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1、關于智慧芽生物醫藥關于智慧芽生物醫藥智慧芽生物醫藥產品線主要由 Synapse 新藥情報庫、Bio 生物序列數據庫和 Chemical 化學結構數據庫三大產品組成，打造了一套全面的生物醫藥產品框架，致力于為生物醫藥行業全產業鏈提供全面、精準、實時且標準化的全生命周期數據服務。我們采用創新的機制，結合全球大數據 AI 的實時挖掘及生物醫藥專家團隊的校驗，來集成并處理生物醫藥產業鏈的全范疇數據。智慧芽的生物醫藥產品系列已成功構建了一個全球覆蓋的實時數據更新系統，可以從網絡資源和科學文獻中篩選關鍵的原始數據，為全產業鏈的生物醫藥業務提供全面的數據服務。歡迎全世界朋友免費試用！歡迎全世界朋友免費試用！

2、新藥情報庫免費注冊及登錄入口新藥情報庫免費注冊及登錄入口 生物序列數據庫免費注冊及登錄入口生物序列數據庫免費注冊及登錄入口 化學結構數據庫免費注冊及登錄入口化學結構數據庫免費注冊及登錄入口 目目錄錄前言.11.小核酸藥物基本特征.22.小核酸藥物開發統計.62.1 已上市小核酸藥物統計.62.2 臨床前/臨床階段小核酸藥物統計.73.小核酸藥物“修飾&遞送”特點.93.1 化學修飾.93.1.1 骨架修飾.103.1.2 糖苷修飾.113.2 遞送技術.123.2.1 半乳糖類似物偶聯遞送.143.2.2 脂質類似物綴合遞送.154.小核酸藥物技術平臺.174.1 國外小核酸藥物技術平臺.17

3、4.1.1 Alynlam.174.1.2 Ionis.194.2 國內小核酸藥物技術平臺.214.2.1 蘇州瑞博生物.224.2.2 中美瑞康.244.2.3 圣諾醫藥.264.2.4 海昶生物.275.階段總結.29參考資料.301前前 言言小核酸藥物，近年來受關注度極高。憑借獨特的結構特點和作用機制，小核酸藥物可直接靶向致病基因，為一些無藥可用的、急需的臨床需求提供治療的可能，尤其是遺傳病、罕見病。自首個小核酸類藥物 Fomivirsen 上市以來，經過 20 多年高速的藥物開發，目前已有近 19 款小核酸藥物獲批上市，一些品種已獲得商業成功，如“靈魂砍價”的國談品種-諾西那生鈉，臨床

4、用于治療脊髓性肌萎縮癥，2020-2022 年的全球年均銷售額近 18-21 億美元，引領小核酸藥物市場?；?0 年的技術開發，小核酸藥物逐漸成為并行于小分子藥物、單抗類大分子藥物的一類獨特的治療藥物；與此同時，小核酸藥物的技術開發越來越成熟，研發方向越來越清晰，尤其是結構修飾、藥物遞送。伴隨著小核酸藥物市場的逐漸爆發，全球也誕生了一眾技術開發公司及平臺，國外如 Ionis、Alnylam、Sarepta 等，國內如瑞博生物、中美瑞康、圣諾醫藥等；小核酸藥物開發，正在呈現出高速發展的現狀。免責聲明：免責聲明：由于數據源泄露、統計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數據可能存在一定誤差，故僅供

5、參考。如由此引發的商業損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋：21.1.小核酸藥物小核酸藥物基本基本特征特征小核酸藥物，通常是指能夠與特定的 mRNA 結合，通過干預 mRNA 翻譯效率，特異性地沉默疾病基因的表達，最終達到治療效果的特定序列的小片段核苷酸。核酸的研究，最早可追溯到上世紀 40 年代，隨后的 20 年整體處于認識和發現階段。1978 年哈佛大學科學家次報道了反義寡核苷酸，隨后早期的結構修飾方法逐漸誕生，1998 年首款反義寡核苷酸藥物 Fomivirsen 獲批上市，同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在線蟲中首次揭示了 RNAi 作用機制，并因此于

6、2006 年獲得諾貝爾生理學與醫學獎。期間，2005 年首款 SiRNA 藥物Bevasiranib 開啟臨床，隨后 GalNac 遞送系統和化學修飾等技術逐漸成熟，將小核酸藥物推向研發熱潮，逐漸迎來了小核酸藥物的高速開發。圖 1-1 小核酸療法發展的關鍵里程碑（圖片源：Clin Transl Sci（2019）12,98112.doi:10.1111/cts.12624）3理論上，小核酸可以針對任何遺傳靶標來進行藥物的開發，其獨特的作用機制將區別于傳統的小分子藥物和抗體類大分子藥物，也因此獲得了科研關注和資源投入，以期從源頭形成更具競爭力的產品差異化。結構方面，小核酸藥物一般包括 1030

