醫藥行業創新藥系列研究：廣譜預防化療骨髓抑制曲拉西利市場潛力巨大-220718（20頁）.pdf

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1、2021華創 版權所有創新藥系列研究：廣譜預防化療骨髓抑制，曲拉西利市場潛力巨大華創證券醫藥團隊2022-07-18此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分?；煟╟hemotherapy）藥物主要通過阻斷癌細胞分裂時的DNA合成或有絲分裂，來抑制癌細胞增殖。直到現在，化療仍然是治療癌癥最有效的手段之一，是絕大多數癌癥的基石療法。無論是靶向藥還是免疫療法，最終也很難繞開化療。除了常規的單藥或聯合治療外，化療還有各種不同的應用場景，包括術前新輔助化療、術后輔助化療、姑息性化療等。因此，化療是腫瘤

2、治療中處方量最大的品類，遠超靶向藥或者腫瘤免疫療法。而化療最常見的副作用就是骨髓抑制（CIM，Chemotherapy Induced Myelosuppression）。2化療是腫瘤治療的基石資料來源：Robert S.Epstein,et al.,IMPACT OF CHEMOTHERAPY-INDUCED MYELOSUPPRESSION ON DAILY LIVING:RESULTS OF A U.S.ONLINE SURVEY OF PATIENTS WITH CANCER.PCN333ISPOR May18 20,2020，華創證券美國針對接受化療患者(N=301）且至少出現1次骨

3、髓抑制患者的在線調查結果XZ5XVWBU4YTYEYFX9P8QbRsQnNsQoMeRpPrOiNpNpPaQnNwOMYrMoPvPsPvN此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分?；熢跉[瘤細胞的同時會損害骨髓中的造血干/祖細胞（HSPCs），導致一系列的骨髓抑制（Myelosuppression）副作用?；熞鸬墓撬枰种浦饕憩F為：1）中性粒細胞減少，最常見的骨髓抑制副作用，導致長期感染風險增加；2）貧血，會因缺鐵而導致極度疲勞和心臟問題；3）血小板減少，血小板缺乏導致凝血不良和

4、潛在的嚴重失血。這些副作用往往導致治療減量或中斷，影響患者從治療中獲益，以及增加額外的治療支出。3骨髓抑制是化療最常見的副作用造血干細胞分化資料來源：G1公司官網，華創證券骨髓抑制副作用以及治療方案此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。以廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）為例：一線治療化療后引起的嚴重的3級以上骨髓抑制副作用包括63%的中性粒細胞減少、7%的粒細胞減少性發熱、26%的貧血和29%的血小板減少；二線治療化療后引起的嚴重的3級以上骨髓抑制副作用包括72%的中性粒細胞減少、15%

5、的粒細胞減少性發熱、49%的貧血和49%的血小板減少。同時，骨髓抑制引起的不良事件與較高的住院率相關。研究顯示，65歲以上ES-SCLC患者的住院情況（N=5855）全因住院率為91%，與疾病相關的住院率為56%，患者平均有一次與疾病相關的住院治療，平均住院時間為7.5天。4舉例：小細胞肺癌化療后骨髓抑制發生率廣泛期小細胞肺癌化療后G3+骨髓抑制副作用發生比例資料來源：G1公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。目前，臨床上應對骨髓抑制的主要干預措施是成分輸血或使用細胞因子

6、類藥物。這些方法只能在骨髓損傷發生后針對單一譜系的血細胞補充數量，并不能預防全譜系骨髓抑制。例如小細胞肺癌化療后：有49%的患者需要用G-CSF來治療中性粒細胞減少，43-47%的患者需要用紅細胞輸注、促紅素或鐵劑來治療貧血，15%的患者接受了血小板輸注，33-66%的患者經歷了化療減量或延遲。這些治療手段帶來了額外的治療成本、增加了醫療資源負擔，也帶來了相應的新的副作用和安全風險。同時，現有治療方案只能在骨髓抑制發生后針對單一譜系血細胞補充數量，并不能預防全譜系骨髓抑制（例如G-CSF只能提高白細胞數量，但不能避免血小板與紅細胞降低風險），雖然在廣泛應用，但是仍不能滿足治療需求。臨床上仍需要

