談中，某企業提到其一線生產人員崗前培訓可達 12 個月，崗前培訓內容包括通用培訓內

149、容和各崗位培訓內容，且上崗后還需定期開展在崗培訓，以保障產品質量，在崗培訓內容依據各崗位特點設置（表 2-15）。只有每條生產線員工配備數量合適，員工才既不會超負荷勞動，也無法相互推脫質量責任，才能保證員工在生產過程中顧及到產品質量的各個方面。生產人員學歷分布對擴產影響較小，主要是因為基于胰島素生產的高技術要求，企業在招聘時就對生產人員作了一定的專業、學歷限制，作為保障胰島素生產的基礎，而且生產人員在上崗前還需要接受全面、較長時間的崗前培訓，考核通過后才能上崗，在崗期間也要接受在崗培訓，不斷強化提高專業素質。在這樣的培訓體系下，生產人員的能力素質基本保持在統一水準，使得學歷的影響相對較小。胰島

150、素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告46表 2-15 某胰島素生產企業生產人員培訓內容崗位崗前通用培訓崗前培訓在崗培訓時長內容頻率內容胰島素制劑生產（以關鍵區域無菌灌裝為例）一線生產人員藥品供應和管理規范，生產記錄填寫，潔凈車間著裝要求，廢棄物的處理，物料入庫管理要求，成品留樣，質量文件，員工行為規范，安全培訓12 個月配方生產區域、綠區的基本干預操作，換批，異常問題處理，無菌灌裝區域的更衣資質，綠區的樣品監控，報警的處理和消除，無菌工藝模擬灌裝前的煙霧測試培訓，無菌工藝模擬，灌裝驗證4-6 個月 1 次在崗熟練操作生產中的干預活動，環境檢測的取樣活動，換批停機，拆線，清潔，清場，物料準備

151、，裝線，調試等工作，報警的正確干預處理和消除，現場異常問題正確處理等生產直接支持人員/技術專家12/36 個月無菌生產、產品特性、環境監控相關知識,產品工藝，無菌培養基模擬罐裝，生產降級、升級相關操作，設備功能及特性，設備及工藝驗證相關知識要求，原料特性，產品初級包材特性及生產關鍵消耗品特性及控制，胰島素產品的溫度控制和追溯，變更管理，偏差處理等一次性預填充胰島素注射筆組裝生產一線生產人員6-12 個月生產車間規定，物料管理，溫度控制，狀態標識填寫，筆芯線缺陷類型，各個設備操作教室培訓，各個設備換批教室培訓，各個系統操作教室培訓，異常問題處理、教室培訓，中控教室培訓等1年 1 次各個設備操作、

152、各個設備換批、多個系統操作、異常問題處理、關鍵報警處理、中控等在崗培訓生產直接支持人員/技術專家9-12 個月醫療器械以及藥品生產質量管理規范相關知識，產品特性相關知識,設備及工藝驗證相關知識要求，生產區域的環境溫度要求，生產線熱源研究，變更控制管理,質量問題和偏差處理,預防性及糾正性維修，生產系統管理知識等胰島素成品包裝生產一線生產人員6-12 個月生產車間的規定，物料管理，溫度控制，狀態標識填寫，測光儀的使用，筆芯線缺陷類型，中國藥品電子監管碼相關要求等1 年 1 次生產操作培訓，重引，貼簽操作，泡罩操作，貼簽泡罩清場，裝盒動態秤操作，尾線操作，裝盒動態秤測試，貼簽泡罩和尾線測試，筆芯線清

153、潔，裝盒尾線清場，中控培訓，中國藥品電子監管碼相關要求，碎裂檢查等生產直接支持人員/技術專家9-12 個月/36 個月藥品包裝相關知識，中國藥品電子監管碼相關要求，藥品包裝材料特性要求，運輸測試相關知識要求，設備及工藝驗證相關知識要求，生產區域的環境溫度要求，胰島素產品的溫度控制和追溯系統，包裝生產線關于熱的研究，變更的控制管理,偏差處理,培訓和輔導技能,設備維修，產品轉移，項目管理，預防性及糾正性維修，生產系統管理知識等胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告47（2）研發技術人員研發技術人員作為胰島素生產工藝的開發者與改進者，在胰島素擴產中扮演重要角色，尤其是涉及工藝改進的擴產方式，研

154、發人員的技術能否應對工藝改進挑戰、實現擴產后產品穩定生產、保障產品質量，均會對擴產周期產生不同程度的影響，甚至直接決定擴產周期。此外，盡可能地在不增加生產質量風險的前提下實現擴產，也是對研發人員技術的考驗。例如在訪談中有專家提到，目前我國大多數企業的發酵罐單體容量為 0.5-1 噸，若企業通過擴大發酵容量實現擴產，那么研發技術人員能否研發出該種擴大工藝、需要多長時間研發、研發出的擴大工藝會帶來多大的質量風險等，將直接影響擴產周期，且這些均由研發技術人員決定。若研發人員的技術水平高，則企業能夠在短時間內順利研發出該工藝，并不引入新的質量風險或對質量風險影響小，實現擴產；若研發人員的技術水平較低，

155、則可能需要較長時間才能研發出該工藝，甚至無法研發出該工藝，企業無法實現擴產。由此可見，研發技術人員的專業水平對擴產的順利實現有著比較大的影響。（3）質量檢測人員和質量管理人員的配備數量和培訓在質量檢測人員和質量管理人員方面，合格的在崗人員配備不到位對產量的擴增影響較大，足夠數量的質量人員配備是擴產的基本保障和潛在限速因素之一，缺乏質量人員的配備可能使合格產品難以及時地放行到市場上。首先，合格的質量人員需要依據工作時間、工作經驗以及以往工作質量等條件結合崗位特點進行篩選。例如，某企業質量管理放行人員的篩選條件為相關質量管理崗位工作時間 3-5 年、熟悉操作流程、能夠很好的理解和執行質量管理業務等

156、。其次，需要對質量管理人員進行崗前培訓和在崗培訓，通過充分的培訓學習并理解流程要求，強化質量風險管理意識，及時識別并解決質量檢測和質量管理中發現的各種問題，保障生產順利進行和產量逐步提升。質量人員能力和意識的欠缺將導致無法識別質量問題，潛在增加產品的質量缺陷風險。質量管理人員的崗前培訓內容依據具體崗位設置，在崗培訓內容包括 GMP、文件流程更新等。質量檢測人員的崗前培訓內容包括法律法規、包材檢驗、設施設備維護等，在崗培訓內容包括文件流程更新、數據復核等（表 2-16）。合格質量人員的學歷分布對擴產影響較小。目前，對質量檢測人員和質量管理人員的學歷要求較高，在招聘時就已進行了學歷限制。訪談中，某

157、企業提到該企業的檢測人員和質量管理人員學歷均為本科及以上。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告48表 2-16 某胰島素生產企業質量管理人員和質量檢測人員培訓內容崗位篩選條件崗前培訓在崗培訓時長內容頻率內容質量管理人員放行至少在企業相關質量管理崗位上工作 3-5 年，操作流程比較熟悉，對質量管理業務有很好的理解和執行，對變更申請，偏差糾正有豐富的處理經驗，日常穩定的交付出較高的合規水平，質量水平業務產出1-6 個月進行放行資質培訓，包括必要的生產工藝知識，檢驗流程等1 年 1 次藥品生產質量管理規范培訓，文件流程更新類培訓，藥品供應和管理規范培訓，環境健康安全類培訓等批記錄審核/生產工

158、藝流程以及生產線的 shopfloor培訓，基本了解變更申請、偏差糾正，按照培訓需求進行 4P 培訓驗證至少 3-5 年藥廠生產或質量工作經驗，對企業質量體系和標準有的充分的了解和經驗，操作流程比較熟悉，對質量管理業務有很好的理解和執行，日常穩定的交付出較高的合規水平，質量水平業務產出分業務區域進行驗證資質的培訓，包括驗證理論知識，案例練習，相應區域的上崗督導演練等質量檢測人員/9-12 個月法律法規，藥品生產質量管理規范，微生物實驗類培訓，化學實驗類培訓，器械組件實驗類培訓，包材檢驗培訓，驗證類培訓，設備設施管理維護類，健康安全類培訓1 年 1 次法律法規相關的新品實驗類培訓，文件流程更新類

159、培訓，數據復核類培訓，健康安全類培訓等胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告492、質量管理（1）質量體系成熟度藥品質量源于設計而非檢驗，對于生物制品尤其如此。因此，生物制品的質量在很大程度上依賴質量管理體系的完善，終產品檢驗僅能識別可見質量部分。質量管理體系的完善程度將直接或間接影響到胰島素快速擴產后產品質量的保障程度。人用藥物注冊技術要求國際協調理事會（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）發布的各質量指南

160、的理念和實施在我國還是起步階段，比如 ICHQ8 質量源于設計（QualitybyDesign,QbD），ICHQ9 質量風險管理（QualityRiskManagementQ9,ICHQ9）和 ICHQ10全生命周期的質量管理體系（PharmaceuticalQualitySystemQ10，ICHQ10）。根據藥物質量體系Q10要求，覆蓋藥品全生命周期的質量管理體系應包括工藝性能和產品質量監控體系、糾正預防措施系統、變更管理系統、工藝性能和產品質量的管理回顧體系 4 個要素。在訪談中，有企業認為根據質量管理體系建立及完善程度，可將質量管理體系分為基本建立、實際應用和有效運行 3 個階段，其

