05-血小板功能檢測的臨床應用--劉曉輝.pdf

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1、血小板功能檢測-謀定而動者方能未雨綢繆PPT OF MEDICAL TECHNOLOGY DEPARTMENT主講人：劉曉輝2023-06-1601 /抗血小板治療與血小板功能監測02 /抗血小板治療監測所面臨的挑戰03 /血小板功能監測的臨床應用04/問題與展望01抗血小板治療與血小板功能監測PART ONE為什么要抗血小板治療為什么要監測血小板功能哪些患者需要進行血小板功能監測Lancet.2019 Jun 24.doi:10.1016/S0140-6736(19)30427-1.血栓與血小板的關系血小板的粘附和聚集是引起血栓形成的第一和重要的因素抗血小板藥物是預防和治療血栓病的主要措施，

2、臨床稱之為：血栓病預防和治療的“基石”生理狀態下，機體血液循環的流動狀態，主要取決于以下幾個方面的調節和動態平衡:1、血管壁的完整性(結構完整、管壁順應性和光滑平整性)2、血小板的數量和功能3、凝血系統4、抗凝系統5、纖溶系統血栓的形成-血小板的活化血小板聚集：為血栓形成的前提和核心，凝血系統激活的前提和核心沒有血小板激活，就沒有血栓形成1.1 為什么要抗血小板治療為什么要抗血小板治療不穩定斑塊致ACS機制：斑塊破裂炎癥細胞介導主動破裂（巨噬細胞分泌金屬蛋白酶）被動破裂（纖維帽最薄處物理應力）斑塊侵蝕（女性多見，占40%）血小板粘附、激活、聚集血栓形成完全性堵塞性血栓QMI非完全性堵塞性血栓N

3、QMIUA急性血栓堵塞心性猝死、室顫1.2 為什么要進行血小板功能檢測為什么要進行血小板功能檢測1）不同個體間的藥物反應性差異患者對氯吡格雷的反應性，根據血小板聚集功能評價，抑制率呈現出廣泛分布的特點：從10%到100%抑制，血小板高反應性（HPR）患者缺血事件發生風險顯著升高。16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血出血1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+Intervention1988以前以前治療反應低下與缺血性事件復發（包括支架內血栓形

4、成）相關聯。出血性事件的發生機制比血栓并發癥更復雜。出血性事件對預后的影響比出血本身更重要。出血性事件的后果比血栓并發癥更兇險。要控制！要監測！With permission from Christopher Cannon抗栓治療受個體因素影響較大。同樣治療策略，藥效不足則血栓，過量會出血！血小板功能檢測可以幫助臨床“兩全其美”！Journal of the American College of Cardiology,Vol.62,No.24,2013 1.3 哪些患者需要進行血小板功能檢測指南推薦：指南推薦：不建議對常規ACS患者進行血小板功能檢測，建議對高缺血風險的ACS患者進行血小板功

5、能檢測：1.復雜介入治療，如左主干、多支血管病變、橋血管病變及彌漫病變需要多枚支架重疊；2.PCI術中出現夾層、無復流等；3.標準抗血小板治療下，依然出現缺血表現；4.伴發以下危險因素，如高齡、肥胖、糖尿病、高血脂、腎功能障礙等。5.依從性欠佳或存在其他影響藥效的因素02PART TWO抗血小板治療所面臨的挑戰142.1 應該了解的血小板功能 血小板具備非常復雜的生物功能，在機體止血、免疫防護、感染、腫瘤、血管新生等方面，都發揮重要的作用。在機體止血方面，血小板具有粘附、聚集、釋放、促凝、收縮等功能。一般而言，人仧在提到血小板功能檢測時，更多地是指血小板在止血方面的功能測定。血小板功能檢測實際

6、上是一個比較混亂的概念。Nat Med 2002;8:1227 1234Inside out 由內到外：信號傳導導致GPIIb/IIIa活化Outside in 由外到內：GPIIb/IIIa活化后與Fib/vWF結合引起血小板變形，血塊收縮JTH 2016;14:918930血小板功能監測不易血小板功能監測不易沒有一個沒有一個單一血小板功能試驗單一血小板功能試驗可以捕獲到這些不同的途徑引發的可以捕獲到這些不同的途徑引發的整合整合事件，事件，即能概括血小板生理及功能的即能概括血小板生理及功能的復雜性復雜性！血小板離體后是非常脆弱，非常傲嬌的!粘附功能:PFA-100激活功能:TEG釋放反應:流

