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1、從 CAR-T 出發看免疫細胞療法面臨的挑戰及應對策略丁香園 Insight 數據庫 11 月,2023概覽摘要n 武裝增強和雙/多靶策略提升有效率免疫細胞治療后復發仍然是臨床治療難點，武裝增強策略能提升持久性和增殖能力，阻止細胞耗竭，提升殺傷力；雙/多靶策略可通過提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質性，提升有效率并降低復發率n 其他免疫細胞更好狙擊實體瘤，突破實體瘤限制TIL 主要來源腫瘤組織，較 CAR-T 具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢；TCR-T 識別抗原主要依賴 MHC 遞呈，使其可靶向抗原范圍更廣，不局限表面抗原，同時也能更好的浸潤實體瘤；巨噬細胞不僅容易浸潤腫

2、瘤環境，且具有促進抗原提呈和增強 T 細胞殺傷活性作用，為實體瘤開辟了新的可能性n 開關可條調節和邏輯門控，改善安全性可通過多種開關設計策略，使免疫細胞在“開關”之間靈活切換，能夠精準控制活性；邏輯門控通過對正常細胞和腫瘤細胞抗原的區分，控制免疫細胞僅殺傷腫瘤細胞而不傷害正常細胞，起到精準殺瘤效果，限制脫靶毒性n 通用型免疫細胞解決可及性問題同種異體 CAR-T 能夠預先批量規?；a，縮短治療周期，降低生產成本，有望解決自體 CAR-T 臨床可及性困難，免疫排斥為其重點關注問題；基因編輯技術和其他細胞類型或可解決免疫排斥免疫細胞療法已發展成腫瘤治療最有效策略之一，全球免疫細胞療法進展迅速，研

3、發熱度高，細分類別眾多，未來還有廣闊的可探索空間，來解決更多未被滿足的臨床需求；故本報告旨在從當前發展最為成熟且已取得突破性進展的 CAR-T 視角切入，梳理免疫細胞療法當前以及未來可能會存在的挑戰與局限，并歸納總結相應解決策略。Insight 數據庫專注于全球新藥及系列模塊數據的收集與結構化，為新藥研發助力，提供更高效的行業洞察與分析視角3縮略詞AcronymMM：多發性骨髓瘤B-ALL：B細胞急性淋巴細胞白血病B-NHL：B細胞非霍奇金淋巴瘤AML：急性髓系白血病NHL：非霍奇金淋巴瘤ALL：急性淋巴細胞白血病DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤LBCL：大B細胞淋巴瘤T-ALL：T細胞急性淋

4、巴細胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤MCL：套細胞淋巴瘤PC：胰腺癌GC：胃癌CR：完全緩解OS：總生存期LFS：無白血病生存MRD：微小殘留?。ň徑饴剩〥CR：疾病控制率DOR：緩解持續時間mPFS：中位無進展生存期CRS：細胞因子釋放綜合征ICANS：免疫效應細胞相關神經毒性綜合征GvHD：移植物抗宿主病HvGR：宿主抗移植物反應NCI：美國國家癌癥研究所OC：卵巢癌HCC：肝細胞癌BC：乳腺癌LC：肺癌CRC：結直腸癌GBM：膠質母細胞瘤NB：神經母細胞瘤PCa：前列腺癌TNBC：三陰性乳腺癌MHC：主要組織相容性復合物HLA：人類白細胞抗原TAA：腫瘤相關抗

5、原TSA：腫瘤特異性抗原41.免疫細胞療法發展歷程及法規監管政策 2.免疫細胞療法競爭格局分析 CONTENT3.免疫細胞療法熱門賽道研發趨勢與挑戰4.總結與展望5免疫細胞療法發展歷程及法規監管政策016免疫細胞療法已發展成腫瘤治療最有效策略之一腫瘤治療手段不斷從外源技術/藥物向人體自身免疫系統治療進化腫瘤免疫療法通過激活免疫系統來治療癌癥，是繼手術治療、放療、化療和靶向治療之后的腫瘤治療領域的新突破。腫瘤免疫療法可分為主動免疫、被動免疫和聯合免疫。主動免疫直接誘導自體免疫系統，使其能夠識別腫瘤抗原，進而攻擊癌細胞，主要指免疫細胞療法；被動免疫則是借助外源物質發揮抗腫瘤作用，主要包括單克隆抗體