161、對應的質量體系成熟度依次為 0-60 分、60-80 分、80-100 分。隨著體系成熟度的提高，企業能夠對人機物料實行更為全面的管理。比如在人員培訓方面，企業質量管理體系的成熟度越高，對員工的培訓越全面系統、嚴格（表 2-17）。表 2-17 不同階段質量管理體系關于人員與變更的管理概括質量管理體系建立階段描述體系成熟度人員培訓變更管理基本建立以基本合規為目的的被動實施0-60 分新入職員工參加簡單的入職培訓就上崗變更風險評估完全依賴于個別生產/質量人員的經驗和法規基本條款，變更管理是線下流程依靠人為控制且無變更有效性評估實際應用以全面合規和產品質量保證為目的的主動實施60-80 分新入職員

162、工需要參加一系列應知應會的入職培訓才能上崗變更風險評估依靠完整的跨部門各領域專家形成的團隊，基于經驗但結合研究數據并參考法規共同完成；變更管理系統實現電子化，依靠系統控制所有行動完成情況并實施變更有效性評估有效運行以持續改進為目的的系統性實施80-100 分對人員從招聘上崗到定期評估形成完善培訓考核體系，入職培訓包括一系列完整的應知應會培訓并通過嚴格考核才能上崗自研發期間建立既定條件，并基于完善的風險評估管理上市后變更。變更管理系統實現電子化，依靠系統控制所有行動完成情況并實施變更有效性評估胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告50（2）質量活動對擴產時間的影響在訪談調研中，將胰島素生產

163、質量管理因素分為驗證周期、檢驗檢測周期和風險控制，其中，驗證周期對產量擴增的影響最大，檢驗檢測周期影響較大，風險控制影響一般（表 2-18）。表 2-18 胰島素生產質量管理因素影響程度排序項目排序內容得分/備注1驗證周期1工藝驗證周期3.432設備驗證周期3.292檢驗檢測周期1檢驗放行批量及周期3.142原料藥入庫前檢測周期2.863風險控制1存在的質量風險點3.332偏差糾正措施與周期2.71 驗證周期驗證周期對擴產的影響最大，是因為驗證周期包括工藝驗證周期和設備驗證周期，而工藝驗證和設備驗證需要停產進行。在訪談中，有企業提到每年需花費 1 個月進行無菌工藝驗證，2 個月進行生產線驗證，

164、即意味著該企業每年有 3 個月停產，而這些停產時間阻礙了擴產進程，尤其是在擴產早期階段。檢驗檢測周期檢驗檢測周期包括檢驗放行批量及周期和原料藥入庫前檢測周期，無須停產進行。訪談中有企業提到待包品檢驗項目中最長為無菌檢驗 14 天，產品放行批量一般都在幾十萬支，原料藥入庫前進口檢驗 1-1.5 個月。企業想在擴產中實現連續生產，必須合理安排檢測周期、產品放行批量和原料藥入庫前檢測周期。風險控制質量風險管理是在產品生命周期內對藥物產品質量風險進行評估、控制、溝通和審查的系統流程。在識別和評估質量風險后，需采取相應措施對風險進行有效控制，而風險控制是影響企業擴產的主要環節。風險控制包括存在的質量風險

165、點和偏差糾正措施與周期。在胰島素擴產早期，會暴露出較多的質量風險點，需要花費大量時間用于偏差的調查與糾正，但穩定后，質量風險點已被控制，糾偏也幾乎不占用生產時間。ICHQ13 原料藥與制劑的連續生產（ContinuousManufacturingofDrugSubstancesandDrugProductsQ13，ICHQ13）指南中指出，連續生產的過程控制應根據對產品和過程的理解、系統設計和總體控制策略，通過過程分析技術持續地監測工藝性能保證輸出產品的質量。若生產過程控制到位，則產品便可通過過程參數放行。參數放行對生產過程的關鍵參數進胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告51行嚴格控制

166、，遵循將風險管理運用到質量管理體系中的準則，將藥品質量控制的重心從傳統的“事后檢驗”轉為“前期預防”和“期中控制”，使藥品質量控制的重心放在生產全過程的管理和控制上，而這需要基于企業良好的 GMP 管理水平和質量管理體系。連續生產可以大幅提高胰島素生產效率，降低生產成本，連續生產的其中一道工序出現故障，將導致整個流程的停產，因此建立有效的質量風險管理和成熟工藝體系是連續生產過程控制的關鍵。（六）小結綜合影響因素勾選打分情況與不同專家訪談中提到的其他關鍵點的重要程度，對上述影響因素對胰島素產能擴大的影響程度進行比較排序，初步得到如下結論：原料藥 審批管理 場地與硬件 輔料/包材 生產工藝 人員與

167、質量管理。在供應鏈影響因素中，訪談專家普遍認為原料藥產量是保障胰島素制劑生產的關鍵要素。目前的生產管理制度下，原料藥需要由企業自行生產，胰島素原料藥工業化規模生產具有較高的技術壁壘，目前真正實現噸量級胰島素原料藥生產的企業較少；其次，輔料與包材供應的穩定性也較為重要，魚精蛋白、間甲酚等高端輔料及卡式瓶、膠塞、鋁蓋的供應依賴進口，國外供應商給中國的供應份額有限，短缺風險較大。葡萄糖、無機鹽等基礎輔料國內生產廠家眾多、市場競爭充分、貨源較為穩定。另外，胰島素注射筆需與胰島素產品配套使用，因此注射筆的供應穩定性也在一定程度上影響胰島素產能保障。在審批管理影響具體因素中，訪談專家認為品種上市審批周期和

168、生產場地變更審批周期均為 1-1.5 年，對胰島素擴產尤為重要。對于未生產過胰島素的企業，其必須獲得生產許可才能上市銷售產品；對于具備胰島素生產經驗的企業，其通過增加場地擴大產能也必須經過批準或備案后才能實施，因此，審批周期直接關系到擴產進程，且獲批后還要進行一系列的擴產研究工作，才能實現真正意義上的擴產。增加場地首先需要進行場地申建，只有場地申建成功后，才能開始廠線建設等系列擴產準備工作，故場地申建審批周期對擴產影響較大。改進生產工藝作為提高產能的方式之一，其變更審批周期一般為 1-1.5 年，多數需經批準后才能實施。變更原輔包供應商審批周期為 1-1.5 年，企業可提前計劃原輔包的供應安排

169、，進口通關審批周期時間相對較短，報關流程時間僅需數天，因此，這兩個審批周期對擴產的影響較小。在場地與硬件影響因素中，訪談專家普遍認為生產場地的建設周期與數量是影響胰島素產能保障的關鍵因素。目前國內企業新建胰島素生產場地從土建、設備安裝、設備調試、試車到正式投產大約需要 4-6 年的時間，期間同步進行注冊審評審批。其次，胰島素生產設備與生產線國外進口居多且到貨周期較長（約 12-18 個月），發酵罐工作體積直接影響原料藥的一次發酵量，純化層析柱填料依賴進口程度較大且價格比較昂貴，這三個因素也對胰島素產能保障產生較為重要的影響。此外，設備安裝投產周期、設備總體效率、停產調查周期、工藝磨合周期與擴產

170、周期等因素因企業的實際生產情況和工藝穩定性不同而有所差異，對產能保障影響一般，而其他設施設備如無菌生產車間、制藥用水系統、空調系統等影響較小。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告52在生產工藝影響因素中，訪談專家普遍認為發酵和制劑環節對胰島素產能保障有著至關重要的影響。胰島素原料藥的發酵周期與體積將直接影響制劑生產，且國內企業的原料藥發酵相對來說周期較長、體積較??；胰島素制劑和灌裝需要在無菌環境中進行，人員要求和成本較高。其次，純化環節的高壓層析的流速與柱子直徑影響工藝時間和工藝效率；國內企業利用大腸桿菌生產時復性效率較低，且工具酶大多數是自產，而自產效率也較低，這兩個因素對產能的影響

171、較大。此外，胰島素配制體積制約產品批量、灌裝速度制約生產效率，也會在一定程度上影響產能；而企業的工藝優化頻率一般較低，制劑投料主要依賴自動化程序控制，對產能影響較小。在人員與質量管理影響因素中，訪談專家認為人員配置和培訓對胰島素擴產的影響很重要。對于生產人員的培訓對產品質量有著重要的影響，一般崗前培訓（6-12 個月）和在崗培訓（定期開展）。生產人員流動性影響產品生產的穩定性，人員流動頻繁容易造成偏差及人為差錯。質量檢測和質量管理人員保障合格產品快速放行出廠，不合格產品被識別和處理。企業的質量管理體系的完善程度和質量活動的時間需要直接影響到擴產速度，質量管理體系的成熟度的影響在提升早期尤其明顯

