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1、提高罕見病藥物研發成功率的四種方法生物技術行業在行動如今，人類已發現7,000多種罕見病，與基因相關的占71.9%。然而，其中只有5%的罕見病有治療手段。罕見病藥物的研發過程非常復雜，而且需要克服各種特殊的挑戰。例如，許多罕見病的患者是兒童，這是由于有接近70%的罕見病僅在幼兒起病。任何一種罕見病的患者群往往非常有限，且患者通常分散在不同國家和地區，因此選擇一家擁有出色的患者招募能力和全球運營能力的藥物研發伙伴至關重要。在本電子書中，Parexel Biotech分享了關于如何最大程度提升罕見病藥物研發成功率的洞見，旨在為研發過程中四項最重大的挑戰提供我們的視角：減輕研究中心的試驗負擔，加強臨

2、床工作人員的經驗 確保兒科臨床試驗符合倫理原則，且對患者及家人具有可行性 借助自然史研究與真實世界證據，強化并加快藥物上市進程 從既往的孤兒藥適應癥研發項目中汲取成功經驗我們希望這些內容能夠助力您的研發旅程。2|簡介據估計，當前全球罕見病患者數量超3億，占世界人口總數的3.5%-5.9%。Ubavka DeNoble 醫學博士高級副總裁兼高級醫學官Parexel Biotech洞見高質量的自然史研究是罕見病藥物研發的戰略性資產 4開展罕見病兒科臨床試驗的倫理與實際考量 7想要實現以患者為中心的罕見病臨床試驗？請重視研究中心的需求 9若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗 12撰稿人 16高

3、質量的自然史研究是罕見病藥物研發的戰略性資產David Brown副總裁，流行病學業務全球負責人4|高質量的自然史研究是罕見病藥物研發的戰略性資產隨你怎么稱呼它們自然史研究、流行病學研究、觀察性研究、疾病登記、非干預性研究或真實世界證據（RWE）研究。實際上，這些術語描述的是同一個事物：患者從病理發病接受治療到康復或死亡過程中的人口統計學與病程研究。那些能夠從高質量自然史研究中獲取數據的罕見病藥物的開發者通?？梢宰鞒龈用髦堑膽鹇孕詻Q策，了解更加高效的藥物研發路徑，從而為患者交付更加優質的產品。5|高質量的自然史研究是罕見病藥物研發的戰略性資產5 對罕見病而言，高質量的自然史研究對整個藥物研發

4、策略會產生舉足輕重的影響。這是因為我們對很多罕見病的確切病程所知甚少。但醫藥公司在決定如何設計并開展自然史研究時，必須平衡好數據質量、時間與成本之間的關系。針對罕見病的自然史研究，共有三種方法來收集真實世界證據（見表1）：1.醫學文獻搜索以及與關鍵意見領袖（KOL）的訪談2.對二級數據庫（比如凱撒醫療集團的綜合性醫療交付網絡）的回顧性分析3.開展前瞻性研究，與研究中心合作，并對入組患者其進行長期跟進，詢問具有科學價值的問題并收集相關答案（EMA）啟動了 數據分析和真實世界詢問網絡（Data Analysis Real World Interrogation Network,DARWIN EU）

5、，旨在獲取那些收集了關于“疾病、人口、藥物用途及表現”的真實世界數據的數據庫。這一工具能夠讓治療罕見病的醫師們公開發布他們的數據，從而推動臨床合作。理想目標：外部對照試驗對罕見病和超級罕見病而言（尤其對那些在兒童患者中迅速發展的病情），采用安慰劑或標準治療（SOC）對照試驗是不符合倫理規則、不便于實施或不合時宜的。但當申辦方在數量較小的患者群體中開展單臂研究時，監管方就無法根據對照組藥物來評估藥物的風險-獲益情況。前瞻性真實世界證據研究的力量 當一家公司找到一種對罕見病具有生物活性的藥物的時候，接下來就應該計劃開展自然史研究。對罕見病而言，收集自然史數據跟臨床前研究或 I 期臨床試驗同樣必不可