7、更有效、可全面保護骨髓的應用方案。5骨髓抑制治療導致醫療成本顯著上升小細胞肺癌骨髓抑制治療方案資料來源：G1公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利（trilaciclib，商品名：COSELA，中國商品名：科賽拉）是一種高效、選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，由G1公司研發。2021年2月11日，美國FDA完全批準曲拉西利用于ES-SCLC患者的骨髓保護，是全球第一款也是唯一一款可降低化療誘導的骨髓抑制發生率的骨髓保護療法，并且加入NCCN 指南-SCLC（202

8、1年V3）和NCCN指南-造血生長因子（2021年V2）。2022年7月13日，根據國家藥監局（NMPA）官網公開信息顯示，先聲藥業與G1 Therapeutics合作研發的全球首款在化療前給藥，擁有全系骨髓保護作用的創新藥物科賽拉（注射用鹽酸曲拉西利）在中國獲得附條件批準上市。獲批適應癥為“適用于既往未接受過系統性化療的廣泛期小細胞肺癌患者，在接受含鉑類藥物聯合依托泊苷方案治療前預防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發生率”。6曲拉西利：第一且唯一的化療骨髓保護療法資料來源：G1公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬

9、或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利：短期阻滯細胞周期，預防性骨髓抑制7曲拉西利作為短效CDK4/6抑制劑，可誘導骨髓造血干/祖細胞（HSPCs）暫時停滯在細胞周期的G1期。因此，在化療前預防性給藥，就可以實現短暫的細胞周期阻滯，從而保護造血干/祖細胞免受化療損傷。曲拉西利從兩方面起作用：1）骨髓保護：減少血液副作用（更低的中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等）；減少挽救治療和降低治療開支（更少的輸血、G-CSF使用和住院）；提高患者的生活質量。2）抗腫瘤活性：提高患者對化療的耐受性和治療頻率；避免患者的免疫系統被化療破壞；增強T細胞激活和改變腫瘤微環境。通過骨髓保護（即保護

10、多個血細胞系），預防多種骨髓抑制不良事件改善中性粒細胞減少、血小板減少、貧血，避免給藥延遲和劑量降低保護T細胞和B細胞增強抗腫瘤T細胞的活性并改善腫瘤微環境增強免疫響應和保護免疫系統功能改變腫瘤內T細胞亞群的增殖動力學和組成，以增強效應T細胞的功能增強T細胞活性增強腫瘤細胞抗原呈遞和處理降低調節T細胞的免疫抑制功能Tumor資料來源：G1公司官網，華創證券曲拉西利作用機制曲拉西利此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利為靜脈注射劑，規格為每瓶300mg，推薦給藥劑量為240mg/m2

11、，在開始化療前4小時內靜脈輸注30分鐘。8曲拉西利使用：化療前給藥曲拉西利給藥方式資料來源：G1公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分?；谄潆p重作用機制，曲拉西利有望在多種腫瘤中改善化療、ADC等帶來的骨髓抑制，甚至延長患者的生存期。目前，曲拉西利正在進行結直腸癌1L和三陰乳腺癌1/2L的III期臨床試驗，乳腺癌新輔助、非小細胞肺癌2/3L、膀胱癌1L等適應癥的II期試驗，后續還有更多適應癥陸續擴展，臨床應用潛力巨大。9適應癥廣泛帶來巨大市場潛力曲拉西利適應癥擴展進度資料

12、來源：G1公司官網，華創證券小細胞肺癌1 LCRC1L 膀胱癌注冊性試驗II期試驗其他TBD1L TNBC聯合ADC（Trop2 ADC*)專注于革命性新治療手段的合并治療待MOA/臨床前研究其他新型抗腫瘤藥物曲拉西利（+/-化療）其他TBD新輔助治療乳腺啟動2022/2023啟動 2022+研究者發起研究多種腫瘤MOA TNBC分析結果2H 2022美國.2021年2月獲批上市分析結果2H 2022分析結果2H 2022分析結果2H 2023分析結果2H 2023分析結果1H 2023曲拉西利+TROP2-ADC(sacituzumab govitecan-hziy*)曲拉西利 和 TROP