172、，其直接或間接影響到胰島素擴產后產品質量的保障程度，需防范提升早期質量風險逐漸累積，引發重大質量安全問題。由此可見，供應鏈、審批管理、場地與硬件、生產工藝、人員與質量管理均是胰島素擴產的制約因素，企業在進行擴產時需充分考慮不同因素的影響程度及相應的優化周期。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告53第三章集中帶量采購背景下胰島素擴產路徑與周期隨著藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展，我國已將生物制品和中成藥的集中采購工作提上日程。2021 年 3 月，國家醫保局組織召開藥品集中采購工作會議，提出國家將開展專項帶量采購，胰島素為第一批試點品種。因此，可以說胰島素的專項帶量采購箭在弦上，并將

173、成為未來國家集采工作持續關注的重點。胰島素納入專項集采后會使市場重構，原市場份額較低的企業胰島素采購量可能激增，而原市場份額較高的企業也可能伴隨集采釋放市場需求，因此在集采背景下，胰島素生產企業是否面臨產品供應保障壓力，如何選擇擴產路徑，不同路徑下實現擴產需要多長周期等問題是亟待探討與分析的。一、集中帶量采購中胰島素擴產的可能性（一）我國胰島素現有市場格局特點目前，我國治療糖尿病的胰島素主要是二代人胰島素和三代胰島素類似物，市場整體規模大，但由于行業技術壁壘較高、本土與原研企業研發與產能水平差距較大等原因，導致我國的胰島素市場高度集中，總體來說呈現“3+4”的格局，具體而言主要表現為部分品種獨

174、家以及部分品種市場格局不均兩方面。1、部分品種獨家供應國內外的胰島素市場基本上被諾和諾德、賽諾菲、禮來三大巨頭占據，不管是在胰島素原研和仿制領域都具有強大的競爭力，其中諾和諾德位居榜首，賽諾菲和禮來緊隨其后。目前國內市場的二代胰島素和部分三代胰島素例如甘精胰島素、賴脯胰島素基本上由國內外企業共同供應，但部分三代胰島素品種仍由國外原研企業獨家供應，例如諾和諾德的地特胰島素、賽諾菲的谷賴胰島素等。雖然國內已有多家企業也正在研發這些獨家供應的胰島素品種，但多數尚處于臨床試驗階段，距離批準上市到正式生產還有較長的一段時間。2、部分品種市場格局不均相比國外，國內胰島素生產發展起步較晚，但我國一直重視自主

175、生產能力，在創新研制方面緊跟國際步伐。近年來國內胰島素生產企業的已上市品種也在逐步搶占市場份額，主要以通化東寶藥業、珠海聯邦制藥、甘李藥業、江蘇萬邦四家企業為主。然而，國內由多家企業供應的部分胰島素品種仍然存在市場格局不均的問題，且國外原研企業占據較大份額。例如國內的甘精胰島素市場目前主要由賽諾菲和甘李藥業供應，而珠海聯邦和通化東寶加起來的市場份額僅占 5%不到。（二）集中帶量采購對市場格局的影響目前，我國已開展五批化藥集中帶量采購和首批耗材冠脈支架的集中帶量采購。而在化藥集采工作的推進落地過程中，部分中選品種出現“雙超量”的情形，使得企業供應壓力激增。因此有必要模擬胰島素按照化藥集中采購規則

176、進行采購后，其生產企業產能保障情況如何，市場格局有何變化。另外，有專家表示，從胰島素非臨床的替代風險以及患者依從性等角度出發，胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告54冠脈支架的集采方案更適用于胰島素類產品。因此本部分依據化藥和耗材的采購規則對胰島素集采分別進行定量和定性的模擬，分析不同規則下胰島素集采對市場格局及產能保障的影響。1、按照化藥集中采購規則下的影響本部分以某三代胰島素品種為例，采用化藥集采規則對胰島素集采后的產能保障情景進行模擬，分析集采對該品種市場格局的影響。該品種是一種新型的胰島素類似物，具有長效、血藥濃度無峰值、平穩地降低患者血糖的作用。A 企業是其原研生產廠家，20

177、04 年在中國上市。國內企業 B、C 和 D 的該品種胰島素，分別于 2005 年、2017 年和 2019 年獲批上市。2020 年，A、B、C 以及 D 四家企業的該品種注射液市場銷售份額分別占 64.32%、31.15%、3.16%、1.37%，其銷量分別為 5046.1 萬支、2443.9 萬支、248.3 萬支、107.16 萬支，共計 L（L=7845.5）萬支。其中，公立醫療機構約占該品種市場總量的 90%，共計 L*90%萬支。假設未來胰島素專項集采按照化藥的集采規則，那么根據入圍企業確定準則，目前該品種符合“申報品種資格”的實際申報企業數為 4 家，則最多入圍企業數為 3 家

178、。另外，根據約定采購量確定規則，全國實際中選企業數為 3 家的，為首年約定采購量計算基數的 70%，則該品種三家中選企業總約定采購量為 L*90%*70%萬支。在供應地區選擇方面，按照化藥規則，第一順位企業優先在供應地區中選擇 1 個地區，優先選擇完畢后，從第一順位企業開始，所有擬中選企業按順位依次交替確認剩余地區，每個擬中選企業每次選擇 1 個地區，重復上述過程，直至所有地區選擇確認完畢。由于目前尚不能準確預估每個地區的實際采購量，因此此次情景模擬按照 3 家中選企業均分的情況劃分采購量，那么中選的三家企業每家的預計中標量為：Y=L*90%*70%*33%假設生產企業該品種產量為 X 萬支，

179、若 X Y，則無需擴產；若 XY無需擴產B2500.032443.94XY無需擴產C250.05248.36XY需提升 6.6倍的產量D110.07107.28XY需提升 15倍的產量數據來源：1，3，5，7根據產銷平衡原則估算；2根據市場份額占比估算；4B 企業年報；6C 企業年報；8D 企業年報胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告55根據產銷平衡原則估算，2020 年 A、B 兩家企業的該品種產量分別為 5050.0 萬支、2500.0 萬支，均大于預計中標量（1647.5 萬支），因此這兩家企業無需進擴產即可滿足其相應的市場需求。2020年C企業的該品種銷量為248.3萬支，考慮

180、到C企業該品種產銷基本平衡，其產量估算為 250 萬支，因此其現有產量小于預計中標量（1647.5 萬支），理論上需提升 6.6倍的產量才能保障供應。D 企業 2020 年該品種胰島素銷量為 107.2 萬支，考慮產銷基本平衡，其產量估算為 110 萬支，小于預計中標量（1647.5 萬支），理論上需提升 15 倍的產量才能保障市場供應。實際上，化藥集中采購工作在落地實施的過程中，已經出現實際采購量大于中標量的超量采購情況，進一步加大了中標產品的供應壓力。2021 年 1 月，在關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見國務院政策例行吹風會上指出，截至 2020 年藥品集中帶量采購的實

181、際采購量已經達到協議采購量的 2.4 倍，形成超量采購的局面。因此未來胰島素納入專項采購后也可能面臨同樣的“超量”困境。此處模擬的某三代胰島素品種中選企業約定采購量為 1647.5 萬支，若出現 2.4 倍的超量采購情況，那么實際采購量為 Y*2.4=3954.1 萬支。根據 2019 年 A、B、C、D 企業的該品種胰島素產量，可以發現四家企業的產量均小于實際采購量，因此四家企業均需要擴產，且需分別提升 1.9、2.0、15.8、35.9 倍才能保障供應。從某三代胰島素品種模擬化藥集中采購的結果來看，集中帶量采購對胰島素市場格局會造成一定程度上的影響，理論上中標后各企業的市場份額會趨于均衡化

182、，而原有市場份額較低企業（如上述模擬中的 C、D 企業）的預計中標量會大于原有的實際產量，從而面臨巨大的產能保障壓力，需要企業在現有產量的基礎上選擇合適的擴產方式來滿足市場需求。2、按照耗材集中采購規則下的影響2020 年 9 月，國家醫保局會同有關部門在天津組織召開了國家組織高值醫用耗材集中采購和使用工作啟動會，冠脈支架被定為首批帶量采購品種。2020 年 10 月 16 日，國家組織高值醫用耗材聯合采購辦公室發布國家組織冠脈支架集中帶量采購文件，同年 11 月公布中選結果，并于 2021 年 1 月起執行。冠脈支架的采購以醫療器械注冊證為采購單元進行申報，沒有進行分組，產品按申報價由低到高

183、的順序確定排名，申報價最低的為第一名，次低的為第二名，排名前10的產品首先入圍。但是由于目前國內市場二代胰島素和三代胰島素的價差較大（二代 50 元左右，三代 100-200元不等），且糖尿病患者的胰島素用藥結構較為固定，其臨床替代需要評估其安全性與有效性等因素，存在一定風險，因此本部分集采模擬將二代胰島素歸為同一競價組，三代胰島素歸為同一競價組，分別進行價格申報并確定中選名單，其余規則均根據支架采購方案確定。根據支架采購方案，意向采購量按聯盟地區醫療機構報送的采購總需求確定，由聯盟地區各醫療機構報送采購總需求的 80%累加得出。中選品種協議采購量確定原則為：（1）醫療機構報送需求的產品若在中