6、少。自然史研究并非是“有也不錯”的可選項，而是實現高效藥物研發的起點。自然史研究如果能與臨床試驗項目同時開展，其數據就可以為關鍵性研究的決策提供重要的參考信息。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2019年發布的 罕見病自然史研究指南草案 中 闡明了機構審評人員所認定的最佳質量管理規范。通過前瞻性縱向研究能夠獲取關于患者人口統計學、疾病病程以及當前標準治療（SOC）的最詳細、最高質量的數據。因此，這類研究是一種極具價值的投資（見表1）。一項高質量的回顧性數據研究是那些無法開展前瞻性研究的公司的良好選擇。在自然史研究過程中獲取的真實世界證據能夠提高臨床試驗的成功幾率。近年來，二級數據庫的質量和標準

7、化水平均有所提升，相信未來在信息技術發展的帶動下將繼續邁向新的水平。例如，在歐盟地區，歐洲藥品管局“對罕見病而言，自然史研究數據并非是“有會更好”的可選項；相反，它是確保藥物高效研發的起點?！?|高質量的自然史研究是罕見病藥物研發的戰略性資產外部對照試驗（ECA）可根據自然史研究的數據進行設計，但將不同的數據庫綜合到一起并在臨床實驗中在大量協變量上一對一匹配患者是非常具有挑戰性的。若想確保質量，一種方法是將觀察性研究中的流行病學原理應用于外部對照試驗的設計、方法與實施過程當中，然后系統地評估并解決潛在的偏差。此外，一種更好的方法是設計一項能夠充當外部對照試驗的高質量前瞻性自然史研究，從而為監管

8、以及衛生技術評估（HTA）機構提供可以用來評估有效性的數據。由于該方法能讓每一位患者在臨床實驗中接受研究藥物的積極治療而非被分配到安慰劑對照組，因而它能夠證明研究藥物可為患者帶來明顯獲益。依靠更有力度的證據，以更快速獲批上市一個穩健的自然史研究有望讓罕見病新藥以更快的速度抵達目標患者的手中。同時，由于未被滿足的需求和醫療負擔得到更好的量化，此類新產品更有機會獲得報銷。方法優點缺點潛在用途醫學文獻搜索1以及和關鍵意見領袖（KOL）訪談成本最低，快速 獲取有關這種罕見疾病一般信息的公開數據 可提供流行率、發病率、病程和總體存活率的粗略估計 確定KOL并建立關系關于罕見病和超級罕見病的同行審評數據稀

9、缺KOL診斷和治療的患者可能很少可能并不能闡明當前的SOC發表的期刊文章可能已過時無法訪問患者數據或獲取丟失的數據 為臨床試驗方案的設計提供參考信息 輔助市場預測 確定KOL回顧性數據庫分析2成本比前瞻性研究低快速 與文獻審閱相比可對數據進行更加細致深入的解讀 可對罕見病患者人群的規模和所在地區進行量化 可提供對不同醫療系統中當前SOC和患者護理路徑的洞見 必須為每個數據庫支付訪問費 可能需要訪問多個數據庫以獲取足夠的患者數據 需要深厚的流行病學專業知識，來區分高質量和低質量的數據源 有缺陷的數據源可能無法進行數據解讀或具有誤導性 不同來源的數據編碼和術語可能不同，從而使數據的可解讀性受限 為

10、臨床試驗方案的設計提供參考信息 輔助市場預測 找到患者治療的大概路徑基于臨床研究機構的（或直達受試者的）前瞻性隊列研究3 產生高質量的、易于解讀的數據 獲得各地區和位置的當前SOC數據 對目標罕見病人口統計學信息進行精準量化 確定潛在生物標記物和研究終點/替代終點 確定與患者及照料者相關的PRO和QOL量表的指標 建立與患者倡導組織（PAG）的合作 為未來的臨床試驗建立關系 比文獻審閱或數據庫分析更貴 需要更長時間才能完成（根據不同的疾病，從幾個月到幾年不等）需要專業知識來設計和執行嚴謹的臨床研究 為了獲得回報，必須在研發早期啟動 優化臨床試驗方案的設計 精準預測市場規模以及患者亞群 收集當地

11、/地區SOC和醫療負擔數據來支持報銷 與研究者和研究中心建立溝通并助其為研究做好準備 通過與患者倡導組織PAG合作加快患者招募 作為臨床試驗外部控制臂 幫助完成產品上市后的要求1 包括同行審評以及非同行審評文獻2 包括具有電子健康檔案（EHR）的綜合醫療服務網絡、國家或疾病登記處、保險索賠數據庫、人口健康調查等3 前瞻性自然史研究可以是完全觀察性的（非干預性的）或最小干預性的（增加診斷、程序或患者報告的結果）。它們可以是橫斷研究（急性醫療事件的快照，如中風），也可以是縱向研究（在預先指定的時間段內對病人進行跟蹤，跟蹤疾病的發展）。表1 收集關于某種罕見病自然史研究的真實世界證據的三個主要方法開