7、式細胞儀（P-selectin）聚集功能:LTA、TEG、VerifyNow促凝作用:TEG血小板尚沒有單一的血小板功能檢測能覆蓋血小板的所有功能。各監測方法的特點及報告方式各監測方法的特點及報告方式LTA光學透射濁度法，光學透射濁度法，最經典最經典的檢測方法的檢測方法最大聚集率（最大聚集率（%）TEG血栓彈力圖法血栓彈力圖法最大血塊強度（最大血塊強度（mm）Verify now床旁檢測設備床旁檢測設備血小板反應單位（血小板反應單位（PRU）VASP 流氏細胞儀檢測流氏細胞儀檢測P2Y12受體特異性標志受體特異性標志血小板反應指數（血小板反應指數（PRI）P-選擇素選擇素血小板活化分子標志物血

8、小板活化分子標志物活化血小板比例（活化血小板比例（%）PFA-200模擬體內血小板反應過程模擬體內血小板反應過程閉合時間（閉合時間（CT，s）Plateletworks原理類似于血小板計數儀原理類似于血小板計數儀血尿中物質測定血尿中物質測定血小板反應的代謝產物，如血小板反應的代謝產物，如11-脫氫脫氫TXB2European Heart Journal(2018)00,1962.2 國際指南推薦級別有限國際指南推薦級別有限怎樣選擇抗血小板藥？抗血小板藥是否達到理想效果？未達標再次血栓怎么辦？藥物過量發生出血怎么辦？2.3 血小板監測結果血小板監測結果臨床結局臨床結局P-selectin免疫血栓

9、形成癥在新冠肺炎中將呼吸衰竭與全身凝血障礙聯系起來。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的肺部免疫性血栓形成可引發全身血栓形成事件。2.4 血小板功能監測新挑戰血小板功能監測新挑戰-血小板活化血小板活化血小板和先天免疫細胞在宿主防御中的相互作用。免疫性血栓形成是由病原體入侵血流引起的。bacteriaNETosisP-selectin血小板功能監測新挑戰-血小板活化Nat Rev Cardiol 2021年18卷9期第666-682頁血栓是心血管疾病最令人畏懼的幵發癥。血小板和凝血級聯相關因子有效控制成為抗血栓治療的靶點?？寡ㄖ委熗瑫r也有出血風險抗血栓藥不能完全預防血

10、栓事件，這意味著存在第三種尚未充分解決的機制，即炎癥，導致了治療缺口。過去十年的發現揭示了先天性免疫、血小板激活和凝血之間的復雜聯系，稱為免疫血栓形成。未來要考慮更多的抗炎療法，以彌補心血管疾病的治療缺口?？寡“逅幬锏乃幮恿W具有多樣抗血小板藥物的藥效動力學具有多樣性。性。采用三種血小板功能試驗來分析血小采用三種血小板功能試驗來分析血小板對雙聯抗血小板治療的反應性。板對雙聯抗血小板治療的反應性。血小板的高反應性和低反應性的發生血小板的高反應性和低反應性的發生在不同的試驗間存在顯著的差異在不同的試驗間存在顯著的差異未來需要不斷嘗試來確定分析血小板未來需要不斷嘗試來確定分析血小板功能的最佳方法

11、功能的最佳方法03PART THREE血小板功能監測的臨床應用臨床調查進行血小板功能監測的目的？32%68%單純評估抗血小板藥物效果：32%評估藥效，并據此調整藥物：68%The order purpose of platelet aggregation test(Japanese survey)3.1 抗血小板藥物及效果監測藥物作用靶點監測方法誘聚劑治療范圍氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛P2Y12受體LTA法ADP(5mol/L)最大聚集率50%ADP(20mol/L)最大聚集率60%VASP無需誘聚劑（丏用試劑盒）16PRI50TEGADP(試劑盒)31MAADP47VerifynowP