7、個堿基，如諾西那生鈉是由一種經修飾的 18 聚體反義寡核酸藥物，再如 Patisiran 是雙鏈寡核苷酸，正義鏈和反義鏈各包含 21 個核苷酸。這里，可通過智慧芽新藥數據庫查到諾西那生鈉的序列，進而跳轉到智慧芽-Bio 數據庫，進行相似序列的數據分析，部分結果如下圖所示。圖 1-2 智慧芽-Bio 數據庫對諾西那生鈉相似序列的分析結果（部分）（圖片源：https:/ RNA 小干擾藥物（small interfering RNAs，SiRNA）、反義寡核酸藥物（antisenseoligo nucleotides，ASO）和靶向微小RNA（micro RNA，miRNA）；另還有適配體（apt

8、amer）、小激活 RNA（saRNA）、核酶（ribozyme）、抗體核酸偶聯藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）等；其具體特征詳見下表。4表表 1-11-1 小核酸藥物種類及特征匯總小核酸藥物種類及特征匯總類別類別具具 體體 特特 征征SiRNASiRNA 是合成的短 RNA 雙鏈，插入到細胞質中的 RNA 誘導沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RiSC）后雙鏈分開，帶有 5末端比較穩定的鏈與 RiSC 結合，通過 RiSC 催化蛋白尋找和裂開致病 RNA，干擾其翻譯。ASOASO 是長度一般為 203

9、0 個核苷酸的寡核苷酸鏈，根據 Watson-Crick 堿基配對原則與靶向 DNA 或 RNA 特異性結合，通過多種機制調節 RNA 的功能；因其高穩定性、低成本等特點，在小核酸藥物研發中占據主導地位。ASO類藥物是最先被研究的核酸藥物，也是目前獲準上市的核酸藥物中最多的一類。miRNAmiRNA 是一類長度為 2024 個核苷酸的非編碼 RNA，在 3-非翻譯區（3-UTR）與目標 mRNA 不完美互補結合，調節其后轉錄，抑制翻譯或 RNA 穩定性。aptamer核酸適配體又稱適配子、適子，是能與蛋白質、核酸、多肽、金屬離子等多種靶物質高特異性、高選擇性結合的短單鏈寡核苷酸片段。saRNA

10、saRNA 是由 21 個核苷酸組成的小分子非編碼雙鏈 RNA，其與 SiRNA 作用機制完全相反，是通過靶向基因上游及啟動子區域，引發染色質構象的改變或者改變組蛋白及 DNA 甲基化修飾水平，從而引發轉錄激活作用。ribozyme核酶是具有催化活性的 RNA，主要參加 RNA 的加工與成熟。與一般的翻譯RNA 相比，核酶具有較穩定的空間結構，不易受到 RNA 酶的攻擊。更重要的是，核酶在切斷 mRNA 后，又可從雜交鏈上解脫下來，重新結合和切割其它的 mRNA 分子。AOC利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細胞或組織，將抗體的組織特異性優勢，與小核酸的靶點特異性優勢相結合，可一定程度上用于解

11、決目前小核酸藥物僅能通過脂質納米顆粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統靶向的問題。當前，小核酸藥物開發程度最高的為 SiRNA 和 ASO，這里再重點補充說明一下這兩種小核酸藥物的特點。SiRNA，是一類雙鏈的短 RNA 分子，能夠結合 AGO 蛋白組裝成 RNA 誘導沉默復合體（RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過堿基互補配對原則結合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻斷靶蛋白的表達，從而達到治療相關疾病的目的。SiRNA 抑制蛋白表達的機制稱為核酸干擾（RNA interference），5其發現被授予 2006 年諾貝爾生理和醫學獎，相關工作被 科學 雜志評為

12、 2001年全球十大科學進展和 2002 年全球十大科學進展之首。ASO，是一種單鏈寡核苷酸分子，進入細胞后在核糖核酸酶 H1（RNase H1）的作用下通過序列互補與靶標 mRNA 結合，引起 mRNA 的降解，從而抑制蛋白的表達；或通過空間位阻效應調控基因的轉錄，實現 RNA 前體的選擇性剪接、調控蛋白的表達和功能，起到治療疾病的作用。圖 1-3 SiRNA&ASO 作用機制（圖片源：DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-7&DOI:org/10.1016/j.medidd.2023.100166）62.2.小核酸藥物開發統計小核酸藥物開發統計2.12.1 已上市

13、小核酸藥物統計已上市小核酸藥物統計截止本報告，全球已有近 19 款小核酸藥物獲批上市，獲批國家及地區主要為美國、歐洲、日本、中國等地；適應癥主要涉及杜氏肌營養不良癥、遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、脊髓型肌萎縮癥、原發性高膽固醇血癥等。原研公司主要為 Alynlam、Ionis、Sarepta Therapeutics、NipponShinyaku 等，研發總部主要分布于美國；產品類別以 ASO、SiRNA 為主。表表 2-12-1 全球上市的小核酸藥物（不完全統計）全球上市的小核酸藥物（不完全統計）通用名通用名適應癥適應癥原研公司原研公司上市時間上市時間類別類別Fomivirsen巨細胞病毒