184、選范圍，對應意向采購量全部計入該中選品種的協議采購量；（2）醫療機構報送需求的產品若未在中選范圍，對應的意向采購量作為待分配量首先分配給第一名中選品種，分配量不少于待分配總量的 10%；其余待分配量由醫療機構按以下規則自主決定，可分配給本醫療機構報送過需求的中選品種，或比本醫療機構報送過需求的最低價中選品種價格更低的中選品種，或排名為前五名的中選品種；（3）如醫療機構報送需求的產品全部未在胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告56中選范圍，報送的意向采購量作為待分配量由醫療機構自主分配給排名為前五名的中選品種，其中第一名中選品種的分配量不少于待分配總量的 10%，其余位次中選品種的分配量

185、由醫療機構自主決定。若胰島素按照上述支架協議采購量確定的原則進行采購，一旦醫療機構所申報的胰島素產品中標，那么一方面中標企業可以獲得其原有的市場量，另一方面醫療機構可以維持現有的臨床用藥習慣，減少非臨床的胰島素替代風險，保障胰島素穩定供應。例如本次支架集采中山東吉威醫療制品有限公司的藥物涂層支架系統（雷帕霉素）以第一的排名中選，那么報送該產品相應采購需求量的各醫療機構仍然是向該公司采購，因此支架采購方案保證了醫療機構盡可能維持其原有使用品種。從臨床轉換和監測的風險及工作量增加、以及患者依從性等角度考慮，胰島素集采按照支架集采方案進行較為合理。若醫療機構所報胰島素產品未中標，那么該產品對應的意向

186、采購量會作為待分配量分配給同組的第一名中選品種（待分配總量的10%）；其余待分配量由醫療機構按一定規則自主決定。因此未中選品種的胰島素市場量會進行二次分配，這可能導致原有市場份額小的企業在中標基礎上，進一步加大其約定采購量，從而使合同量大于原有產量，使得胰島素中標企業的供應壓力增大。此外，方案中還規定采購周期內醫療機構完成當年協議采購量，超出協議采購量的部分，中選企業仍需按中選價格進行供應，直至采購周期屆滿，因此胰島素采購也可能會存在超量采購的問題，進一步加大中標企業的供應壓力。由此可見，胰島素集采按照支架采購方案雖然具有較強的科學性與可行性，但是依舊不能忽視國內原有市場份額較小的胰島素生產企

187、業在合適的報價策略下中標后，可能會出現因合同量遠大于原產量或實際采購量大于中標量而導致的胰島素產能供應短缺問題。（三）小結我國胰島素現有市場具有部分品種獨家供應、部分品種市場格局不均等特點，在未來胰島素集中帶量采購的背景下，其市場格局也將會發生變化。本部分依據化藥和耗材的采購規則對胰島素集采分別進行定量和定性的模擬，發現無論采取哪種集采方案，均會造成原市場份額較小的胰島素生產企業在集采中標后，可能出現約定采購量遠大于原產量、實際采購量大于中標量等情況，從而使我國胰島素產能保障不足，加大供應短缺風險。二、胰島素產能保障中的常用擴產路徑如前文所述，胰島素集采無論按照哪一種規則，部分胰島素生產企業均

188、可能面臨產能保障不足的問題，因此有必要進行擴產從而保障供應。在胰島素生產過程中，其提升方式主要有五種，一是增加生產批次，二是提高生產批量，三是改進工藝以及提高成品率，四是新建廠線（規模相似），五是新建廠線（規模擴大），每種方式有其相應的配套資源投入要求、所需要的周期、優劣勢、預計擴大量等（表 3-2）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告57表 3-2 胰島素產能保障中的常用擴產路徑比較擴產方式優勢風險與挑戰建設周期 驗證周期 審評周期預計擴大量增加生產批次成本低；周期短；風險最低；無合規性挑戰壓縮設備維保、驗證時間；增加人員、設備投入；員工培訓有效性要求高；管理風險略微增加1-3 個

189、月（人員充足且完成培訓）10-30%，由企業現排產能力決定，且與班次有關提高生產批量投入少；產線變化小現有設備、廠房、設施條件下，可擴大空間小3-6 個月（現有工藝下，人員充足并完成培訓）取決于企業現有日常生產的批量改進工藝以及提高成品率固定資產投入少；降低生產成本；提高產量節約成本；沒有廠房設施設備的建設周期及投資需要注冊審評；改進空間較小，較困難；注冊合規風險原料藥改進時間漫長，從研究開始到批準 4-5 年；制劑改進批量增加 1-1.5 年和改進工藝有關，約3%-50%新建廠線（規模相似）生產成本低；成功率較高；擴產能力大；注冊只需備案；按最優方式和要求注冊時限固定無法回避；周期長、投入大

190、；技術挑戰和產品質量風險1-4 年1 年1-1.5 年呈倍數級別提升：增加1 倍以上產能新建廠線（規模擴大）（一）增加生產批次在保障廠房設備設施正常維修維護驗證在驗證的條件下，當生產批次未到最大量時，可以通過增加生產人員配備量、延長生產時間來增加班次、提高設備使用率，從而提高產能。1、配套資源投入增加生產批次首先應保證原輔包的供應量，若企業原料藥有庫存，且輔料和包材供應商能及時供應，那么即可生產多批次的胰島素；若原料藥沒有庫存，還需進行原料藥的生產，另外需與輔料和包材供應商及時溝通，保障供應。其次，需要增加員工投入，及時開展人員培訓、工藝驗證、設備驗證等工作，考察存在的質量風險點、采取偏差糾正

191、措施等。2、周期在原料藥方面，若企業沒有庫存支撐擴產，在增加生產批次前需進行原料藥的生產，整個生產過程為1-2周。此外，由于包涵體、干粉生產完成后需經過內部及外部檢驗方能入半成品庫，而通常情況下原料藥入庫前檢測周期為 2 個月左右，最快也需要 45 天才能完成，也會在一定程度上影響胰島素的生產周期。而人員培訓、工藝驗證、設備驗證等工作都需花費一定時間，但該擴產方式在行政審批方面并不需要時間成本?？傮w來說，增加生產批次的周期由企業現排產能力、人員管理及生產班次等方面因素決定，所需周期較短，當企業人員充足且已完成培訓時，一般需要 1-3 個月。擴產幅度由企業現排產能力決定，且與增加班次有關，一般為

192、 10-30%。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告583、優勢通過增加生產批次提高產能只需增加生產人員數量、延長生產時間，對固定資產的投資相對較少，成本低。人員培訓到位后即可上崗，實現產能增加的周期短，可在短時間內快速提高產量。在原有生產線上增加生產批次，按原有許可證進行生產，不需要再進行審評審批，且不改變原有工藝和質量管理體系，無合規性挑戰，擴產風險最低。4、風險與挑戰增加生產批次對于人員配備有風險與挑戰，企業需要短期內在本地招募具備生物藥生產背景人員難度高，人員上崗前需要通過崗前培訓使其具備專業素質，培訓有效性要求高且人力成本上升；員工生產經驗不足，人工變動會對產品穩定生產造成影

193、響，可能出現偏差、人為差錯等而導致質量事件，使得管理風險大幅增加；此外，延長生產時間會壓縮設備維保、驗證時間，增加生產人員、設備負荷。（二）提高生產批量一般而言，企業的實際生產批量并未達到能夠實現的最大生產批量，故當企業有擴產需求時，可通過提高生產批量實現擴產，即在不改變現有生產線、設備設施的情況下，基于當前工藝或改進工藝增加每批胰島素生產的產量，進而實現整體擴產。1、配套資源投入提高生產批量需要保障原輔包供應，并加大人員時間和精力的投入，由于提高生產批量是在現有設備、設施條件下，因此不需要額外進行硬件設備投入。2、周期提高生產批量即為生產規模的放大，當滿足下列條件：未對原液質量產生影響、產品

194、未出現新的雜質峰、提升前后使用的設備不變或等效、不影響純化或病毒清除和/或滅活等工藝、工藝參數仍在批準范圍內、批量提升不與生產偏差或穩定性擔憂相關，提高生產批量按照中等變更進行管理；當上述條件任意一條未滿足時，表明批量提升涉及到工藝改變或產品質量改變，按照重大變更管理。當生產批量提升按照中等變更管理時，企業須向省級藥品監督管理部門備案，監管部門基于變更風險決定是否開展現場檢查，備案完成日期由各省藥監部門自行規定，如山東省要求自備案資料簽收后 30 日內完成備案。該種情況下，一般 3-6 個月能夠完成批量提升。按照重大變更進行管理時，企業須以補充申請形式報國家藥品審評中心審批，獲得批準后方可實施

195、變更，從申報到批準需要 1.5 年左右。并且變更申報前需要至少完成連續三批工藝驗證，并積累 3-6個月的穩定性數據等研究資料。（表 3-3）。此外，提高生產批量還需進行人員培訓、設備驗證、考察存在的質量風險點、采取偏差糾正措施等。對于人員充足且已完成培訓的企業，該種方式所需擴產周期為 6 個月左右。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告59表 3-3 生物制品生產規模變更管理要求變更事項 變更內容前提條件變更類型管理要求審批周期原料藥生產規模發酵培養規模變更/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1.5 年左右未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；變更

196、不影響純化工藝；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度；發酵規模改變，但仍然使用相同的生物反應器；生產原材料用量隨規模線性變化；工藝參數仍在已批準范圍內或隨規模呈線性變化；變更不與生產中重復發生的偏差或穩定性擔憂相關中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30 日內完成備案（山東?。┘兓幠Ｗ兏?重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1.5 年左右該變更不對病毒清除和/或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度；生產原材料用量隨規模線性變化；工藝參數仍在已批準范圍內或