12、展罕見病兒科臨床試驗的倫理與實際考量Shipra Patel 醫學博士兒科業務全球負責人當Mateo*被確診患有一種罕見的兒童癌癥-朗格罕斯組織細胞增生癥（LCH）時，他的母親曾花費大量時間在網上搜索相關信息。她所面臨的是一種普遍的現實：Mateo的醫生從沒聽說過或遇到過患有這種疾病的病人。于是，Mateo的母親便踏上了一條眾多此類患者及其照料者所面臨的罕見病治療旅程：學習醫學期刊中的專業術語，與罕見病社區成員建立聯系，學習臨床研究是如何開展的，如何配合參與臨床試驗所要求完成的流程和多次訪視；與此同時，她還要處理該疾病的日常問題及并發癥等問題。這位母親的艱難旅程凸顯了罕見病臨床研究與其它治療領

13、域的區別。由于70%的罕見病僅在幼兒起病，因此相關的臨床研究通常圍繞著非常年幼的兒童及其家人的生活展開。臨床試驗的設計者在考量將試驗方案的特定相關活動納入到這些患者及其照料者本已艱難的生活中時，需同時考慮不會增加他們任何不必要的負擔。另外，他們還必須顧及和滿足患者分散在各地的各項區域化需求。為此，我們向精鼎兒科業務的全球負責人Shipra Patel醫學博士提問道：如何為兒童設計出符合倫理原則且可行的罕見病臨床試驗？7|開展罕見病兒科臨床試驗的倫理與實際考量*為保護患者隱私，相關姓名已被更改。兒科罕見病的臨床試驗有何特別之處？對很多尚無有效療法或治療對策的罕見病而言，試驗性治療方案對于四處尋找

14、方法以幫自己的孩子提高生活質量的父母們可能意味著唯一的希望。因此，罕見病患兒的家人常常與相應的患者社區保持著密切溝通，并緊密追蹤最新開展的臨床試驗及其詳細進展。他們不遠萬里，不懼漫長等待，只為能參與可讓自己的孩子以及更多罕見病患者獲益的臨床試驗。在知情同意過程中，研究者必須就臨床試驗的潛在風險與獲益、以及研究程序與家屬進行討論，同時以敏銳的感知力處理好家屬的期望以及錯誤認識。清晰、透明且具有教育意義的試驗介紹材料能夠讓患者及其家屬對試驗建立合理的預期。您是如何為兒童設計并實施一項符合倫理要求的罕見病臨床試驗的？首先，務必確保針對兒童罕見病患者的臨床試 驗是以患者及家人為中心的?；加泻币姴〉膬和?/p>

15、及家人無法再承擔因臨床試驗方案充滿各種“可有可無”的研究終點而帶來的額外負擔。臨床試驗的設計者必須多花些功夫對試驗設計進行精簡優化，盡可能將數據收集以及中心訪視程序做到最簡化，但能滿足可生成能解讀的安全性及有效性數據要求即可。其次，該試驗必須處理好各種細節及細微事項以減少患者及家屬的負擔。比如，抽血似乎是一項低負擔的常規試驗活動，但對兒童而言則是一次痛苦的、甚至會造成創傷的經歷，對患有皮膚罕見病的患者尤為如此。臨床試驗方案應當僅包含必要的采血活動。試驗的設計者可以優化試驗方案，以確保所需進行的試驗數據測量及評估活動是合理的。盡管整個行業均在聚焦實現以患者為中心的臨床試驗，但高負擔依舊是臨床試驗

16、的一個嚴重問題。根據一項最近由精鼎與臨床研究參與信息和研究中心（CISCRP）聯合開展的調研（Parexel-CISCRP survey）顯示，59%的參與臨床試驗的孩子的父母認為，高負擔問題“嚴重擾亂”或“有些擾亂”其日?；顒?。這些家長認為，前往研究中心、實驗室檢查、研究訪視的時長、健康調查問卷以及診斷性檢測帶給他們的負擔最重。針對兒科罕見病臨床研究的倫理原則內容包括：細致優化試驗方案，尊重所研究病癥患者的各種生理、心理及情感的特有負擔，對臨床研究的目的及局限性的公開透明以及對患者的同理心。新型技術和遠程智能臨床試驗能否令兒科罕見病臨床試驗更符合倫理要求？新技術（如：電子知情同意、APP、移