14、視網膜炎Ionis1998ASOPegaptanib濕性年齡相關性黃斑變性GileadSciences.2004aptamerMipomersen家族性高膽固醇血癥Ionis2013ASODefibrotide肝靜脈閉塞性疾病Gentium Srl2016ASOEteplirsen杜氏肌營養不良癥SareptaTherapeutics2016ASONusinersen脊髓型肌萎縮癥Ionis2016ASOInotersen遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性Ionis2018ASOPatisiran遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性Alynlam2018SiRNAVolanesorsen家族性乳糜微粒血

15、癥綜合征AkceaTherapeutics2019ASOGivosiran急性肝卟啉癥Alynlam2019SiRNAGolodirsen杜氏肌營養不良癥SareptaTherapeutics2019ASO7Viltolarsen杜氏肌營養不良癥NipponShinyaku2020ASOLumasiran原發性高草酸尿癥 1 型Alynlam2020SiRNAInclisiran原發性高膽固醇血癥Alnylam2020SiRNACasimersen杜氏肌營養不良癥SareptaTherapeutics2021ASOVutrisiran轉甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性Alnylam2022SiRNA

16、Tofersen1 型肌萎縮側索硬化Ionis2023ASONedosiran原發性高草酸尿癥 1 型Novo Nordisk2023SiRNAAvacincaptad pegol地圖樣萎縮OcularTherapeutix2023適配體藥物偶聯物2.22.2 臨床前臨床前/臨床階段小核酸藥物統計臨床階段小核酸藥物統計通過使用智慧芽新藥情報庫（https:/ 個，其中非在研品種520 個，藥物發現品種100 個，臨床前品種530 個，臨床 I 期+II 期品種共計220 個，III 期品種近 25 個，申請上市品種 2 個，由此可知小核酸藥物開發的成功/失敗率的總體概況。靶點方面，排名前 10

17、 的靶點依次為 TLR9、dystrophin、PCSK9、PD-L1、APOC3、HTT、HBsAg、DMPK、EGFR、Bcl-2；藥物類型仍以 SiRNA 和ASO 為主。8圖 2-1 臨床前/臨床階段小核酸藥物-排名前 10 的靶點圖片源：https:/ 5 的國家和地區依次為美國、中國、日本、韓國、德國；品種研發數量 排 名 前 10 的 公 司 機 構 依 次 為 Ionis Pharmaceuticals、AlnylamPharmaceuticals、SiRNAomics、蘇州瑞博生物技術股份有限公司、NovoNordisk、Silence Therapeutics、Arrowh

18、ead Pharmaceuticals、RocheHolding AG、OliX Pharmaceuticals、Sarepta Therapeutics。圖 2-2 臨床前/臨床階段小核酸藥物-排名前 10 的藥物類型圖片源：https:/ 暴露在血液中易被核糖核酶降解；2）RNA 帶負電荷難以跨膜進入胞內。因此，小核酸通常不易成藥，而是通過結構修飾&遞送，提升其成藥性。3.13.1 化學修飾化學修飾化學修飾，是小核酸藥物結構修飾的重要手段之一，以此來提升成藥性?；诖罅康膶嶒灲Y果和長期的經驗積累，通過對小核酸各區域子結構進行骨架修飾、糖環修飾、堿基修飾或其他修飾的創新組合，可以實現小核酸藥

19、物候選分子成藥性的極大提升。如 ASO 藥物，可通過骨架修飾增加穩定性及與調節蛋白結合能力、糖基化修飾增加與靶向 RNA 的親和力和穩定性及降低促炎作用、堿基修飾降低促炎性及增加親和力、形成共軛物增強細胞吸收和組織靶向性。再如 SiRNA 藥物，通過控制在 2122 個核苷酸長度以獲得最佳序列沉默效果，2 個核苷酸排列于雙鏈的 3端達到最大 RNA 干擾作用，核糖修飾增加穩定性，連接硫代磷酸增加體內藥效，形成偶聯結構來增加 RiSC 的形成。10圖 3-1 RNA 的固態合成過程（圖片源：Methods 161（2019）64-82.doi.org/10.1016/j.ymeth.2019.0