197、隨規模呈線性變化；變更不與生產中重復發生的偏差或穩定性擔憂相關中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30 日內完成備案（山東?。┲苿ㄅ渲?灌裝）規模放大/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1.5 年左右變更前后使用的設備不變或等效；變更生產工藝和/或過程控制的原因僅是因為批量變更；不涉及安全和質量問題，變更不與生產中重復發生的偏差或穩定性擔憂相關；制劑無菌水平/微生物限度水平不受影響。若制劑工藝中存在病毒滅活 去除工藝，不應影響病毒去除/滅活工藝中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后

198、30 日內完成備案（山東?。┮葝u素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告603、優勢提高生產批量降低了硬件設備設施的投入，同時由于生產線變化小，所需周期短，因此可實現小規?？焖贁U產。4、風險與挑戰在現有設備、設施條件下，提高生產批量的產能可擴大空間非常小，且會增加生產人員、設備負荷，對產品穩定生產造成影響，可能出現偏差、人為差錯等，產品質量風險也隨之增加。（三）改進工藝和提高成品率胰島素生產工藝較為復雜，主要分為發酵、分離、純化、制劑等環節，通過改進工藝來提高成品率可以在一定程度上擴大胰島素產能。且工藝改進主要集中在原料藥發酵和下游純化階段。1、配套資源投入改進生產工藝時主要可以從改進原料藥發

199、酵工藝與縮短周期、保障制劑和灌裝的無菌生產環境、提高反相純化時下游高壓層析的流速、增大柱子直徑、提高復性與酶切效率、增大制劑配制體積、提高制劑灌裝速度等方面出發，并綜合考慮工藝時間、工藝效率、成本投入與人員等因素，選擇合適的工藝改進方式來提高成品率。由于工藝改進涉及到關鍵生產點與質量風險問題，投入大量的資金的同時需要引進生產與質量管理方面的技術人才進行工藝驗證與風險評估等工作。2、周期通過改進工藝提高成品率需要按照變更事項進行管理，根據工藝改進的不同程度進行不同類型的變更管理，其中重大變更的審批時間為 1-1.5 年，須經過批準后才能實施，中等變更實行備案管理，省級藥監部門基于風險決定是否開展

200、檢查，微小變更實行年度報告制度（表3-4）。在申報或備案變更前，持有人需要進行工藝可比性研究、質量和穩定性可比性研究等系列驗證研究，其中，可比性研究樣品一般應包括至少連續三批變更后商業規模生產產品。原料藥的工藝改進時間相對漫長，從研究開始到批準需要 4-5 年的時間；制劑的工藝改進時間相對較短，實現批量增加約需 1-1.5 年。產能擴大程度與改進工藝相關，大約可提高 3%-50%。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告61表 3-4 生物制品生產工藝變更管理要求變更事項 變更內容前提條件變更類型管理要求審批周期微生物發酵或細胞培養工藝關鍵工藝變更/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批

201、準后實施，須進行技術審評1-1.5 年非關鍵工藝變更該變更不對病毒清除和/或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30日內完成備案（山東?。┰撟兏粚Σ《厩宄?或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；傳代代次不變或傳代代次在批準的限次范圍內；變更不影響純化工藝；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度；變更不與生產中重復發生的偏差或穩定性擔憂相關；質量應不受到不良影響，更適合于商業化規模生產微小持有人年度報告/分離、純化

202、工藝關鍵工藝變更/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1-1.5 年非關鍵工藝變更該變更不對病毒清除和/或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30日內完成備案（山東?。┰撟兏粚Σ《厩宄?或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度；變更不與生產中重復發生的偏差或穩定性擔憂相關；質量應不受到不良影響，更適合于商業化規模生產微小持有人年度報告/其他工藝步驟關

203、鍵步驟變更/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1-1.5 年該變更不對病毒清除和/或滅活工藝效果產生影響；未出現新的雜質峰。產品的雜質未超出已批準的限度；原液質量未超出已批準的標準范圍和限度中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30日內完成備案（山東?。┓顷P鍵步驟變更胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告623、優勢通過改進工藝、提高成品率來提高產能可以在現有成熟條件下進行工藝改進，因為生產線不變，所以固定資產投入少，成本低。經過工藝改進后，生產過程中物料損失減少，可以節約生產成本；且排放污水、廢氣的量也會減少，可以降

204、低環保等方面壓力。改進工藝不需要購買或租用廠房、設施、設備，沒有建設周期。4、風險與挑戰改進工藝、提高成品率需要考慮相應的工藝變更質量控制與變更注冊時限；且胰島素工藝較為復雜，改進的空間較小，總體上來說較為困難。（四）新建廠線當無胰島素生產經驗的企業開始生產胰島素或有胰島素生產經驗的企業現有生產場地與生產線已經達到其有效最大產能，無法滿足產量需求而需要擴產時，就會采取新建生產場地及生產線的方式。依據已有廠線規模和擴產需求，該路徑可分為新建廠線（規模相似）和新建廠線（規模擴大）兩種，前者建設規模與已有廠線規模相似，故在廠線建設時可以借鑒已有經驗，后者建設規模大于已有廠線規模，甚至采取更為優化的生

205、產工藝，故已有建設經驗不適用于新建廠線。胰島素的生產場地建設周期較長，從土建、設備安裝、設備調試、試車到正式投產大約需要經歷 4-6 年的時間，期間可同步開展注冊審評審批工作。這一方式可增加 1 倍以上產能，產量可實現倍數級別的提升。新建廠線（規模相似）由于可以借鑒已有經驗，可將建設周期縮短至 3-5 年，但在資源投入、優勢、風險與挑戰方面與新建廠線（規模擴大）基本相同，故本部分不再分別展開闡述。1、配套資源投入新建生產場地和生產線首先需要投入大量資金成本購買或租用場地，并投入大量人力進行土建工程的推進；土建完成后需要購買并安裝胰島素生產所需的設施設備等硬件，例如無菌生產車間、制藥用水系統、空

206、調系統、發酵罐、離心機、超濾機、純化層析系統、單體小容量注射液分裝機、灌裝機、貼標機等；這些設施設備在正式投產前都需要進行設備調試、試車運行、工藝磨合、工藝驗證、設備驗證、原料藥入庫前檢測、考察存在的質量風險點、采取偏差糾正措施等，確保沒有問題后才能正式生產。此外，新建生產場地和生產線需要配備大量經過專門的崗前培訓的生產操作人員和質量管理人員，才能保證生產有序安全地進行。2、周期正如前文所述，新建生產場地大約需要經歷 4-6 年的時間，土地審批后從開始動工到土建完成往往需要 1-2 年的時間；土建完成后需要購買安裝相應的生產設施與設備，并進行調試，這也需要 1-2 年的周期；調試完成沒有出現問

207、題，符合標準后進入試車階段，包括單機試車、聯動試車、投料試車，全部完成后進入正式投產則還需要 3 年左右的時間；絕大部分的生產線在正式投產之后的實際產量無法立即達到有效最大產能，而是存在一個逐步提升的過程，而這一過程也需要一定的周期。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告63在審評審批管理方面，對于有胰島素生產經驗的企業，增加生產場地、生產線按照變更事項進行管理，按照變更的具體情形，分為重大變更和中等變更。其中，重大變更以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，審批時間 1-1.5 年，需要進行技術審評；中等變更實行備案管理，省級藥監部門基于風險開展檢查，比如，增加一條完全相同的生產

208、線需要進行GMP 現場審核。在申報或備案變更之前，需要進行 6-8 個月的驗證（表 3-5）。對于沒有胰島素生產經驗的企業，則需要進行品種申報上市，審評審批周期為 1-1.5 年。在申報上市之前，需要進行 6-10 個月的驗證。在人員培訓方面，生產相關崗位的員工必須經過6-12月的崗前培訓，考核合格后才能上崗。在質量管理體系建設方面，擴產早期要花費大量時間用于偏差的調查糾正以及質量風險點的控制，尤其是沒有生產經驗的企業，需要在探索中逐漸建立質量管理體系。審批管理、人員培訓可在試車階段同步進行，質量管理體系建設始于土建，集中在擴產早期，貫穿于整個擴產過程。因此，這三方面一般不需要單獨、額外的周期

209、。表 3-5 生物制品新建生產場地及生產線變更管理要求變更事項變更內容前提條件變更類型管理要求審批周期原料藥生產場地變更生產場地或生產線/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中心批準后實施，須進行技術審評1-1.5 年新生產場地或生產線為已批準的同類產品的原液生產場地；生產線復制(不包括生產工藝和/或過程控制的實質性變更)；新生產場地或生產線與當前生產廠房受控于同一質量保證/質量控制體系中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30日內完成備案（山東?。┲苿┥a場地變更生產場地或生產線（包括配制/灌裝和直接接觸藥品的包裝）/重大以補充申請的形式報國家藥品審評中