6、、淋巴細胞和細胞因子等；由于大部分患者缺乏腫瘤特異性效應T細胞，被動免疫治療存在一定限制性，然而這種限制可以通過免疫細胞療法來克服。免疫細胞療法：指在體外擴增、活化自體或異體免疫細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK 細胞）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL 細胞）、基因工程改造免疫細胞（CAR-T 細胞、TCR-T 細胞、CAR-NK 細胞和 CAR-M 細胞）等，再輸入患者機體，增強免疫應答，直接或間接殺傷腫瘤細胞的過繼性細胞療法。手術外科手術切除腫瘤是唯一選擇放療高能量電離輻射殺死惡性腫瘤細胞化療化學合成藥物破壞或阻止腫瘤細胞生長靶向治療以干擾癌變或腫瘤增生所需的特定分子來阻止腫瘤細胞增長，包括小

7、分子 ADC、單抗等免疫治療通過主動免疫或被動免疫來激活人體自身免疫系統來治療癌癥，有望治愈癌癥免疫細胞療法過程及免疫細胞分類免疫細胞T 細胞TIL 細胞NK 細胞巨噬細胞DC 細胞CAR-TTCR-T TCAR-TTCR-TTregCAR-TregTCR-TregNKT、CAR-NKTTCR-NKTCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-M7免疫細胞療法發展歷程198619881993200320122023202220222021201720161999TIL 用于小鼠腫瘤模型治療癌癥TILTIL 首次用于黑色素瘤臨床治療并取得積極療效TILCD3 胞內結構域和 scFv 組成第一代

8、 CARCAR-TTCR 基因轉導至T 細胞后可產生細胞毒性T細胞TCR-T增加 CD28/4-1BB 共刺激域組成 CD19 靶向第二代 CARCAR-T首位白血病兒童接受 CAR-T 療法，至今已存活 11 年CAR-T國內“魏則西事件”爆發，細胞療法監管逐漸規范化負面事件FDA 首次批準 CAR-T 藥物（Kymriah）治療 BCP-ALLCAR-T上市NMPA 首次批準 CAR-T 藥物（阿基侖賽）治療 LBCL國內CAR-T首款 TIL 細胞療法 Lifileucel 8月申請上市TIL 首款 TCR-T 細胞療法 Afami-cel 12 月申請上市Lifileucel FDA

9、PDUFA 延長至202402TIL TCR-T8 美國 FDA 的 CBER 監管體系，主要由法律、法規、管理制度與指南三部分組成。根據美國公共衛生服務法案，細胞治療產品分為低風險產品和高風險產品兩大類進行分類管理。美國在細胞治療產品監管方面，通過分級分類管理和各監管主體明確制度，完善了一套較為成熟完整的監管體系。1984 年，美國即提出由 NIH 和 FDA 開展雙監管模式對 CGT 行業進行監管。1991 年，美國首次提出了使用細胞和基因治療應該思考和注意的方向，1998 年，FDA 正式發表了人體細胞治療和基因治療指南，自 1999 年發生杰西死亡事故后，美國進一步加強行業監管，FDA

10、 和 NIH 先后頒布多項 CGT 行業監管法令。2007 年，FDA 發布人類細胞等供體資格的行業指南，并且在 2020 年分別發布基因治療在血友病、罕見病、視網膜疾病領域的行業指南，2021 年，在 COVID-19 大流行階段，FDA 更新了公共衛生服務法案并發布 COVID-19 突發公共衛生事件期間細胞和基因療法行業指南，以解決公共衛生問題緊急情況。2023 年 7 月 14 日，FDA 發布人類細胞和基因治療產品的生產變化與可比性的行業指南草案，提供了 FDA 目前對基于生命周期方法的 CGT 產品制造變更的管理和報告的想法，以及評估制造變更對產品質量影響的可比性研究。時間文件名稱

11、內容簡要1991Points to Consider(PTC)in Human Somatic Cell and Gene Therapy首次提出了使用細胞和基因治療應思考和注意的方向1998Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy人體細胞治療和基因治療指南2007Eligibility Determination for Donors of Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products;Guidance for Industry確定人體細胞、組織以及

12、細胞和組織產品供體的資格2011Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products細胞治療和基因治療產品的效能試驗2013Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products在研細胞與基因治療產品臨床前評估指南2017Regulatory Considerations for Human Cells,Tissues,and Cellular and Tissue-Based Products:Minimal Manipulation and

13、Homologous Use對人類細胞、組織以及基于細胞和組織的產品的監管注意事項2021Manufacturing Considerations for Licensed and Investigational Cellular and Gene Therapy Products During COVID-19 Public Health Emergency;Guidance for IndustryCOVID-19 突發公共衛生事件期間許可和研究性細胞和基因治療產品的生產考慮行業指引2022Considerations for the Development of Chimeric Ant