17、動設備及遠程醫療）在推動兒科罕見病臨床研究的發展方面具有巨大潛力。例如，電子知情同意是一個有助于讓情況復雜（例如患者父母離異、居住地距離遙遠、或監護人為出行不便的祖父母）的患者及照料者同意參加臨床試驗的有效工具。申辦方可通過視頻或互動型多媒體的形式展示相關信息，令臨床試驗的要求更加易于理解。然而，由于不同國家的監管規定有所差異（比如歐盟地區的數據隱私法案等），因而遠程技術可能不適合跨國應用。由監管機構、機構評審委員會以及倫理委員會批準的、設計完善的APP能更好地吸引并存留年幼患者。為臨床試驗增添一些類似游戲的元素能夠提升患者的依從性，并更易于讓患者及照料者做好日志記錄。但它們需要有穩定的網絡連

18、接，患者自備或由中心發放的相關設備，另外他們可能因此還需要技術支持。遠程醫療能夠幫患者家屬降低出行負擔，減少患者及父母的學?；蚬ぷ魅毕鞌?。同時，如果遠程醫療能夠建立起與面對面訪視一樣的信任和信心，則同樣會富有成效。此外，患者附近的家庭看護關系網對確保研究依從性以及數據質量而言也是至為關鍵的。8|開展罕見病兒科臨床試驗的倫理與實際考量“臨床試驗設計者必須多花些功夫對試驗設計進行精簡優化，盡可能將數據收集以及中心訪視程序做到最簡化，但能滿足可生成能解讀的安全性及有效性數據的要求即可?！薄霸谥橥膺^程中，研究者必須就臨床試驗的潛在風險與獲益、以及研究程序與家屬進行討論，同時以敏銳的感知力處理好患

19、者的預期及錯誤認識?！毕胍獙崿F以患者為中心的罕見病臨床試驗？請重視研究中心的需求自2013年以來，精鼎一直致力于以臨床研究中心戰略合作聯盟（Site Alliance）的名義，與全球經驗最豐富的多治療領域的臨床研究和醫療機構建立長期的戰略伙伴關系，攜手推動臨床項目的成功交付，并讓精鼎成為臨床研究中心更易于合作的戰略伙伴。目前，該聯盟匯聚了來自全球各地500多家醫療機構的兩萬多名研究者。該臨床研究中心聯盟由諳熟臨床試驗每一步流程的、具備深厚專業知識的精鼎專屬研究中心運作經理（Site Alliance Manager）負責進行積極管理。他們與各聯盟機構指定的聯絡人（SPOC）密切協作，與聯盟機構

20、的研究者合作協調進行臨床研究項目的方案評估、研究中心啟動、患者招募策略的制定等工作。9|想要實現以患者為中心的罕見病臨床試驗？請重視研究中心的需求我們要在以患者為中心的同時充分重視研究中心的需求。醫院、診所和臨床研究中心工作處在招募患者的最前線。那些致力于減輕研究中心負擔并提升研究人員體驗的開發者將更容易獲得臨床試驗的成功。盡管大多數臨床研究中心在罕見病臨床試驗方面并未招募許多患者，但他們依舊承擔著沉重的后勤和行政負擔。這些研究中心參與罕見病臨床試驗的初衷并不僅僅為了獲得投資回報，而更是為了患者的需求；他們渴望幫助患者，為其提供研究藥物這一他們唯一可能的治療選擇，或針對疾病發表學術文章，以此推

21、廣對疾病的認識并推進信息共享。我們邀請了來自全球研究中心戰略合作聯盟項目（Site Alliance由超過500家與精鼎合作開展臨床試驗的研究和醫療機構組成的全球網絡）的專家Agnieszka Gackowska來分享開展以研究中心為中心的臨床試驗的最佳實踐。Agnieszka Gackowska臨床研究中心解決方案事業部全球負責人10|想要實現以患者為中心的罕見病臨床試驗？請重視研究中心的需求您在設計臨床試驗方案時遇到過什么挑戰？在罕見病領域，醫師、研究中心工作人員以及患者家屬之間關系密切；并且，由于彼此之間需要相互合作來進行病癥的診斷與治療，因而他們之間需要直接、緊密的溝通。例如，一名主治