20、3.018）3.1.1 骨架修飾上世紀 60 年代，結構改造重點放在了基礎骨架的磷-硫（PS）修飾，通過減少小核酸藥物的親水性，增加對核酸酶降解的抗性，增加其與血漿蛋白結合，從而改善了藥代動力學性質，提高小核酸藥物的穩定性，維持相對較高的藥物暴露量。但是這種修飾很多時候會降低小核酸藥物和靶標的親和力，需要大劑量反復給藥；同時還存在一定的毒性隱患，如潛在的炎癥反應、血小板異常等；一般其數量控制在 5%-50%的范圍內。11圖 3-2 硫磷骨架及硫化試劑舉例（圖片源：Methods 161（2019）64-82.doi.org/10.1016/j.ymeth.2019.03.018）3.1.2 糖

21、苷修飾為進一步提高親和力、核酶抗性、以及消除潛在的炎癥反應等，90 年代開始將修飾重點放到了小核酸的糖苷結構位點，如將 2-羥基（2-OH）替換成 2-甲氧乙氧基（2-MOE）、2-甲氧基（2-O-Me）、2-氟（2-F）等結構，同時引入構象方面的限制，如鎖核酸（locked nucleic acid,LNA）、LNA 甲基物（cET）等，進一步提高小核酸藥物的穩定性和親和力。但后來又發現，LNA 和 cET 的修飾方式與肝毒性存在一定的相關性。肝毒性，在一定程度上又與序列呈依賴性，故可借助計算工具對此進行調整，從而獲得更優的序列?，F今，綜合于 ASO 和 SiRNA，使用頻率較高的修飾應為

22、2-MOE、2-F、2-O-Me，如獲批上市的 ASO 藥物 Mipomersen、Nusinersen 和 Inotersen主要使用了 2-MOE 修飾，且有數十個進入臨床階段的藥物使用這種結構修飾。而已上市的 SiRNA 藥物如 Patisiran，主要是使用 2-F、2-O-Me 結構修飾。另，PMO 修飾主要出現于 ASO 藥物如 Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen、12Casimersen。前述化學修飾是針對單個核苷酸，對于多個核酸組合而成的高分子核酸藥物，需要考慮改造數量和組合，以達到整體優化。如 14 個以上 PS 修飾才可以保證小核酸與血漿蛋白

23、的結合。SiRNA 頭部企業 Alnylam 還總結了 STC（standard template chemistry）與 ESC（enhanced stabilizationchemistry）修飾規律，以供參考：1）STC，即在反義鏈的 5端第 11-13 BP位置以 3 個連續的甲氧基修飾；2）ESC，即將反義鏈增長為 23 個核苷酸，用PS 修飾替換正義與反義鏈的 5端前兩個磷酸鍵，采用甲氧基修飾核糖代替。圖 3-3 ASO 和 SiRNA 的常見化學修飾（圖片源：Clin Transl Sci（2019）12,98112.doi:10.1111/cts.12624）3.23.2 遞送

24、技術遞送技術有報道將小核酸藥物遞送系統分為裸露 RNA 修飾遞送系統、脂質納米顆粒13（LNP）遞送系統、共軛連接遞送系統（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統（如多聚體納米粒遞送系統、細胞外囊泡遞送系統等）。N-乙酰半乳糖胺（GaiNac）和 LNP 技術相對成熟，其中 GaiNac 技術可靶向肝臟，而 LNP 作為一類由中性脂質、可電離的陽離子脂質、膽固醇、PEG 等組成的核酸藥物遞送系統，可掩蓋 SiRNA 所攜帶的電荷，避免其被血液中的核酸酶降解，促進內體逃逸。另，靶向其他器官的藥物遞送系統正在研發中，具體如 ASO 藥物，可通過與胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-

25、1R）的配體形成偶聯結構，將 ASO 遞送至胰腺細胞；以及可采用神經降壓素介導的遞送系統，改善 ASO 的細胞吸收，提高藥物活性。圖 3-4 GalNAc 遞送系統舉例（圖片源：Nucleic Acid Therapeutics,DOI:10.1089/nat.2018.0753）143.2.1 半乳糖類似物偶聯遞送由于半乳糖類似物可特異性靶向肝臟細胞中的去唾液酸糖蛋白受體，因此全球眾多知名的小核酸藥物研發企業大都對此進行了相應的技術布局。Alnylam 公司在糖作為核酸配體偶聯方向開展了廣泛的研究，研究結果顯示，糖配體的個數和間隔距離對核酸藥物的靶標親和力影響巨大，并于 2008 年申請了首

26、件糖配體的專利 WO2009073809A3，該專利公開了單糖、二糖、三糖、四糖、寡糖及多糖偶聯配體偶聯的一種新的 RNA 干擾試劑及其制備方法，其中，半乳糖類似物偶聯的 RNA 干擾試劑治療效果最為顯著，尤其是 N-乙酰半乳糖。此處可重點關注兩件專利，WO2009073809A3 和 US10808246B2。后，Roche 公司、Arrowhead 公司、Ionis 公司、Arbutus 公司、蘇州瑞博生物等相繼在該方向進行技術布局。舉例：在已上市藥物中，Givosiran 于 2019 年 11 月獲批上市用于治療急性間歇性卟啉癥（acute intermittent porphyria

