PROTAC技術的定義及原理
定義:PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技術即蛋白降解靶向嵌合體技術,是通過泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解的一種全新技術。
原理:PROTAC分子由E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子Linker這三種元素組成。其中E3泛素連接酶配體負責的是特異性招募E3泛素連接酶;靶蛋白配體主要用于靶向和捕獲目標蛋白;Linker則用于結合這兩個配體,形成穩定的三元復合物。
由此可見,PROTAC分子能夠將E3泛素連接酶募集到靶點蛋白附近,為靶點蛋白“貼上”泛素“標簽”。而細胞中打上泛素“標簽”的蛋白,將被送入蛋白酶體進行降解。這樣,PROTAC分子就能夠特異性地促進致病蛋白的降解。

PROTAC技術特點
(1)PROTAC無需與靶蛋白高強度結合,可靶向蛋白范圍擴大:與傳統抑制劑的“占位驅動”相比,PROTAC只提供結合活性,觸發靶蛋白與E3連接酶結合從而引發降解,屬于“事件驅動”。藥物無需直接抑制目標蛋白的功能活性,也不需要與目標蛋白長時間和高強度的結合。利用PROTAC技術,理論上只要靶蛋白上有裂縫、缺口等可以提供短暫“著力點”。并且,PROTAC引發靶蛋白降解后即可從復合物中解離,并進入下一個催化循環,藥物作用效率高。
(2)PROTAC克服靶點耐藥力明確:耐藥突變一直是腫瘤治療領域中沒有突破性進展的領域,但通過研究PROTAC發現,從理論上講,耐藥突變型可用同一個PROTAC分子降解,對該靶點后續可能產生的耐藥突變也有治療作用,從而有潛力解決由于靶蛋白突變引起的臨床患者耐藥問題。
(3)PROTAC有望實現低劑量、低頻次用藥:PROTAC引發靶蛋白降解后,能夠從復合物中解離,并進入下一個催化循環,藥物作用效率高,可快速將細胞內靶蛋白降解。
且細胞內蛋白質合成速度較為緩慢,即便經過代謝后PROTAC在體內清除,細胞仍需要較長時間將靶蛋白恢復至發揮生理作用的水平,能夠延長藥物作用的時間。
因此PROTAC有望在低劑量、低頻次用藥的情況下實現持久療效。
PROTAC技術局限性
PROTAC技術優勢明確,但仍存在諸多限制性因素,技術上有很大升級空間,研發壁壘較高。
(1)PROTAC分子由三部分組成,不可避免地導致相對分子質量過大,目前報道的PROTAC的分子量大都在700以上,這打破了Lipinski“類藥五規則”中“小分子藥物分子量小于500”的條件。以Arvinas的兩款PROTAC分子為例,其分子質量均超過700,而相對應的傳統小分子抑制劑分子量都低于500。
PROTAC藥物實現胞內蛋白的降解必須穿過細胞膜進入胞內;但相比于傳統小分子抑制劑,PROTAC更大的分子量往往伴隨有限的水溶性和細胞滲透性。PK是大多數PROTAC小分子藥物開發過程中需突破的障礙。
(2)PROTAC的作用依賴于特定的E3連接酶亞基,特定E3連接酶的表達量限制了PROTAC在不同細胞類型中的應用。對特定E3連接酶亞基的依賴也可能導致較長時間PROTAC藥物治療后的腫瘤細胞耐藥。
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參考資料
《醫藥行業創新藥系列研究:PROTAC蓄勢待發蛋白降解百花齊放-211224(50頁).pdf》
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