14、igen Receptor(CAR)T Cell Products;Draft Guidance for Industry嵌合抗原受體(CAR)T 細胞產品開發的思考行業指南2023Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products;Draft Guidance for Industry人類細胞和基因治療產品的生產變化與可比性行業指南草案美國免疫細胞療法主要政策美國免疫細胞療法監管發展歷程及主要政策9自由發展階段高速發展階段調整發展階段探索發展階段90s-20092009-20

15、1620162016-至今時間文件名稱內容簡要2009醫療技術臨床應用管理辦法首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄自體免疫細胞（T 細胞、NK 細胞）治療技術被列為首批第三類醫療技術2015關于取消非行政許可審批事項的決定取消了第三類醫療技術臨床應用準入審批2015關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知對第三類醫療技術臨床應用準入審批取消后加強事中事后監管提出工作要求，并制定限制臨床應用醫療技術目錄2016“十三五”國家科技創新規劃開展基因治療、細胞治療、干細胞與再生醫學等關鍵技術研究，研發一批創新醫藥生物制品，構建具有國際競爭力的醫藥生物技術產業體系2017細胞治療產品研究與評

16、價技術指導原則（試行）為規范和指導按照藥品研發及注冊的細胞治療產品的研究與評價工作2018CAR-T 細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點對如何開展 CAR-T 細胞產品的質量控制檢測研究和非臨床評價兩個方面提出指導性意見2018嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范加強 CAR-T 細胞治療的質量管理，規范細胞制備過程，保證 CAR-T 細胞制劑在臨床研究和應用時的質量2020免疫細胞療法產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）為細胞治療藥品研發注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南2021免疫細胞療法產品臨床試驗技術指導原則（試行）對

17、免疫細胞療法產品開展臨床試驗時若干技術問題的建議和推薦2022嵌合抗原受體 T 細胞治療藥物臨床應用技術規范（2022版）進一步規范臨床醫生、臨床藥師、護師及藥企在 CAR-T 臨床應用中的分工與職責中國免疫細胞療法監管發展歷程及主要政策中國免疫細胞療法主要政策 中國在細胞治療領域的基礎研究和臨床試驗方面開展較早，但是監管政策法規相對滯后，法規約束性不強。2009 年，國內免疫細胞療法技術被列為首批第三類醫療技術，隨著多項鼓勵創新藥發展的政策發布，免疫細胞療法項目驟增。2016 年，國內魏則西事件爆發，原衛計委全面叫停免疫細胞療法用于臨床應用，國內免疫細胞療法發展受限，緊接著，我國開始加強生物

18、安全、基因技術和生物醫學等領域的立法。2017 年，細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）正式發布，國內免疫細胞療法開始規范化健康發展。中國免疫細胞療法發展較晚，但是發展迅速，目前免疫細胞療法項目數僅次于美國，至今為止，NMPA 已批準上市 3 款 CAR-T 產品。10免疫細胞療法競爭格局分析 021112注：數據來源于 Insight 數據庫全球新藥、全球臨床模塊，截止2023Q3全球免疫細胞療法進展迅速，2016年后中國成為免疫細胞臨床試驗主要開展地區臨床中(未知分期)臨床I期臨床II期臨床III期批準上市238376307350301236235180987358324229125

19、19816020716711410811231663002023Q320222021202020192018201720162015201420132012201120101471912141822404362110138158784129111715208133121112142120162017201820192020202120222023Q32016 年至今歷年免疫細胞療法全球/中國達到各個階段的項目數2010 年至今免疫細胞療法臨床試驗登記統計147191013171019173767829337323285135111121全球進度統計中國進度統計免疫細胞療法臨床試驗全球登記數量試

20、驗地區包含中國的免疫細胞療法臨床試驗登記數量2010.01.01-2023.09.30，全球共有 2555 項免疫細胞療法相關臨床試驗登記，其中試驗地區包含中國的共有1234項（48.3%）；2016年起，中國已成為免疫細胞臨床試驗主要開展地區13注：數據來源于 Insight 數據庫全球新藥模塊，其中申報/獲批臨床、期臨床并入早期臨床階段，/期并入期，/期并入期統計，截止2023.10.088%69%13%2%3%2%T細胞療法CAR-TTCR-T T細胞療法CAR-TTCR-TTreg細胞療法CAR-TregTCR-TregNKT細胞療法CAR-NKTTCR-NKT608101449511