27、，AIP），其由 3 個 GalNAc分子與 SiRNA 連接在一起組成，通過皮下注射的方式給藥。Givosiran 表現出了顯著的療效，臨床試驗中給藥組的平均發作率僅為 3.2%，遠低于安慰劑組；在患有急性間歇性卟啉癥的臨床患者中，與安慰劑相比，Givosiran 可有效降低尿液中的-氨基乙酰丙酸和膽色素原的水平，同時顯著改善了患者的每日疼痛評分。15圖 3-5 半乳糖類似物及連接結構（圖片源：Chin J Mod Appl Pharm,2023 March,Vol.40 No.6）3.2.2 脂質類似物綴合遞送小核酸藥物脂質類似物綴合遞送技術，是指通過固醇、磷脂等類似物綴合小核酸分子，進而

28、增強小核酸穿過細胞膜磷脂雙分子層的能力。在小核酸藥物領域主要包括 2 條技術路線：1）基于脂質類似物化學結構的改造；2）基于脂質類16似物和小核酸藥物間連接結構的改造。這一技術方向，Genentech 公司、Alnylam 公司、Arrowhead 公司等均有技術布局。具體如：1）甘油酯或甘油醚類似物的引入；2）磷酸二酯鍵親脂基團的引入；3）聚縮醛連接結構的脂質類似物的引入；4）聚乙烯胺鏈接結構的引入；5）線性烴基團連接結構的引入。舉例，LNP-SiRNA 方向的代表品種 Patisiran，其獲批上市為 LNP 的發展形成了助力，其通過靜脈注射的方式，將 SiRNA 靶向至甲狀腺素運載蛋白（

29、transthyretin，TTR），特異性沉默 TTR 的 mRNA 并阻斷蛋白生成。在Patisiran 的臨床試驗中，與安慰劑組相比，給藥組患者血液中的 TTR 水平明顯降低，有效改善了患者的生存質量。另，在當前已獲批上市的小核酸藥物當中，應用“LNP”、“GalNAc”技術上市的藥物主要有 Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Inclisiran、Vutrisiran，主要分布于 SiRNA。圖 3-6 舉例-已上市的 3 種藥物-脂質納米顆粒中脂質的化學結構（圖片源：Drug Metabolism and Pharmacokinetics 41（2021）10

30、0424.doi.org/10.1016/j.dmpk.2021.100424）174.4.小核酸藥物小核酸藥物技術技術平臺平臺4.14.1 國外國外小核酸藥物技術平臺小核酸藥物技術平臺全球小核酸藥物研發的主戰場目前在國外，尤其是在美國地區，而技術和品種主要集中于 Alynlam 和 Ionis 兩家公司。4.1.1 Alynlam據官網介紹：Alnylam 成立于 2002 年，致力于將諾獎 RNAi 技術轉化為一種創新型藥物，從而改變因治療方案有限的患者的生活。2018 年，成功上市了全球首個獲批的 RNAi 治療藥物 Onpattro（Patisiran），后相繼于 2019 年推出 G

31、IVLAARI（Givosiran）、2020 年推出 OXLUMO（Lumasiran）和Leqvio（Inclisiran）、2022 年推出 AMVUTTRA（Vtrisiran）；產品布局的疾病領域主要為遺傳疾病、心臟代謝性疾病、感染、眼部疾病。Alnylam 充分利用優先分布到肝臟的 LNPs，憑借其對肝細胞表面表達的低密度脂蛋白受體的內源性配體載脂蛋白 E（apoE）獨特的親和力，從而實現靶向遞送。通過靜脈給藥，成功將首個 RNAi 治療藥物 ONPATTRO（Patisiran）推上市，極大的推動了 LNP 在小核酸領域的應用。同時，LNP 技術還在COVID-19 疫苗領域也獲

32、得了極大的成功。另，Alnylam 還充分的應用了 GalNAc-SiRNA 技術，尤其是三價配體，即3 個 GalNAc 分子聚集并偶聯到一個 SiRNA 分子上，以保證配體與受體之間的高親和力。利用 GalNAc 偶聯技術的 RNAi 療法為皮下給藥。Alnylam 開發的GIVLAARI（Givosiran）、OXLUMO（Lumasiran）、AMVUTTRA18（Vutrisiran）和 Leqvio（Inclisiran）均采用該偶聯遞送方式。圖 4-1 Alnylam 藥物開發管線（圖片源：https:/ 還在積極開發其他結構修飾&遞送技術，如 C16 偶聯藥物。C16 偶聯物是