210、心批準后實施，須進行技術審評1-1.5 年新生產廠/廠房/生產線與變更前受控于同一質量保證/質量控制體系；處方組成、生產工藝和制劑質量標準未發生變更；包裝材料和容器及貯藏條件未發生變更；變更前后執行相同的、已驗證的生產工藝；該場地采用此前已批準，用于生產相同類別產品的生產場地，且采用相同原理灌裝工藝/設備生產同一系列的產品；制劑無菌水平/微生物限度水平不受影響。若制劑工藝中存在病毒滅活去除工藝，不應影響病毒去除/滅活工藝中等向省級藥品監督管理部門備案，基于風險開展現場核查等技術審評備案資料簽收后 30日內完成備案（山東?。┮葝u素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告643、優勢新建生產場地和生

211、產線與其他擴產方式相比，其擴產能力大；生產企業在新廠房、新設備中可以選擇以最優方式和最新要求進行計劃，為后續提高生產效率及滿足中國、歐盟、美國要求做準備；企業選擇全新的生產線并配備先進的技術，與現有生產線相比可以降低生產成本；多加一條與現有生產線相同的生產線，理論上可增加一倍產能，提高產能的成功率較高；如果增加的生產線與現有生產線相同，注冊只需備案，簡化審評環節。4、風險與挑戰新建生產場地和生產線需要購買或租用土地、相應的設施設備等，與其他擴產方式相比，其成本較高、投入大，且對于無胰島素生產經驗的企業來說一切需要從零開始，建設、確認和驗證過程中的整體質量管理和控制無經驗，克服技術壁壘需要多年經

212、驗積累，學習成本與失敗率高；土建、設備安裝、設備調試、試車與投產各環節緊密銜接，無法同時進行，周期長；工藝驗證、設備確認以及廠房增加擴建、確認成功有風險，使其逐步穩定有挑戰；產品生產、驗證、檢驗存在偏差，有產品質量風險且存在技術挑戰；注冊時限固定，無法回避，完成所有驗證工作后還需 1-1.5 年才能完成審評審批，變更審評時間較長。（五）小結總體來看，增加生產批次成本低、周期短，且風險最低，但受人員配置及培訓、設備有效利用率等因素制約，擴產能力有限；新建生產場地/生產線所需周期長但擴產能力大；改進工藝以及提高成品率成本低，但需注冊審評且改進空間小，擴大量也較其他方式少；提高生產批量不需要額外的硬

213、件設備投入，但需要加強人力資源投入與質量管理，產量可在短期內實現小規?？焖贁U產。三、不同類型企業擴產路徑選擇胰島素開展集采后，部分參與集采企業的當前產量無法滿足約定采購量，需要進行擴產，不同類型企業在擴產路徑的選擇上有所不同。根據企業當前有效最大產能與約定采購量的關系，可將需要擴產的企業分為約定采購量有效最大產能的企業和約定采購量有效最大產能的企業，對于前類企業，可以通過增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）、提高生產批量（改進工藝）實現擴產，對于后類企業，可以通過新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）實現擴產（圖 3-1）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告65圖 3-1 不同

214、類型胰島素生產企業擴產路徑選擇注：路徑 -，擴產難度和周期逐漸增加，資源投入、技術壁壘、變更管理要求逐漸提高15（一）約定采購量有效最大產能擴產方式 1：增加生產批次增加生產批次無需經過批準，沒有審批周期成本，也無需購買設施設備，沒有大額資金投入，不改變原有工藝和質量管理體系，企業只需根據約定采購量自行增加適當生產批次，是擴產難度系數最小的一種方式，實現擴產程度與增加批次數量有關，一般可增加 10%-30%的產量。如前文所述，通過增加生產批次提高產能只需增加生產人員數量、延長生產時間即可實現，這就要求企業合理規劃生產人員安排。對于生產人員儲備充足的企業，合理安排生產人員工作班次，對其進行簡要培

215、訓后即可上崗，而對于生產人員儲備不充足的企業，其需要根據擴產需求招聘一定數量的生產人員，并對其進行6-12個月的崗前培訓，經考核合格后才能上崗。同時，企業還需要考慮到原有生產人員的辭職流失問題，綜合確定需增加的人員數量。增加生產批次實現擴產離不開原輔包的穩定供應，尤其是沒有庫存支撐的企業，需要先花費 2 個月左右的時間完成原料藥的生產及全檢才能開始生產制劑，在此期間，還要進行輔料包材的采購與制備。對于有庫存支撐的企業，人員配備到位后，即可開始生產。在質量管理方面，增加生產批次意味著設備利用率提高，設備的磨損程度加快，但同時生產時間的延長，壓縮了設備保養維護的時間，這就要求企業在日常管理中要加強

216、質量管理與風險控制。綜合人員招聘周期、生產人員崗前培訓周期以及原輔包的穩定供應周期，在人員充足且已完成培訓的前提下，通過增加生產批次實現擴產的周期一般為 1-3 個月。擴產方式 2：提高生產批量（工藝不變）該種方式在不改變生產場地、生產工藝的情況下，依據現有設施設備放大生產規模，提高每批產品的產量，進而實現擴產，滿足約定采購量。該種擴產方式的擴產空間有限，能夠達到的產量規模取決于產品批量的增加程度。在工藝不變的情況下，批量提升實行中等變更管理，由企業向省級藥監部門備案，備案周期由各省決定，相對較短，比如山東省要求備案資料簽收后 30 日內完成備案，監管部門基于胰島素產能保障影響因素和擴產周期評

217、估研究報告66風險開展檢查。在企業進行變更管理之前，需要進行系列驗證研究工作，以保證產品生產批量提高后，仍能夠實現穩定生產，保障產品質量。生產批量提高意味著生產每批產品所需的生產人員和原輔包材料也要相應增加。如前文所述，需要對生產人員進行招聘管理、流動管理與培訓管理（6-12 個月），對原輔包進行穩定供應管理。此外，提高生產批量可能引入新的質量風險點，這就要求企業在生產批量提高過程中加強風險糾偏與質量控制。綜合上述企業內部管理，變更管理，人員招聘管理、流動管理與培訓管理，原輔包穩定供應管理以及生產質量管理的周期，在人員充足且已完成培訓的前提下，通過提高生產批量（工藝不變）需要 3-6 個月才能

218、實現擴產。擴產方式 3：提高生產批量（改進工藝）該種方式通過改進工藝放大生產規模，提高每批產品的產量，進而實現擴產。由于胰島素的生產工藝較為成熟，改進空間小，因此該種方式能夠實現的擴產規模相對有限，一般為 3%-50%，擴產周期主要取決于工藝改進周期和變更管理周期，時間相對較長。企業在改進工藝的過程中，需要進行工藝可比性研究、質量和穩定性可比性研究等系列驗證研究，以保證工藝改進、生產批量提高后仍能實現穩定生產，不對產品質量造成影響。原料藥的工藝改進空間較小，改進難度高，時間相對漫長，從研究開始到批準需要 4-5 年的時間；制劑的工藝改進相對容易，時間相對較短，實現批量增加約需 1-1.5 年。

219、企業通過改進工藝提高生產批量，實行重大變更管理時，須經藥品審評中心批準后才能實施，審批周期為 1-1.5 年。通過提高生產批量（改進工藝）順利實現擴產離不開合格生產人員供應、原輔包穩定供應、質量體系建設與風險糾偏。此外，由于工藝改進，即使是具備豐富經驗的生產人員也需要進行再培訓，但這些工作可與工藝改進研究同步進行，不需要額外的周期。綜合上述，通過提高生產批量（改進工藝）實現擴產快則需要1-1.5年的時間，慢則需要4-5年。（二）約定采購量有效最大產能該類企業只能通過新建廠線實現擴產，滿足約定采購量。依據擴產規模，新建廠線路徑可具體可分為新建廠線（規模相似）和新建廠線（規模擴大）。擴產方式 4：

220、新建廠線（規模相似）新建廠線需要投入大量資金，擴產周期受土建、設備安裝、設備調試、變更管理、產能爬坡等多種因素影響，可長達數年，但由于該種方式下，新建廠線與已有廠線的規模相似，故在廠線建設時可以借鑒已有廠線的經驗，在一定程度上會縮短擴產周期。新建廠線可使產能實現倍數級增長。如前文所述，新建廠線首先需要進行場地申建，審批后從開始動工到土建完成需要 1-2 年；購買安裝相應的生產設施與設備，并進行調試，這也需要 1-2 年的周期；調試符合標準后進入試車階段，試車階段全部完成后進入正式投產還需要 3 年左右的時間，這期間需要進行工藝驗證、風險糾偏、質量管理等工作；并且正式投產后實際產能相對較小，需要

221、一定周期逐步進行擴產。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告67新建廠線需要進行變更管理，根據新廠線建設的具體情形，實行重大變更或中等變更管理，重大變更的審批時間為 1-1.5 年，中等變更的備案時間相對較短。在新建廠線的人員管理方面，企業需要花費時間進行人員招聘與培訓考核（6-12 個月），同時需要考慮到原有廠線的人員流失問題。變更管理、人員管理可在試車階段同步進行，不需要單獨、額外的周期。綜合上述周期，正常情況下，新建廠線大約需要 4-6 年的時間才能實現擴產，則得新建廠線（規模相似）大約需要 3-5 年。擴產方式 5：新建廠線（規模擴大）新建廠線（規模擴大）與新建廠線（規模相似）的