13、-2 ADC 均顯示了持續有意義的OS 改善 聯合治療預期可改善患者結局和減少骨髓抑制副作用 G:II期研究 Q4 2021啟動(抗腫瘤療效及OS 改善終點）已在中國開展的干預性臨床試驗主要研究終點:骨髓保護延長生存期（單藥）延長生存期（聯合）作用機制2022 正在進行臨床前研究免疫調節：聯合新型免疫抑制劑此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利小細胞肺癌（ES-SCLC）適應癥的批準基于3項隨機雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗。結果表明：曲拉西利能夠顯著改善嚴重中性粒細胞減少發生率

14、及持續時間，降低3/4級貧血及血小板減少癥發生率、化療減量發生率、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）給藥發生率及第5周起紅細胞輸注發生率，且在骨髓抑制和血細胞減少引起的并發癥如嚴重感染等多項臨床及實驗室指標上都取得了相當程度的改善。10小細胞肺癌：首個獲批適應癥曲拉西利海外小細胞肺癌數據資料來源：G1公司官網，華創證券此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。先聲藥業在國內開展了ES-SCLC的骨髓保護臨床試驗TRACES研究：于2021年5月首例受試者入組，2021年11月完成全部受試者入組，

15、2022年2月完成主要分析，2022年7月13日在WCLC2022上首次公布TRACES研究主要終點數據。結果顯示出與歐美臨床試驗一致的獲益：化療前給予曲拉西利可顯著縮短第1 周期嚴重中性粒細胞減少持續時間DSN（0 vs 2天;P=0.0003）。此外，曲拉西利還顯著降低嚴重中性粒細胞減少(SN)的發生率(7.3%vs 45.2%，P 0.0001)、發熱性中性粒細胞降低(FN)的發生率(2.4%vs 16.7%，P=0.0267)以及3/4級血液學毒性的發生率(53.7%vs 88.1%，P=0.0005)。結果證實了中國患者對曲拉西利的耐受性良好。11曲拉西利中國TRACES研究結果一致

16、曲拉西利中國TRACES研究臨床方案和數據資料來源：先聲藥業官網，華創證券1L 和 2/3L 廣泛期小細胞肺癌N=92第一部分單臂安全性導入和PK評價：6例1線患者(接受EC方案)6 例 2/3L線患者(接受TPT方案)隨機雙盲(1:1)第二部分曲拉西利 組：曲拉西利240mg/m2+化療，N=40安慰劑組：安慰劑+240mg/m2+化療，N=40主要終點:PK 特征(第一部分)第1周期DSN安全性和耐受性(第一部分)關鍵次要終點:嚴重中性粒細胞減少發生率G-CSF使用率第5周及以后紅細胞輸注發生率復合終點-MAHE(主要血液學不良事件)按 1L線or 2/3線,ECOG(0-1 vs 2),

17、是否有腦轉移(是 vs 否).N=12N=80第1周期第二部分總體1L2/3L安慰劑（N=42）曲拉西利（N=41）安慰劑（N=23）曲拉西利（N=23）安慰劑（N=19）曲拉西利（N=18）例數424123231918DSN均值(天，標準差)2(3.0)0(1.7)2(2.8)0(0.8)2(3.3)1(2.4)P值0.00030.00210.0418此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。PRESERVE1為曲拉西利用于接受FOLFOXIRI/貝伐治療的mCRC的III期研究，為國際多中

18、心臨床試驗，中國組已加入。2022年6月，已經完成所有326例患者入組，預計將在2023上半年獲得初步結果。12結直腸癌一線：III期PRESERVE1研究入組完成資料來源：G1公司官網，華創證券曲拉西利結直腸癌一線III期臨床方案此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利在三陰乳腺癌（TNBC）適應癥的隨機對照II期研究中表現出了顯著的OS改善。2021年7月，TNBC適應癥獲得FDA優先審評資格。目前，曲拉西利正在進行TNBC的III期PRESERVE2國際多中心研究，中國組已加入

19、，主要終點為OS，預計將在2023下半年獲得初步結果。13三陰乳腺癌一線：III期PRESERVE2研究正在進行，有望出現OS獲益資料來源：G1公司官網，華創證券GCbGCb+曲拉西利GCbGCb+曲拉西利曲拉西利曲拉西利GCb+曲拉西利GCb+曲拉西利Group2 n=33Treatment was given in 21-day cyclesbCycle 1Day 1Cycle 1Day2Cycle 1Day 8Cycle 1Day 9Group 3 n=35Group 1 n=34Group 1Group 2Group 3Group 2+3ITT N=34N=33N=35N=68mOS1