33、附著在 SiRNA 上的短脂質鏈，具有親脂性，可與細胞膜或膜蛋白相互作用，應用于中樞神經系統、肺、眼?；诖?9項技術，已成功開發 ALN-APP，是一種靶向淀粉樣蛋白前體蛋白的 RNAi 治療藥物（與 Regeneron Pharmaceuticals 合作），處于臨床 I 期，鞘內給藥用于治療阿爾茨海默。圖 4-2 C16 偶聯小核酸技術（圖片源：https:/ IonisIonis 成立于 1989 年，是全球 RNA 靶向藥物（主推反義核酸藥物）開發的頭部公司，專注于臨床無藥可用的人藥研發，如腫瘤藥物、孤兒藥?；谄鋵Ｓ械姆戳x技術，Ionis 建立了豐富的藥物研發管線，并進行了全方位的

34、專利布局，為品種和技術提供了強有力的保護。在藥品銷售方面，Ionis 更是建立了子公司Akcea，由其負責產品后期的商業化運作。公司研發的第一個藥物 Fomivirsen 于 1998 年獲得美國 FDA 批準。該藥物從研發到上市僅用了 7 年時間，主要用于治療包括艾滋病患者在內的免疫缺陷患者發生的巨細胞病毒性視網膜炎。雖然由于患者數量減少導致 Fomivirsen20提前撤市，但是作為第一個獲得上市許可的反義藥物，Fomivirsen 的成功研發標志著反義療法生物技術的突破。進入 21 世紀，Ionis 由于管線中候選的反義藥物缺乏療效以及存在免疫反應，臨床試驗一再受到阻礙。而此時，反義技術

35、迎來了行業的總體發展，Ionis開始投入到第二代反義藥物的研究當中，并相繼產出產品。開發品種的同時，Ionis 也在進行著多方面的合作和股權交易。如 2008 年，Ionis 與 Genzyme 簽署了關于治療純合子家族性高膽固醇血癥藥物 Kynamro的合作協議，該協議還包含了其他候選藥物的合作開發。這次合作使得 Ionis 獲得了約 1.75 億美元的授權費用，以及 1.5 億美元的股權交易費用。同時，Ionis在 2012 年通過債務融資成功獲得了約 2 億美元的收入，這些資金均用于支持公司的后續發展。圖 4-3 Ionis 官網公開的反義寡核苷酸代表品種（圖片源：https:/ Con

36、jugatedAntisense，LICA），通過配體與細胞表面受體特異性偶聯，可以將藥物高效21遞送至目標細胞。公司的 2.5 代化學修飾技術與 LICA 平臺的結合共同打造了公司目前豐富的在研產品組合。同時公司也在積極開發 LICA 結合技術，以推進ASO 藥物在靶向肝以外組織的能力，2022 年第四季度公司成功推進了第一個基于 LICA 結合技術靶向肌肉組織的藥物進入臨床前研究。通過智慧芽新藥情報庫查詢，當前 Ionis 開發的品種50 款，適應癥集中于神經系統、內分泌與代謝疾病，產品類型幾乎全部為 ASO 產品，疾病靶點主要為 F11、SMN2、GHR、GYS1、UBE3A，具體如下圖

37、所示。圖 4-4Ionis 公司技術平臺及靶點研究統計（圖片源：https:/ 國國內小核酸藥物技術平臺內小核酸藥物技術平臺國內小核酸藥物技術開發平臺，目前尚無品種獲批上市，但已有多個企業的品種進入到臨床階段?？偟膩碚f，國內小核酸藥物研發當前處于快速增長階段，技術平臺主要有蘇州瑞博生物、中美瑞康、圣諾醫藥、海昶生物等等。224.2.1 蘇州瑞博生物據官網介紹：蘇州瑞博生物技術股份有限公司（瑞博生物），對標國際小核酸技術的創新前沿，建立了包括小核酸序列設計及高通量篩選、小核酸藥物遞送技術、小核酸穩定化修飾技術、小核酸藥學研發、小核酸單體研發等在內的自主可控、全技術鏈整合的小核酸藥物研發平臺，支持

38、小核酸藥物從早期研發到產業化的全生命周期，成為公司不斷推出小核酸藥物新品種的利器。圖 4-5 瑞博生物小核酸創新技術分布（圖片源：https:/ Stabilization Chemistry）小核酸化學修飾技術是公司基于對 SiRNA 降解機制、序列活性、與脫靶規律的系統研究，形成的核酸修飾平臺技術。在這個平臺技術已經成熟并支撐公司品種快速推出的基礎上，公司在這個方向的創新工作已經進一步聚焦于更優化的修飾平臺的探索。RIBO-OncoSTAR（Oncology Specific TARgeting）是瑞博生物自主研發的小核酸腫瘤靶向遞送平臺技術，可用于多種腫瘤相關的靶向藥物遞送。瑞博生物基于