222、建設流程相似，能夠實現的擴產規模更大，資金投入也更大。由于新建廠線的生產規模更大，故已有廠線的建設經驗不適用于新建廠線，各環節的建設周期無法縮短，因此擴產周期一般為 4-6 年，甚至更長。（三）小結增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）、提高生產批量（改進工藝）、新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）這五種企業可選擇的擴產方式，其難度和周期逐漸增加，資源投入、技術壁壘、變更管理要求逐漸提高。并經過分析發現無論企業選擇哪種擴產方式，均需進行生產人員招聘與培訓、原有生產人員流動管理、原輔包穩定供應、質量管理等工作，表明這些工作是保障產能順利擴增的基礎，并且當擴產周期較長時，這些工作可與驗證研究

223、、工藝改進研究、產能爬坡等工作同步進行，這也從側面表明驗證研究、工藝改進研究、產能爬坡等工作周期對擴產周期的影響較大。除增加生產批次外，其余四種擴產方式均需進行中等變更或重大變更管理，其中重大變更審批在在周期較長至少需要 1 年時間。此外，即使是擴產難度最小的方式增加生產批次，在生產人員充足、不受生產人員流動影響、原輔包穩定供應、質量管理良好的理想狀態下，仍需要 1 個月才能實現擴產，表明在胰島素集采過程中，政府需要給予企業適當的擴產準備時間，并基于不同擴產方式設置不同擴產準備時間（表 3-6）。同時結合約定采購量需要在短期內快速執行的政策要求以及各擴產路徑所需周期，增加生產批次、提高生產批量

224、（工藝不變）是企業在胰島素集采過程中實現短期產量提升的最佳路徑。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告68表 3-6 不同胰島素生產企業擴產路徑選擇總結企業分類擴產難易程度擴產路徑實現方式擴產周期預計擴大量涉及事項約定采購量有效最大產能1增加生產批次增加生產人員數量與班次1-3 個月（人員充足并完成培訓）10-30%，由企業現排產能力決定，與班次有關生產人員招聘與培訓、原有生產人員流動管理、原輔包穩定供應、質量管理2提高生產批量（工藝不變）現有工藝下增加每批產量3-6 個月（人員充足并完成培訓）取決于企業現有日常生產的批量中等變更、驗證研究、生產人員招聘與培訓、原有生產人員流動管理、原輔

225、包穩定供應、質量管理3提高生產批量（改進工藝）通過改進工藝增加每批產量1-1.5 年（改進制劑工藝）或4-5年（改進原料藥工藝）和改進的工藝有關，約 3%-50%重大變更、工藝改進研究、工藝驗證研究、穩定性試驗、生產人員招聘與培訓、原有生產人員流動管理、原輔包穩定供應、質量管理約定采購量有效最大產能4新建廠線（規模相似）新建生產規模相似廠線3-5 年呈倍數級別提升：增加 1 倍以上產能場地申建、土建、設備安裝與調試、試車、產能爬坡、變更管理、生產人員招聘與培訓、生產人員流動管理、原輔包穩定供應、質量體系建設5新建廠線（規模擴大）新建生產規模更大廠線4-6 年胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估

226、研究報告69第四章：胰島素集中帶量采購實施中產能保障政策建議胰島素在未來實施集中帶量采購后可能會使原有市場份額小的企業品種中標后的約定采購量大于原有產量，中標企業需要擴產來保障胰島素的供應，而胰島素生產企業擴產過程中需要考慮生產工藝改進、原輔包供應、場地與硬件建設、審評審批、人員培訓與質量管理等多種因素，并基于約定采購量和有效最大產能來選擇合適的擴產路徑。與此同時，為了使得胰島素集中帶量采購順利實施，政府部門也應當構建科學合理的事前、事中和事后管理體系，通過建立生產企業產能信息調查機制、設計與產能相匹配的集采方案、產能與供應保障監測、管理機制等具體措施，來保障胰島素產能供應，確保臨床用藥可及。

227、一、事前管理：建立胰島素生產企業產能信息調查機制（一）面向企業開展充分詳實的產能信息填報與收集在實施胰島素集中帶量采購之前，醫保部門應當面向申報企業開展充分詳實的產能信息填報與收集工作，準確掌握目前國內市場各胰島素生產企業的產品情況、生產線情況、產能與產量情況、生產周期、輔料包材情況等信息，為胰島素集采中選與采購規則的制定提供參考依據（表 4-1）。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告70表 4-1 胰島素生產企業產能和產量信息調查表藥品上市許可持有人品種名稱通用名稱商品名稱品種規格品種狀態進口國產產品工藝概述（建議用工藝流程圖表達）原料藥生產企業名稱和地址制劑生產企業名稱和地址現有生

228、產線情況原料藥生產車間/生產線數量及名稱制劑生產車間/生產線數量及名稱產品是否共線生產共線產品名稱目錄（通用名）共線產品產量和產能情況概述（近三年）在建生產線情況在建原料藥生產企業地址/車間/生產線名稱在建制劑生產企業地址/車間/生產線名稱技術轉移研究起止時間預計投產時間預計原料藥/制劑最大有效產能產量與產能情況原料藥發酵規模（發酵罐大?。┰纤幾耘浚╧g）原料藥年產能（kg）原料藥最大有效產能（kg）制劑注冊批量（萬支）制劑年產能（萬支）制劑最大有效產能（萬支）如有預混產品，名稱、注冊批量及年產能2021 年原料藥產量（截至 2021 年 8 月）2021 年原料藥批次數（截至 2021

229、 年 8 月）2021 年制劑產量（截至 2021 年 8 月）2021 年制劑批次數（截至 2021 年 8 月）生產周期原料藥生產周期（天/批）原料藥全檢周期（天/批）制劑生產周期（天/批）制劑全檢周期（天/批）每年停產維護周期（天）輔料包材情況注射筆生產商名稱（自產/定制）筆式注射器用硼硅玻璃套筒（卡式瓶）生產商名稱橡膠活塞名稱及生產商名稱其他（關鍵物料短缺風險及產能保障措施）注：（1）表中所提到的生產線、原料藥、輔料包材均特指生產制備該胰島素品種所使用的生產線、原料藥、輔料包材；（2）最大有效產能是指胰島素生產企業排除生產不利因素后，實際生產能力處于最大且穩定狀態下，一年內能夠達到的最

230、大產能；（3）年產能是指胰島素生產企業在當前狀態下，一年內所能生產的制劑產品數量或者原料藥數量胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告71（二）與工信、藥監等部門進行產能信息共享在開展集采工作前，醫保部門需充分了解申報企業的產能及產量信息、生產批量情況以及變更管理等相關內容，確保申報企業生產的胰島素產品的質量穩定性及均一性，并盡可能避免中選企業在執行集采過程中出現產能保障不足問題。胰島素產能產量數據由工信部統計，批量及變更管理由藥監局負責，因此胰島素集中帶量采購工作涉及多部門。醫保部門不僅需要參考申報企業填報的產能產量信息，還要與工信部對接相關數據，了解企業胰島素歷史產量等信息。此外，還應

231、與藥監局對接批量及變更管理相關內容，了解企業胰島素生產工藝、場地建設、生產批量等信息。由此可見，在開展胰島素集采工作前，醫保部門需及時與工信、藥監等部門進行信息共享，基于互聯網平臺及現代信息技術建立數據共享平臺，并完善部門間溝通交流機制，以促進胰島素集采工作的順利開展。（三）實施產能信息填報與信用評價銜接管理2020 年 9 月 16 日，國家醫療保障局發布關于建立醫藥價格和招采信用評價制度的指導意見；2020 年 11 月 18 日，國家醫保局醫藥價格和招標采購指導中心發布醫藥價格和招采信用評價的操作規范（2020 版）及醫藥價格和招采信用評級的裁量基準（2020 版）。一系列政策的出臺標志

232、著我國開始建立醫藥招采信用評價制度，該項基礎性制度是一種確保藥品集中帶量采購順利實施的直接、精準、具體的治理方式，其中包括建立信用評價目錄清單、實行醫藥企業主動承諾制、建立失信信息報告記錄渠道、開展醫藥企業信用評級、分級處置失信違約行為、鼓勵醫藥企業修復信用、正確運用醫藥價格和招采信用評價、共同推進信用評價制度建設等措施和要求。目前的醫藥招采信用評價制度主要評價藥品價格構成是否具有失信成分，并沒有將集采藥品產能信息虛假填報或提交產能信息虛假證明資料等列入招采失信事項目錄清單。醫藥價格和招采信用評級的裁量基準（2020 版）中雖然提到“通過提供虛假證明資料或其他方式弄虛作假獲得藥品或醫用耗材掛網

233、、中標資格，已對其他企業掛網、中標結果造成影響的行為，失信等級評定為嚴重”，但也沒有突出關于產能信息虛假資料等情形的失信行為。在胰島素即將納入集采的背景下，建議相關部門及時完善醫保招采信用評價制度，將胰島素產能信息虛假填報或提交產能信息虛假證明資料等情形列入招采失信事項目錄清單，經有關部門認定失信情形嚴重的企業將被列入“違規名單”。實行企業承諾制，申報企業需作出所填產能信息準確的信用承諾，若企業違背承諾，各省級集中采購機構將不再接受其新的投標或掛網申請；根據產能信息虛假的性質、情節、影響等將失信行為作為對該企業信用評級的依據，各級集中采購機構根據企業信用評級情況，采取書面提醒告誡、限制或中止其