22、醫生可能在某段時期只見過一兩名患者，則可能因此就記錄了患者的名字及其家庭情況。相比之下，一名糖尿病?？漆t生所治療的患者數量要多得多。因此，當我們針對罕見病臨床試驗決定是否選擇某個研究中心加入時，我們并不依賴標準的績效指標如試驗完成周期和過去的入組率去做判斷。我們的做法是嘗試盡早與研究中心的工作人員進行溝通，提前了解他們的專業知識水平，評估他們與患者之間的關系，并詢問他們對臨床試驗方案的設計及策略的意見。如果一家研究中心認為試驗藥物或研究不會為其患者帶來益處或負擔過重，就不太可能參與項目。我們探索了各種方法，讓研究中心工作人員和患者在試驗方案定稿前就參與到如何降低臨床試驗負擔的討論工作中來。將研

23、究中心和醫療機構視作研究合作伙伴踐行研究中心為先的理念需要以最敏捷高效的方式從中心工作人員那里收集反饋并采取行動，解決他們所擔心的問題。例如，Parexel Biotech在試驗中引入了更加數字化的設備，基于風險的新型先進監測系統以及平臺。我們從未想過研究中心的工作人員會樂意接受這些新技術和新系統。在采用新的試驗方法、醫療設備或遠程工具之前，我們會通過聯盟項目與我們的臨床研究合作伙伴進行討論。同時，我們還會向各個研究中心的專家委員會、護士咨詢委員會（詳見方框內介紹）、研究中心以及患者顧問小組進行咨詢。例如，新冠疫情爆發時，我們曾與美國和歐洲的研究中心和患者顧問見面，討論如何克服臨床試驗中患者安

24、全與治療持續性這兩大挑戰?；颊吆脱芯恐行木磉_了他們對由新冠疫情造成的相關問題的擔憂，包括因疫情封鎖導致與醫生聯系減少、研究中心資源受限、研究藥物的運輸和分配延誤等?；颊哳檰柕姆答佉蛑委熂膊〉牟煌鞑幌嗤?；患者和醫院針對腫瘤、糖尿病、呼吸系統疾病和罕見病臨床試驗的主要訴求點也不一樣。通過從各方收集意見能幫助我們針對每個群體更好地改進研究。將研究中心當作伙伴來進行合作，并通過對試驗的改進來完成正在進行中的臨床試驗，幫助每一個人安然度過了這場疫情。建立研究中心樞紐，讓更多的患者參與臨床試驗 很多罕見病臨床試驗希望讓新確診的、既往未接受過治療的患者入組。由于大多數罕見病代表著未被滿足的需求，臨床試

25、驗往往是這些患者的唯一治療選擇。但是，很多醫生對正在進行的臨床試驗或新的治療方法并不了解，對于他們幾乎從未見過的病癥尤為如此。假設醫生、全科醫師和?？漆t師在診斷時就為患者提供參加臨床試驗的機會，這種情況下，研究者便能夠通過患者推薦項目或資源網絡更快地招募到更加符合入組資格的罕見病患者。為實現這一點，需要更多的醫師和護士了解正在進行的臨床試驗，不僅僅是那些臨床研究中心或罕見病示范治療中心的醫生和護士，并將這些正在進行的臨床試驗作為治療選項經常推薦給患者。為此，在精鼎，我們建立了一個罕見病資源中心，將患者組織代表、健康與臨床研究專業人士、員工以及志愿者匯集到一家研究中心。我們的研究中心聯盟團隊正在

26、圍繞著一個“旗艦研究中心（flagship site）”構建一個研究中心特別網絡，旨在幫助研究人員與能夠接觸到患者并參與篩選活動以及遠程醫學操作的醫師建立聯系。11|想要實現以患者為中心的罕見病臨床試驗？請重視研究中心的需求提升研究中心客戶經理的作用 臨床試驗對研究中心的后勤和運營工作帶來了很大挑戰，總有許多問題需要解決。申辦方或者負責管理臨床試驗的CRO公司需要一位有能力的客戶經理，善于處理隨時發生的問題并找出解決方案。一名經驗豐富的、能在中心層面（而非項目層面）發揮作用的專職客戶經理能夠評估中心正在進行的所有臨床試驗，加快推進研究啟動，幫助客戶找到患者入組的挑戰及顧慮，并妥善解決相關問題。