39、RIBO-OncoSTAR 的針對腦膠質瘤的小核酸藥物研發已經取得了積極進展，并進入快速推進。公司后續還會啟動基于 RIBO-OncoSTAR 的針對其它癌23癥疾病領域的多個產品研發。RIBO-GalSTAR（GalNAc-based System for liver TARgeting）是瑞博生物通過近十年努力自主研發的小核酸肝靶向 GalNAc 遞送技術。目前公司已經獲得中美等重要地區專利局對該技術的專利授權，并已用于多種肝臟相關靶點的核酸藥物的研發。表 4-1 瑞博生物官網公開的關鍵產品代號代號品品 種種 具具 體體 信信 息息RBD1016作為首個基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝

40、靶向遞送技術而開發的旨在治療乙型肝炎的 GalNAc 偶聯 SiRNA 藥物，RBD1016 可以覆蓋中國以及歐美乙肝患者中占絕大多數的 A-E 和 I 基因型乙肝患者；非臨床研究顯示可以高效、長效降低血清和肝組織 HBsAg，單次給藥對 HBsAg 抑制可持續近 6 個月。在澳洲已完成臨床 Ia 期研究，在中國香港的的 Ib 期臨床研究正在進行中。II 期臨床試驗在準備中。RBD1016 在臨床研究中獲得了良好的安全性和預期的GalNAc-SiRNA 藥代特征。RBD5044作為基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向遞送技術而開發的一款旨在治療高甘油三酯血癥的 GalNAc 偶聯 SiRN

41、A 藥物，RBD5044 可以抑制肝細胞 APOC3（載脂蛋白 C3）表達，上調脂蛋白脂肪酶和肝細胞受體介導的殘余顆粒攝取，促進富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，實現降低血液中 TG 水平的目標。已在澳大利亞進入首次人體臨床試驗。RBD4059作為基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向遞送技術而開發的旨在治療血栓疾病的 GalNAc 偶聯 SiRNA 藥物，RBD4059 可以抑制肝細胞 FXI 的表達，進而減少內源性凝血途徑的激活，從而達到抗凝/抗血栓的作用。作為全球首個針對 FXI 靶點的 SiRNA 藥物（First-In-Class）,RBD4059 已在澳大利

42、亞啟動首次人體臨床試驗，有望成為新型安全有效的抗血栓治療藥物。RBD7022作為基于瑞博 RIBO-GalSTAR肝靶向遞送技術而開發的一款旨在治療高血脂癥的 GalNAc 偶聯 SiRNA 藥物，RBD7022 通過抑制 PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9）表達，減少 LDL-R（低密度脂蛋白受體）溶酶體降解，增加肝細胞表面 LDL-R 數量，實現降低血液中 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平的目標。RBD7022 已在中國進入首次人體臨床試驗。RBD1007一種靶向 Caspases 2 視神經保護的 SiRNA 藥物，通過 RNAi 抑制靶基因的表達，阻止視網膜神經節細胞凋亡和繼發

43、的神經軸突退化，從而防止視力和視野進一步惡化，達到保護視力的治療效果。首個開發的臨床適應癥為尚無臨床標準治療的非動脈炎性前部缺血性視神經病變，RBD1007 有望成為First-In-Class 的視神經保護藥物。目前全球已經完成 1 個臨床 I 期研究和 1個/期國際多中心臨床研究（其中包括 34 例中國受試者），臨床試驗數24據分析結果支持針對具有極大未滿足臨床需求的NAION亞組患者人群開展III期確證性臨床研究，IND 申請正在準備中。計劃以后將陸續開展針對開角型青光眼適應癥和其它伴有視神經病變需要視神經保護多種眼科疾病的臨床研究。RBD4988一種針對 2 型糖尿病的反義核酸藥物，有

44、望成為第一個作用于胰高血糖素受體（GCGR）的藥物，目前無同類靶點的品種上市。該產品可通過雙重作用機制發揮降糖作用，即在降低肝葡萄糖生成量的同時，又可升高 GLP-1 產生胰腺保護功能。本品有望滿足對僅能通過對胰島素通路進行干預但療效不佳患者的臨床需求。目前全球已經完成 1 個臨床期研究和 3 個期研究，在中國展開針對 2 型糖尿病的兩項期臨床試驗已順利完成。（數據源：https:/ 中美瑞康據官網介紹：中美瑞康于 2017 年正式創建，已建立高度差異化的新藥研發管線，用于治療基因表達不足導致的多種類型的疾病。公司核心技術是基于在美國加州大學舊金山分校（UCSF）的一項名為 RNA激活（RNA

45、a）的科學發現，這一發現給小核苷酸制藥領域帶來了全新的方法與路徑，即通過小雙鏈 RNA 靶向激活內源性基因表達。RNA 激活技術使用小激活 RNA（saRNA）靶向并“啟動”內源性基因的轉錄，從而恢復內源性蛋白質的天然功能。其過程為：1）輸入，saRNA 被裝載到AGO2 蛋白并加工形成單鏈；2）系統，AGO-saRNA 復合物進入細胞核，識別嵌入在靶基因附近的染色質中的非編碼調控序列，并募集其他蛋白質形成RITA 復合物；3）輸出，形成 RITA 復合物后，通過 RNAPII 富集/磷酸化及引起染色質活躍性修飾，加速轉錄起始和延伸。增加靶基因轉錄，提高 mRNA 輸出，從而增加蛋白質表達。2