234、胰島素產品掛網、披露失信信息等處置措施，從而將胰島素產能信息填報與信用評價管理進行有效銜接，確保胰島素集中帶量采購工作的公正公開。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告72二、事中管理：設計與產能相匹配的胰島素集采方案（一）在企業短期有效最大產能范圍內確定中選品種約定采購量如前文所述，有效最大產能是生產線可以實現的最大產量，而當約定采購量小于有效最大產能時，只能通過增加生產批次和提高生產批量兩種方式在短期內實現擴產。因此，在胰島素采購實施過程中需重點關注有效最大產能，結合企業可以采取的擴產路徑，確保在執行準備期內可以實現擴產，這是胰島素實施集采的首要前提。在考量企業是否可實現短期擴產時，

235、應當結合產能信息調查表中的產品情況、生產線情況、產能與產量情況、生產周期、輔料包材情況等，必要時可對參與胰島素集采的申報企業進行實地考察，在申報企業短期有效最大產能范圍內確定中選品種的約定采購量，保證集采的合理性。除了約定采購量以外，還需兼顧醫療機構在協議量以外可能發生的超量采購，結合有效最大產能適當預留一定空間，以應對可能出現的集采后需求增長，從而保障胰島素市場的供應。此外，在設計胰島素集采方案和約定采購量時，應當充分考慮政策的穩定性和持續性因素。中選企業在中標后為保障胰島素市場供應，在進行擴產時需要投入大量的人力與物力資源，若在合同期結束后由于政策原因使其市場份額急劇下降，則會嚴重打擊其擴

236、產投資的積極性。因此，建議將約定采購周期設定為 2 年，確保集采政策的穩定性與持續性，給予企業充分的信心，營造健康穩定的產業環境。（二）采購合同執行準備期與擴產周期相匹配如前文所述，企業可通過增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）、提高生產批量（改進工藝）、新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）的方式實現擴產，其周期分別為 1-3個月（人員配備充足且完成培訓）、3-6 個月（人員配備充足且完成培訓）、1-1.5 年（改進制劑工藝）或 4-5 年（改進原料藥工藝）、3-5 年、4-6 年。其中，提高生產批量（改進工藝）、新建廠線（規模相似）、新建廠線（規模擴大）這三種方式的擴產周期較長，不適

237、用于集采背景。因此，綜合考慮增加生產批次、提高生產批量（工藝不變）的實現周期，建議將采購合同執行準備期設為 6 個月較為合適。在準備期間，企業可以招聘足夠的生產人員并進行崗前培訓，對現有人員進行在崗培訓，并采取措施減少原有生產人員的流失；進行原輔包材的采購，加強質量管理，進行設備驗證、擴產研究等工作，以保障企業具備充足且經驗豐富的生產人員、穩定的原輔包供應、全面的質量管理等條件，從而順利實現胰島素集采供應。三、事后管理：建立胰島素產能與供應保障監測、管理機制（一）面向中選企業開展胰島素產能信息定期上報管理 為確保胰島素產能信息得到有效監管，建議醫保部門可通過建立定期胰島素產能信息報告制度，對中

238、選企業進行胰島素產量供應情況動態監測和預警。定期監測中選企業產品供應情況，對不按要求供貨、不能保障供應等情況及時進行風險評估。在風險到達一定程度后直接對相應企業進行預警，采取相應的賠償、懲戒、退出、備選等措施，以確保胰島素的供應。中選企業應做好市場風險預判和防范，加強生產安排，按要求定期向當地醫保部門上報本企業的胰島素胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告73產能、供應和庫存情況（表 4-2），確保在采購周期內及時滿足醫療機構中選品種采購需求。如果中選企業因特殊原因出現中選胰島素產品產能不足的情況，應提前向當地醫保部門報告。根據胰島素特性，在化藥集采中選品種監測管理的基礎上，針對胰島素，

239、應重點關注產量和產能情況，尤其是原料藥產能和庫存情況，以及生產管理中與擴產相關變更情況，以及時了解中選品種產量情況和供應保障能力。表 4-2 定期胰島素產能信息報告表藥品上市許可持有人中選品種名稱通用名稱商品名稱品種規格產量與產能情況原料藥最大有效產能（kg）原料藥批量（kg）本年度原料藥累計產量（kg）制劑最大有效產能（萬支）制劑批量（萬支）本年度制劑累計產量（萬支）本年度供應情況約定采購量（萬支）累計采購量（萬支）庫存情況當前原料藥庫存（kg）當前制劑庫存（萬支）庫存周轉天數輔料包材供應情況核心輔料供應情況（充足、尚可、不足）核心輔料價格情況（漲價、穩定、降價）卡式瓶、橡膠活塞供應情況（充

240、足、尚可、不足）生產管理相關變更情況（變更內容、類型）其他需要說明的情況胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告74（二）多部門聯動對中選企業擴產進行嚴格的質量監管胰島素集采后市場需求的迫切性和企業擴產后對風險控制水平的高要求存在突出矛盾，需要各部門的協調解決。因此醫保部門、監管部門、行業管理部門以及中選企業自身應建立良好的聯動機制。各部門應基于產能、產品風險控制，循序漸進、有機協調地推進胰島素集采工作的開展，加強對中選品種生產、流通、使用的全過程質量監管，完善中選品種質量問題的處置機制，督促企業落實主體責任，確保既不出現產品斷供的情況，也不出現因擴產而導致產品質量存在風險的情況。中選企業

241、自身應該嚴格按照法律法規和相關部門的要求進行擴產，保證胰島素生產全過程持續符合安全、有效、質量可控要求。針對中選品種擴產中可能出現的“常態化”變更，建議藥品監管部門及時關注中選企業質量管理體系的完善情況及變更行為對藥品質量產生的影響，定期對中選企業的變更及變更管理情況、糾正措施和預防措施（CorrectiveActionandPreventionAction，CAPA）體系完善情況等進行跟蹤和專項監管，并形成藥品質量風險專項監管報告，且將報告反饋給中選企業和醫保部門。在中選企業開始供貨時以及供貨后，建議醫保部門定期根據中選企業、藥品監管部門提供的相關信息進行回顧性分析，對集采政策進行跟蹤評估。

242、可針對中選企業進行跟蹤評估，與藥監部門共同關注并跟進擴產時存在的問題以及風險點的變化，與中選企業建立風險溝通、反饋和交流機制，提供指導建議，防止產品出現質量問題或斷供情況。（三）建立胰島素供應短缺的預警與應急管理體系利用企業提供的產能信息報告，結合短缺藥品信息直報制度，建議醫保部門與各級醫療機構建立胰島素供應短缺預警體系。對可能出現短缺情況和已經出現短缺情況的胰島素進行分級預警。同時，建議結合各省采購平臺數據和產能信息報告數據，如短缺品種、劑型、規格、短缺原因及短缺時間等，定期開展胰島素供應保障情況風險評估。對于風險評估認為應當預警的情形，在約談企業無果的情況下，及時采取應急管理措施，如調整其

243、他中選品種補充供應，確保臨床不斷供。當中選企業出現中選品種不能及時足量供應或取消中選資格等情況，致使集采協議無法繼續履行時，所在省份可啟動備選企業供應流程。備選企業從該品種其他中選企業中確定，該品種按備選企業中選價格進行供應，在約定采購量內，因保障供應產生的額外支出由無法履行協議的企業承擔。胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告75專家名單：康 韋顧維軍孫新生王學恭張 莉尹放東 阮克萍何國玲許建辰張 平曹春來孫 程范 開李宏昊邵 蓉孔 毅蔣 蓉謝金平章 玲王雅男朱佳文本期課題研究中得到了國家藥品監督管理局、國家工業和信息化部、江蘇省藥品監督管理局等相關部門專家的指導，在此一并致謝。中國外

244、商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會執行總裁中國醫藥設備工程協會常務副會長中國醫藥質量管理協會副會長中國醫藥企業管理協會副會長中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會市場準入部總監禮來蘇州制藥有限公司技術與制造科學總監 賽諾菲大中華區質量負責人賽諾菲中國工業事務管理委員會負責人/北京工廠負責人諾和諾德（中國）制藥有限公司質量合規與檢查總監杭州萬泰生物技術有限公司總經理珠海聯邦制藥股份有限公司生物研究所所長甘李藥業股份有限公司副總經理重慶派金生物科技有限公司總經理杭州中美華東制藥有限公司生物藥開發部負責人，首席科學家中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心執行副主任中國藥科大學藥品監

245、管科學研究院執行院長國家藥監局監管藥品科學研究基地負責人國家藥監局藥品監管創新和評價重點實驗室主任中國藥科大學生命科學與技術學院副教授中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心副教授中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心項目研究員中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心胰島素產能保障影響因素和擴產周期評估研究報告77 中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會地址：中國北京市朝陽區東三環北路 8 號 北京亮馬河大廈 1 座 506 室郵編：100004電話：8610-6590 7696傳真：8610-6590 7697網址：www.rdpac.org 中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心地址：中國南京市江寧區龍眠大道639號郵編：211198電話：025-86185193網址：