什么是PROTAC技術？PROTAC技術的原理、特點及局限性一覽

2023-04-27 18:47:33 作者：AG 14199

PROTAC技術的定義及原理

定義：PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技術即蛋白降解靶向嵌合體技術，是通過泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。

原理：PROTAC分子由E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子Linker這三種元素組成。其中E3泛素連接酶配體負責的是特異性招募E3泛素連接酶;靶蛋白配體主要用于靶向和捕獲目標蛋白;Linker則用于結合這兩個配體，形成穩定的三元復合物。

由此可見，PROTAC分子能夠將E3泛素連接酶募集到靶點蛋白附近，為靶點蛋白“貼上”泛素“標簽”。而細胞中打上泛素“標簽”的蛋白，將被送入蛋白酶體進行降解。這樣，PROTAC分子就能夠特異性地促進致病蛋白的降解。

PROTAC技術特點

(1)PROTAC無需與靶蛋白高強度結合，可靶向蛋白范圍擴大：與傳統抑制劑的“占位驅動”相比，PROTAC只提供結合活性，觸發靶蛋白與E3連接酶結合從而引發降解，屬于“事件驅動”。藥物無需直接抑制目標蛋白的功能活性，也不需要與目標蛋白長時間和高強度的結合。利用PROTAC技術，理論上只要靶蛋白上有裂縫、缺口等可以提供短暫“著力點”。并且，PROTAC引發靶蛋白降解后即可從復合物中解離，并進入下一個催化循環，藥物作用效率高。

(2)PROTAC克服靶點耐藥力明確：耐藥突變一直是腫瘤治療領域中沒有突破性進展的領域，但通過研究PROTAC發現，從理論上講，耐藥突變型可用同一個PROTAC分子降解，對該靶點后續可能產生的耐藥突變也有治療作用，從而有潛力解決由于靶蛋白突變引起的臨床患者耐藥問題。

(3)PROTAC有望實現低劑量、低頻次用藥：PROTAC引發靶蛋白降解后，能夠從復合物中解離，并進入下一個催化循環，藥物作用效率高，可快速將細胞內靶蛋白降解。

且細胞內蛋白質合成速度較為緩慢，即便經過代謝后PROTAC在體內清除，細胞仍需要較長時間將靶蛋白恢復至發揮生理作用的水平，能夠延長藥物作用的時間。

因此PROTAC有望在低劑量、低頻次用藥的情況下實現持久療效。

PROTAC技術局限性

PROTAC技術優勢明確，但仍存在諸多限制性因素，技術上有很大升級空間，研發壁壘較高。

(1)PROTAC分子由三部分組成，不可避免地導致相對分子質量過大，目前報道的PROTAC的分子量大都在700以上，這打破了Lipinski“類藥五規則”中“小分子藥物分子量小于500”的條件。以Arvinas的兩款PROTAC分子為例，其分子質量均超過700，而相對應的傳統小分子抑制劑分子量都低于500。

PROTAC藥物實現胞內蛋白的降解必須穿過細胞膜進入胞內;但相比于傳統小分子抑制劑，PROTAC更大的分子量往往伴隨有限的水溶性和細胞滲透性。PK是大多數PROTAC小分子藥物開發過程中需突破的障礙。

(2)PROTAC的作用依賴于特定的E3連接酶亞基，特定E3連接酶的表達量限制了PROTAC在不同細胞類型中的應用。對特定E3連接酶亞基的依賴也可能導致較長時間PROTAC藥物治療后的腫瘤細胞耐藥。

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參考資料

《醫藥行業創新藥系列研究：PROTAC蓄勢待發蛋白降解百花齊放-211224(50頁).pdf》

《【研報】醫藥行業：小分子藥物研發是否面臨瓶頸?新型藥物篩選研發平臺梳理-20200701[63頁].pdf》