46、5圖 4-6 RNA 技術優勢（中美瑞康官網）（圖片源：https:/ SCAD（智能化學輔助遞送）遞送平臺技術，用于向中樞神經系統（CNS）遞送雙鏈 RNA。通過智能理性化組合使用特定化學修飾和與輔助寡核苷酸（ACO）的偶聯，SCAD 能夠實現雙鏈 RNA的高效自遞送，包括廣泛的組織生物分布、持久的體內活性以及良好的安全性，達到了其他遞送技術目前尚無法實現的效果。通過獨特的脂質化學方法，LiCO（Lipid-Conjugated Oligonucleotide）能夠有效觸達心臟、骨骼肌等組織器官，徹底革新了寡核苷酸的遞送方式。26圖 4-7 中美瑞康-RNA 激活機制&遞送平臺及技術（圖片源

47、：https:/ 圣諾醫藥據官網介紹：圣諾醫藥是全球首家在抗腫瘤領域取得 II 期積極臨床數據的RNA 療法頭部藥企，于美國及亞太地區深耕多年并建立了重要的行業地位。公司擁有一支完整、專業的國際化團隊，利用公司自主研發的多項核酸藥物導入技術來探索與開發 RNAi 藥物和 mRNA 疫苗及療法。27圖 4-8 公司布局的專利及技術特點（圖片源：https:/SiRNA 19 種候選產品處于臨床前階段及期臨床試驗。其產品適用于廣泛的適應癥領域，從腫瘤及纖維化疾病，到心臟代謝、病毒性疾病和肝臟疾病。公司專注于開發新型 RNA 療法遞送平臺，包括：用于 RNAi 療法全身及局部給藥的 PNP 遞送平臺

48、；用于 RNAi 療法全身給藥到肝細胞的 GalNAc-RNAi遞送平臺；用于改善 SiRNA 的遞送和釋放到肝細胞的 PDOV 平臺；用于 mRNA療法及其疫苗的 PLNP 遞送平臺。圖 4-9 公司重點品種 STP705 的詳細介紹（圖片源：https:/SiRNA 海昶生物據官網介紹：海昶生物旗下的“核酸創新研究院（NAMIC）”專注于核酸創新藥的研發，充分發揮擁有自主知識產權的核酸藥物遞送系統 QTsome的核心技術優勢，在此基礎上延伸和擴大平臺，打造出國內一流的 mRNA 遞送系28統技術平臺。在核酸合成生物學研發、核酸藥物設計、合成和修飾、藥物遞送等領域進行全面布局，打通核酸創新藥

49、物開發的全產業鏈，建成功能齊全、優勢互補、無縫銜接、國際接軌的綜合性核酸創新藥研發體系。圖 4-10 海昶生物-核酸創新研究院技術平臺（圖片源：http:/ pH 的高敏感性，使藥物的組織分布和給藥均達到最優，穩定性也有很大程度的提高。此外，QTsome還具有較高的生物安全性和較低的毒性?；?QTsome平臺，海昶生物首先將核酸藥物研發聚焦在原發性肝癌上。HC0301是一款以AKT-1為靶點的、聚焦原發性肝癌的反義核酸藥；在QTsome核酸遞送技術的支持下，解決了核酸胞內攝取效率低，和靶向性不足等關鍵問題，同時確保 HC0301 具有高度選擇的特異性和不易耐藥性。這將很好地滿足肝癌治療需求。

50、目前，HC0301 在美國開展的臨床 I 期試驗已經接近尾聲，并且顯示出非常好的安全性和療效，預計明年在香港和美國開展 II 期臨床試驗，并29探索其他實體瘤的適應癥。此外，HC0301 近期已成功獲得 FDA 孤兒藥資格認定。圖 4-11 海昶生物-核酸創新藥管線（圖片源：http:/ me-too 內卷。30參考資料參考資料1.Chinese Journal of New Drugs.2022,31（12）.2.中國現代應用藥學 2023 年 3 月第 40 卷第 6 期.3.DOi:10.13748/ki.issn1007-7693.202215564.http:/ in CANCER

51、RESEARCH.2007.DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-712.MedicineinDrugDiscovery20（2023）100166.DOI:org/10.1016/j.medidd.2023.10016613.DeliveryoftherapeuticsmallinterferingRNA:TheCurrentPatent-Basedlandscape.Molecular Therapy:Nucleic Acids.2022,29.150-16114.https:/ Transl Sci（2019）12,98112;doi:10.1111/cts.1262420.https:/