12、2Y12試劑盒85PRU208阿司匹林*血栓烷A2（TXA2)LTA法1mmol/L花生四烯酸(AA)最大聚集率20%TEGAA(試劑盒)抑制率80%阿司匹林藥物反應性結果僅供參考，不推薦依據花生四烯酸誘導的血小板功能檢測結果，增加阿司匹林劑量（100mg）。3.2 預測血栓事件的發生風險預測血栓事件的發生風險 患者，男，60歲 急性心梗入院，介入術后常規抗血小板治療并監測 血小板聚集功能：ADP65.8%，AA86.7%基礎用藥3天期望基礎用藥3天期望65.8%65.8%63.7%63.7%50%50%86.7%86.7%68.6%68.6%20%20%ADPAA 提示患者處于高凝狀態，且當

13、前抗血小板治療無效臨床 1）當日改用倍林達（替格瑞洛），服用180mg負荷劑量。2）出院后堅持倍林達（替格瑞洛）抗血小板治療，防止再發心梗。3.3 預測出血風險預測出血風險血小板聚集功能試驗結果與患者不良事件是否相關？臨床調查臨床調查66%66%醫生：ADP聚集率高與血栓事件較符合71%醫生：AA聚集率低與小出血事件較符合71%123圍術期血小板功能的監測圍術期血小板功能的監測-防范出血防范出血3.4心外科手術術前停藥監測心外科手術術前停藥監測2011年ACCF/AHA，推薦擇期CABG術前?？寡“逅幬?-7天2012年由Gurbel et al進行的研究推薦在CABG術前采用TEG檢測血小

14、板功能，指導停藥天數。研究發現按照此種停藥方法，不會增加患者術后出血量同時減少了患者等待手術的時間平均為2.7天，相比指南的5-7天減少了50%以上。Circ Cardiovasc Interv 2012;5;261-269;MAADP35mm35mmMAADP50mm停藥停藥5天以上天以上停藥停藥3-5天天一天內手術一天內手術3.5 抗血小板藥物療效及調整抗血小板藥物療效及調整 患者，男，56歲 急性心梗入院，PCI術后常規劑量兩聯血小板藥物，出院后三天再次發病，發現支架內血栓。二次入院時，血小板聚集功能檢測：ADP77.3%，AA84%加查血栓彈力圖1.無論ADP抑制率還是AA抑制率均47

15、mm檢驗建議：檢驗建議：血小板聚集結果顯示，該患者無論阿司匹林還是波立維，用藥效果均不佳；血栓彈力圖檢測說明，阿司匹林和波立維抑制率在30%以下，同時MAADP也高于47mm；藥效不佳；因此該患者出現血栓的原因，應該是抗血小板藥物效果不夠引起的因此該患者出現血栓的原因，應該是抗血小板藥物效果不夠引起的臨床 1）改用倍林達（替格瑞洛）進行抗血小板治療，并于當日服用180mg負荷劑量。2）出院后堅持倍林達（替格瑞洛）抗血小板治療，防止再發心梗。男，75歲 主訴：PCI術后12年，再發胸悶、氣短1月余。既往史：2010.03.19日行PCI術，前降支3枚，對角支1枚；2011.03.05，冠脈造影提

16、示 LCX遠段完全閉塞，藥物治療；高血壓史近30年，最高血壓220/110mmHg；高血脂病史10余年吸煙49年，約1包/天；現病史：1月余前開始患者活動時再發胸悶，10天前晚上10點患者看電視時再發上述胸悶。3.6 病因追尋病因追尋-術前高活化率術前高活化率冠脈造影檢查提示三支病變（右冠脈閉塞，前降支近端重度狹窄，回旋支近段及遠段重度狹窄）檢查結果（血小板功能）長期服用阿司匹林，此次入院后加用氯吡格雷，查血小板聚集功能如下：血小板聚集結果顯示，DAPT效果達標，那為什么患者反復發生心梗呢？檢查結果（血小板功能）檢查結果（血小板功能）同型對照活化血小板臨床溝通-密切關注外科評估CABG指征警惕

