【公司研究】君實生物-深度研究報告：腫瘤免疫龍頭平臺化創新藥企成型-210407（43頁）.pdf

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1、IL-21+IL-2：細胞因子完善腫瘤免疫格局IL-21 是一種由活化的CD4 陽性T 細胞和NKT 細胞產生的細胞因子，可調控多種免疫細胞的功能。IL-21 主要通過活化CD8 陽性T 細胞及NK 細胞發揮抗腫瘤作用。此外，IL-21也具備與多種治療方法，如免疫檢查點抑制劑 CTLA-4 單抗、細胞因子 IL-2 等聯合用藥的潛力。在臨床前動物模型中聯用 IL-21 可增強 TIM3 抗體或 PD-1 抗體的療效。最新研究表明， PD-1 和IL-21 的融合蛋白(PD-1AB21)，能在阻斷PD-1 與PD-L1 相互作用的同時將IL-21靶向到表達 PD-1 的 T 細胞，進一步增強 T

2、 細胞的活化。在多種腫瘤模型中，這一融合蛋白具有優于PD-1 抗體單藥的抗腫瘤作用。這些證據均提示IL-21 與免疫檢查點抑制劑具有協同抗腫瘤作用。JS014 是君實于2019 年從Anwita Biosciences 引進的一款新型IL-21 融合蛋白(AWT008)。該藥物在動物模型中具有良好的代謝屬性及抗腫瘤活性，且與特瑞普利單抗聯用具有協同效應，抗腫瘤效果顯著增強。目前全球范圍內尚未有臨床在研的IL-21 抗腫瘤藥物，JS014 預計2021 年提交IND 申請。IL-2 與 IL-21 是屬于同一超家族的細胞因子，其對免疫細胞的調控作用更為復雜。原因在于IL-2有兩種不同的受體結合形

3、式：IL-2能夠通過與IL-2R復合體結合或與IL-2R復合體結合進行信號傳遞，但 IL-2 與這兩種復合體結合的親和力不同，引發的效應也不同。在高親和力下，它與在 CD4+調節性 T 細胞(Treg)上表達的受體 IL-2R 復合體結合，引發免疫抑制效應。同時與型固有淋巴細胞(ILC2s)以及嗜酸性粒細胞表面的IL-2R 結合，引起血管滲漏綜合癥、低血壓和肺水腫等毒性作用，這些都是限制 IL-2成藥性的關鍵因素。只有在低親和力下，IL-2 與 CD8+T 細胞以及 NK 細胞表面受體IL-2R 結合時，才能發揮促進免疫細胞殺傷腫瘤的作用。如何確保 IL-2 只與 受體結合，是該靶點藥物開發的關鍵。JS018 是君實于 2020 年 8 月從北京志道生物引進的重組分子內二硫鍵 IL-2 藥物。JS018通過在IL-2 內部引入額外的二硫鍵消除與 IL-2R 受體的結合，抑制了 IL-2 對 Treg 細胞的刺激作用。但其可以與 受體結合，保留了對 CD8+T 細胞、NK 細胞刺激作用，最大程度地發揮了 IL-2 藥物的抗腫瘤活性，降低了毒副作用。