27、此外，他們還能向研究中心提供關于新的臨床試驗的最新信息。例如，遠程智能臨床試驗（DCT）需要一套新的方法，包括遠程監控、遠程醫療以及真實世界數據的獲取。研究中心客戶經理能夠幫助引入和利用DCT技術，并為研究機構和研究中心網絡提供技術支持。該角色需要具備一系列技能，包括廣泛的臨床試驗知識、戰略性思維、建立關系的能力以及以客戶服務為導向的理念。通過聚焦于研究中心，可以讓醫生和護士對臨床試驗的程序更容易上手，從而能夠提升患者的體驗和依從性，讓臨床試驗流程的執行更高效、更有效。充分發揮研究護士的知識和經驗 研究護士和研究協調員對臨床試驗患者的需求、偏好以及所面臨的挑戰有著最直接的了解。但是，研究護士和

28、研究協調員往往未能參與到他們所協助開展的臨床試驗的設計當中。精鼎決定通過建立一個護士顧問專家組來改變這一模式，目前這個專家組由70名經驗豐富的研究護士和研究協調員組成。為此，我們邀請了來自精鼎全球研究中心戰略合作聯盟項目醫院的、在各個治療領域（包括腫瘤學、罕見病、心臟?。碛?年到30年以上經驗的護士。該專家組中的研究護士向我們分享了他們的三項需求：1.被翻譯成多種語言的日志和調查問卷2.更簡單的招募工具3.針對研究進展進行更好的溝通我們學到的經驗是：要在方案開發的早期與研究中心進行溝通，這樣研究中心可提出修改意見，讓方案更加符合研究中心和患者的需求。設計更加合理的試驗方案有助于掃除患者招募的

29、障礙，減輕患者與研究中心參加試驗的負擔，并減少后續的方案修訂次數?！爱斘覀冡槍币姴∨R床試驗判斷是否讓一家研究中心加入時，我們并不基于標準的績效指標如試驗完成的周期和過去的入組率去做評估?！?2|若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗Lucas Kempf 醫學博士副總裁，法規業務為了加快罕見病治療藥物的研發速度，監管機構、患者倡導組織以及工業界需要相互協作來構建一個具有凝聚力且堅固的合作框架，從而讓開發者能從以往的孤兒藥開發項目中汲取經驗。前FDA新藥辦公室罕見病項目總監Lucas Kempf曾負責過幾十個罕見病的申報項目，并就申辦方應如何避免常

30、見錯誤給出了建議。13|若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗2020年，孤兒藥（見表2）在FDA批準的新藥和生物制品中首次占到了多數比例（55%）。多年來，孤兒藥的獲批數量一直處于上升趨勢。一項由美國罕見疾病組織（NORD）委托開展的最新研究發現，FDA在1983年到2020年7月期間共有599個孤兒藥產品獲得了FDA的上市批準。盡管孤兒藥的審批取得了一系列突破，但仍有幾千種罕見病還沒有任何有效的治療方案。一項針對2006-2015臨床藥物研發成功率的分析顯示，大約75%的進入 I 期臨床試驗的罕見病藥物未能上市。為幫助提升罕見病藥物的上市成功率，我們在此提供五條經驗供您參考。對新型生物

31、標記物予以論證2020年FDA批準的孤兒藥和生物制品中有78%（25/32）是靶向療法（見表2）。采用生物標記物來開發并提供靶向治療方案是可行的；一項最新研究表明，采用生物標記物的臨床試驗的成功率是不采用生物標記物的臨床試驗的兩倍。但對罕見病而言，通常沒有驗證過的生物標記物可用于患者篩選或診斷、預測其疾病進程或評估患者對治療方案的反應。當開發者發現一種有用（或可能有用）但未經驗證的生物標記物時，必須設計一個生物標記物策略并就論點和論據向監管部門征詢建議。FDA愿意就采用新型生物標記物作為研究終點或甚至替代終點進行提前溝通；EMA也可以就生物標記物的資格驗證事宜提供早期科學建議。對那些致力于開發