20、2.620.117.820.1HR0.330.340.36P0.0280.00230.0015曲拉西利三陰乳腺癌II期OS數據和一線III期臨床方案此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利正在膀胱癌中進行II期臨床試驗。與PD-L1單抗聯合用藥，有望出現協同效果。預計將在2022年第4季度獲得初步數據。14膀胱癌：II期PRESERVE3研究正在進行資料來源：G1公司官網，華創證券曲拉西利膀胱癌II期方案此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約

21、出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利聯合TROP2-ADC產品Sacitizumab govitecan正在進行治療2/3線TNBC的II期臨床研究，二者各自均改善了患者的OS，聯合用藥有望取得協同效應。預計將在2022年第4季度獲得初步結果。152/3L TNBC：聯合ADC，有望出現協同效應資料來源：G1公司官網，華創證券曲拉西利三陰乳腺癌聯合ADC臨床試驗此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。曲拉西利能夠將細胞周期暫停在G1期，讓細胞暫時停止分裂，

22、從而免受化療藥物的殺傷。因此，特異性針對下游S期的化療藥物對應的腫瘤適應癥均有潛力使用曲拉西利預防骨髓抑制。S期特異性化療藥物包括：抗葉酸類（甲氨蝶呤、培美曲塞）；抗嘌呤類（6-MP、6-TG）；抗嘧啶類（5-FU、卡培他濱、阿卡胞苷、吉西他濱等）；拓撲異構酶抑制劑（喜樹堿類、伊立替康、拓撲替康、盧比替康、依托泊苷、替尼泊苷等）。從產品數量上來看，S期特異性化療藥物占據了化療藥物的半壁江山，適應癥廣泛，處方量巨大。16S期特異性化療藥物適應癥多、處方量大常見化療藥物分類資料來源：http:/www.a- myelosuppressioncasesChemotherapycases62%62%5

23、3%53%61%61%47%47%單位：百萬人單位：百萬人Oncology drugs market sizeMyeloprotective treatment market size資料來源：Brooke E Wilson et al.,Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040:a population-based study，王曉輝等肺癌化療不良反應的經濟學研究，華創證券上海交大附屬胸科醫院一項研究顯示，國內肺癌患

24、者人均化療4.5次，發生-度骨髓抑制比例分別為19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院為處理-度骨髓抑制而花費的成本為1090元、3616元、9859元、13203元，占整個化療直接衛生成本的8.43%、18.37%、40.09%和46.62%。這意味著，發生-度骨髓抑制時，患者付出的治療費用中有四成以上并不是用于直接抗癌，而是用于處理化療引起的毒副作用。根據該論文模型測算，中國每年280萬需化療的患者，僅為化療骨髓抑制就要額外承擔超過350億元的治療成本。目前，國內常見骨髓抑制治療藥物市場巨大：G-CSF銷售額約95億元，貧血藥物銷售40億元，治療血小板減少藥物30億元

25、。隨著肺癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌等適應癥的不斷擴展，我們預計曲拉西利有望成為30-50億級別的重磅產品。骨髓抑制保護需求巨大此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。18風險提示新藥臨床進度不達預期新藥銷售不達預期此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。19分析師聯系信息華創證券研究所劉浩醫藥研究員S0360520120002Email:此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發

26、送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。20免責聲明本材料僅供華創證券有限責任公司（以下簡稱“本公司”）的客戶使用。本公司不會因接收人收到本材料而視其為客戶。本材料所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性。本材料所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布報告當日的判斷。在不同時期，本公司可發出與本材料所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司在知曉范圍內履行披露義務。材料中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對具體證券買賣的出價或詢價。本材料所載信息不構成對所涉及證券的個人投資建議，也未考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況

27、或需求?？蛻魬紤]本材料中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。本材料中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的預期收入可能會波動。本材料版權僅為本公司所有，本公司對本材料保留一切權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表或引用本材料的任何部分。如征得本公司許可進行引用、刊發的，需在允許的范圍內使用，并注明出處為“華創證券研究”，且不得對本材料進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。證券市場是一個風險無時不在的市場，請您務必對盈虧風險有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。