17、急性血管內血栓形成致再發胸痛、急性心肌梗死，突發心律失常（如室速、室顫），心包積液形成致心包填塞，患者需要使用抗栓治療，關注抗栓效果。41孫xx,AS,缺血性心肌病，瓣膜返流，心臟擴大，LV心尖部血栓形成，房顫。A/C常觃ADP(100%)82.1AA（100%）77.6P-selecin(%)27.1李XX，房撲、房顫，瓣膜狹窄幵關閉不全，AVR+MVR術后。A/C常觃ADP(100%)82.9AA（100%）74.6P-selecin(%)4.8丁XX，AS，三支病變，陳舊性心肌梗死，NSTEMI,高脂血癥。A/C常觃ADP(100%)3.5AA（100%）1.6P-selecin(%)1

18、5.8血小板聚集血小板活化血小板功能正常正常正常用藥/未用藥亢進（加量/換藥）低下（觀察副作用）敏感（定期檢測）血栓（前）狀態比濁法與流式法有效結合對血小板功能進行分析非急性顱內大動脈閉塞的藥物治療據報道，抗血栓藥物相關性的腦出血（據報道，抗血栓藥物相關性的腦出血（AA-ICH）風險為）風險為1220%，且還會升高！，且還會升高！自發性自發性ICH死亡率在死亡率在30-55%，而，而AA-ICH的死亡率接近的死亡率接近70%。ISTTOASTFISS-trisHAESTTAIST研究方法肝素 12500iu qd5000iu bid類肝素（達納肝素鈉）低分子肝素（那屈肝素鈉）3800iu bi

19、d低分子肝素（達肝素鈉）100iu/kg bid低分子肝素（亭扎肝素鈉）100iu/kg bid對照組阿司匹林 300mg不服用安慰劑阿司匹林 160mg阿司匹林 160mg阿司匹林 300mg治療時間14d7d10d14d10d預后評判IST評分Glasgow預后評分MRSIST評分MRS隨訪時間6m3m6m3m6m抗凝治療 VS.抗血小板聚集治療Meganathan Kannan,et al.Blood Reviews 37(2019)100583Susan C.et al.Platelets,Early Online:16,2018,1369-1635(electronic)Citati

20、on:Sikora,J.et al.The Importance of Platelets Response during Antiplatelet Treatment after Ischemic StrokeBetween Benefit and Risk:A Systematic Review.Int.J.Mol.Sci.2022,23,1043.血小板膜糖蛋白復合物診斷血小板缺陷性疾病 CD41-CD61復合物：血小板無力癥 CD42a-CD42b復合物：巨大血小板癥 血小板活化的相關檢查血小板顆粒膜糖蛋白，如CD62P，CD63血小板膜糖蛋白活化表位，如PAC-1對維持血小板形態有重

21、要作用對維持血小板形態有重要作用活化時介導血小板聚集，活化時介導血小板聚集，參與黏附和釋放等功能參與黏附和釋放等功能活化時暴露，參與白細活化時暴露，參與白細胞黏附胞黏附“亞心”監測流程TEG/VASP/PFA/流式等協同判斷多手段相互補充相關組合建議：LTA法+P-選擇素：評價血小板的聚集功能和其他通道（非ADP通道）激活血小板的功能。LTA法+P-選擇素+基因檢測（必要時）：評價在排除其他影響因素后的基因變異因素。LTA法+TEG：評價患者的出血風險或急性期的抗凝治療策略。PFA-200+TEG：快速檢測及評估患者的整體抗栓/凝效果。04問題與展望PART FOUR對不同的檢測方法不了解對不

22、同的檢測方法不了解沒有統一的沒有統一的cut-off值值/治療窗（尤其是中國人治療窗（尤其是中國人群）群）實驗室結果與臨床表現不一致實驗室結果與臨床表現不一致缺乏多學科數據缺乏多學科數據我們還需要做什么？研究孤立；缺乏溝通平臺-需要檢驗、臨床、藥學及仦器商精誠合作。Mutil-center、adequately sized、well controlled（standardized）、randomized studies 評價platelet-fibrin interactions,the kinetics of thrombin generation,or measurements of platelet-fibrin clot strength這些因素在預測血栓的形成過程中起重要作用。檢測血液凝固和血小板相互作用或許比單獨孤立檢測血小板功能要好。檢測方法擴大到血流高切變力、關注血管內皮及血小板信號傳導等方面。血小板活化+常規2