32、罕見病療法的公司而言，得到監管方資深審評人員的指導的可能性越來越大尤其是當其產品被認定為突破性療法的時候（在2020年FDA批準的孤兒藥適應癥中占67%）。盡管FDA的生物標記物資格認定項目（Biomarker Qualification Program）可以提供一定幫助，但其對長期研究項目更適用；相比而言，與監管方進行面對面的協商速度更快。監管方與開發者的目標是雙方能基于科學對研究藥物的主要方面達成共識，從而幫助降低開發風險、指導理性研發、為監管審批提供支持，同時向支付方、處方醫師以及患者證明該療法的價值。一個未經驗證的生物標記物只要能在一個設計完善的臨床研究獲得良好的科學與數據支撐，則監管

33、方是可以考慮接受的當然理想的情況是專家能夠對其臨床實用性達成共識。FDA期望各公司能主動探索使用新方法，只要這些方法能夠被充分論證。因此在這方面切不可守株待兔，期望監管方采取主動幫你找到解決方案。驗證你的檢測方法一家公司一旦決定采用生物標記物，則必須選擇最佳的檢測和技術平臺進行臨床研發。用于生物標記物檢測的平臺技術一直在不斷發展，這些技術不僅可用于（針對患者選擇的）伴隨診斷，還可用于（針對改善疾病管理、早期診斷、危險度分級和監測的）輔助診斷。14|若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗監管方會對檢測技術進行個案的具體評估，而不是青睞某一種檢測方法。但不管是何種檢測技術，其本身是要達到監管方

34、的質量要求的，而從研究用檢測法轉向商業檢測方法的過程中可能就會出現一些問題。比如，最近一家公司使用研究用生物標記物檢測啟動了臨床項目，但在試驗進行過程中，該公司開始采用了一種新上市的商業檢測方法。所得到的結果是一混合數據包早期試驗采用的是研究用檢測法，后來的臨床試驗采用的商業檢測法。那么，這家公司必須進行橋接試驗來證明前后兩次檢測結果具有等效性。避免在未驗證可靠性的前提下，采用診斷檢測來測量終點變化。比如，新生兒一般需要進行威爾森氏癥的常規篩查。這種罕見遺傳病會造成有毒的銅堆積，從而導致患者出現精神障礙、行為問題以及眼部和肝臟疾病。用于診斷威爾森氏癥（以及其他酮代謝疾?。┑臋z測方法并不能可靠地

35、定量測量銅離子水平，且從未經過敏感性和特異性的測試。采用這些方法來檢測臨床試驗活動的公司必須在研發過程中對該檢測法進行重新驗證。設計一項高質量的自然史研究確保標準治療的正確性是非常重要的，因為你要向支付方證明你的論據，就必須證明它相對當前標準治療有明顯改進。在衛生技術評估機構提出要求后再去獲取數據不僅困難，而且昂貴。相比之下，在臨床試驗之前的自然史研究中收集這些數據要簡單得多。從自然史研究中獲取的數據應被用于精準地找出能夠從該治療方案中獲益最多的患者，特別是當一個藥物有特定的機制時。只選擇那些最有可能在臨床試驗特定時間點在設定的研究終點上獲益的患者入組，可以幫助你更快地對候選藥物做出取舍。在長

36、達十年借助自然史研究對罕見病藥物的NDA和BLA進行審批之后，FDA終于在2019年發布了 罕見病自然史研究指南草案。監管方不能使用那些來自有嚴重質量問題的自然史研究的數據，該指南草案為避免這一問題提供了一個路線圖。充分利用與監管方召開的pre-IND會議從 I 期到 III 期臨床試驗的傳統模式正在讓步于能夠突然加速至提交NDA的無縫、靈的 I 期/II 期臨床設計?？s短藥物開發的進程意味著需要申辦方盡早著手進行規劃和信息采集工作，這一點尤為重要。比如，與FDA的Pre-IND會議不再是啟動首次人體試驗過程中的一個粗略的小環節，對于罕見病藥物開發而言，它現在已成為申辦方向監管方提問并獲得監管

37、方就如何改善開發計劃給出高質量回答的一個關鍵性機會?！芭cFDA的Pre-IND會議不再是啟動首次人體試驗過程中的一個粗略的小環節，對于罕見病藥物開發而言，它現在已成為申辦方向監管方提問并獲得監管方就如何改善開發計劃給出高質量回答的一個關鍵性機會?！薄昂币姴』颊咄瞧渌疾“Y方面的唯一真正專家，他們能夠提供文獻搜索或KOL所無法給與的洞見?！?5|若想研發更多的罕見病藥物，請從既往汲取經驗FDA意識到高質量的Pre-IND會議對罕見病開發具有重要意義，于是針對如何讓Pre-IND會議更加高效和更具成效制定了指南草案。FDA對已獲批的罕見病新藥申請以及生物制品許可申請的Pre-IND會議紀要的進

38、行了內部審核，由此推動了該草案的誕生。這個只針對成功獲批產品的分析總結道，很多公司提交的Pre-IND材料都不足以讓監管方給出良好的科學建議或對所提問題進行澄清（比如：驗證生物標記物所需條件，哪些內容對臨床試驗設計是可行的，如何為臨床研究增加統計效力）。更高質量的Pre-IND會議將幫助監管方更好地提供科學建議，并縮短其審評時間；而認真、精心準備Pre-IND會議的申報材料可使申辦方與監管方的溝通更具成效。讓患者成為您的專家級合作方罕見病患者往往是其所患病癥方面的唯一真正專家，他們能夠提供文獻搜索或KOL訪談所無法給予的洞見。在某些病癥方面，KOL可能僅治療過四五位患者。申辦方或許可以通過與患

39、者及其照料者的直接溝通，更好地洞悉如何設計具有臨床意義和可行性的臨床試驗的建議。表2.2020年FDA孤兒藥審批的相關數字1 2020年,FDA藥品審評與研究中心(CDER)批準的53個新藥中有31個為孤兒藥(58%),FDA生物制品審評與研究中心(CBER)批準的5個新生物制品中有1個為孤兒藥產品(20%)。因此，獲批的新藥和生物制品中有55%(32/58)獲得了孤兒藥資格認定。2 包括 31 個 CDER 批準和 1 個 CBER 批準（CAR T 細胞療法 Tecartus）。其中一個藥物Gavreto 被批準用于兩種不同罕見癌癥的治療。3 小型企業定義為在批準時員工人數少于500 名的

40、公司；中型企業 500-2,000 名員工；大型企業多于2,000 名員工。2020年獲批的32個孤兒藥中，14個（44%）由小公司開發，5個（15%）由中型公司開發，13個（41%）由大公司開發。孤兒藥在FDA新藥和生物制品審批中占比高達55%(32/58)132款新藥和生物制品獲批，涉及33個孤兒藥適應癥244%(14/32)的產品由小型公司開發，41%由大型公司開發，5 個產品由中型公司開發352%(17/33)的產品的適應癥為癌癥，遺傳性疾病占24%(8)，傳染病占12%(4)，自身免疫性疾病占 9%(3)，代謝性疾病/內分泌疾病占3%(1)78%(25/32)的產品為靶向療法82%(

41、27/33)的產品獲得優先審評，67%(22)為獲得突破性療法認定 39%(13)獲加速批準，39%(13)進入快速通道21%(7/33)獲得兒科罕見病優先審評券16|撰稿人撰稿人Agnieszka Gackowska 研究中心解決方案全球負責人Parexel聯系AgnieszkaLucas Kempf 醫學博士 副總裁，法規業務 Parexel聯系Lucas Shipra Patel 醫學博士 兒科業務全球負責人 Parexel聯系Shipra David Brown副總裁，流行病學與真實世界科學業務全球負責人 Parexel聯系 David 17|CHAPTER TITLE前瞻性地整合臨床

42、策略與監管策略，以精簡藥物研發過程的每一步 若想與快速增長的生物技術市場保持同步，需要開發者具備足夠的專業知識能在研發挑戰出現之前對其進行預判并及時做出調整。Parexel Biotech致力于為您提供所需的經驗與指導，助力您在研發旅程中順利完成每一步研發目標。無論什么樣的開發項目，Parexel Biotech都將從項目的開始為您制定一個一體化的、可靈活調整的開發模式，幫助您真正做到“以患者為中心”。然后我們的服務團隊將與您攜手應對臨床開發旅程中的每一個決策、接觸點和里程碑，最終幫您實現最重要的終點即以更快的速度將您的創新成果從實驗室轉化為臨床運用，最終交付到最需要它們的患者手中。本電子文件可在P上獲得，其使用將全面受到P使用條款的約束： 2022 Parexel International Corporation