21、25913311非積極臨床前未知分期早期臨床臨床II期臨床III期申請上市批準上市7174922653533256116324432333312141NK細胞DC細胞TIL細胞巨噬細胞非積極臨床前臨床II期臨床III期申請上市早期臨床未知分期T細胞相關療法熱度最高，進展最快，細分類別眾多，NK細胞有望成為下一個主流T細胞治療細化類別統計T細胞相關細胞治療研發階段統計其他免疫細胞(除T細胞)治療研發階段統計T細胞NK細胞DC細胞巨噬細胞TIL細胞77%14%3%5%1%免疫細胞療法類別統計14注：數據來源于 Insight 數據庫醫藥交易模塊，截止2023Q34631.513452.968264

22、.915441.919109.542863.513765.188125.991916342471396251510137189111401020304050607080020004000600080001000012000140001600020162017201820192020202120222023Q32016 年至今全球免疫細胞療法醫藥交易數量及金額近年免疫細胞療法醫藥交易事件數全球呈波動狀態，中國企業呈上升趨勢，境內交易行為逐漸增多已披露交易總金額統計（百萬美元）總交易事件數統計交易金額交易事件數16361211222531243324220162017201820192020202

23、120222023Q3境內交易licence outlicence in2016 年至今中國企業免疫細胞療法醫藥交易事件行為一覽10425179.551022.66619.77224.5456.68438.92136511715171322533202468101214161802004006008001000120020162017201820192020202120222023Q32016 年至今中國企業免疫細胞療法醫藥交易數量及金額已披露交易總金額統計（百萬美元）總交易事件數統計交易金額交易事件數15注：數據來源于 Insight 數據庫醫藥交易模塊，截止2023Q3近 2 年全球免疫細

24、胞療法大金額交易事件頻發，CAR-T 是最受青睞的交易技術類別轉讓方受讓方交易類型交易時間技術類別關聯新藥項目交易總金額（百萬美元）首付款金額（百萬美元）Kite Pharma吉利德制藥轉讓/收購2017-08-28CAR-T阿基侖賽11900-Poseida Therapeutics羅氏制藥期權2022-08-03CAR-TP-BCMA-ALLO1,P-CD19CD20-ALLO16220110ArcellxKite Pharma合作,投資2022-12-09CAR-TCAR-T ddBCMA4225225Sangamo TherapeuticsKite Pharma合作,授權/許可2018

25、-02-22CAR-TKITE-0373160150Fate TherapeuticsJanssen Biotech合作,期權,投資2020-04-02CAR-NK,CAR-TFT555,KLK2靶向iPSC來源CAR-T(Fate)310050Cellectis輝瑞制藥合作,期權,投資2014-06-18CAR-T-285580CellectisAllogene Therapeutics合作2018-04-03CAR-TALLO-501A,ALLO 316,ALLO 715,ALLO-6052800-Quell Therapeutics阿斯利康制藥合作,授權/許可,期權2023-06-09C

26、AR-TregType 1 Diabetes(Quell),Inflammatory Bowel Disease(Quell)208585Adaptive Biotechnologies基因泰克合作2019-01-07TCR-T-2000300ImmaticsModerna Therapeutics合作2023-09-11TCR-T-1900120全球免疫細胞療法交易金額TOP10交易事件免疫細胞療法熱門賽道研發趨勢與挑戰0316CAR-T療法技術變遷17注：數據來源于 Insight 數據庫，截止 2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計迭代修飾因子特點1 代CD3-僅

27、含 CD3-信號分子，無法有效激活 T 細胞持續增值，臨床療效甚微2 代CD3-+CD28/4-1BB增加了 1 個共刺激區 CD2 8或 4-1BB，增強 T 細胞增殖能力及殺傷力，臨床療效較好3 代CD3+（CD28-4-1BB）/（ICOS-4-1BB）引入 2 個不同的共刺激結構域（CD28-4-1BB/ICOS-4-1BB，較 2 代未獲明顯療效提升4 代CD3-+CD28/4-1BB+IL-12基因在 2 代基礎上，引入細胞因子（IL-12）表達基因，進一步增強療效5 代CD3-+CD28/4-1BB+IL-2R增加細胞因子受體（IL-2R）胞內結構域，誘導JAK-STAT 通路激

28、活，增強抗腫瘤效果 CAR-T 療法技術不斷迭代，已發展至5代；近幾年全球CAR-T 研發熱度不減，全球 CAR-T 管線歷年新增數量呈逐年遞增趨勢 全球 CAR-T 活躍管線數量：1270 中國藥企活躍管線數量：622 國外藥企活躍管線數量：663；國內 CAR-T IND 申報/獲批呈逐年遞增的趨勢，有望趕超國際先進水平2591036207712922638911216764173280100200300400臨床前 申請臨床 臨床中臨床I期 臨床I/II期 臨床II期 臨床III期 申請上市 批準上市 中國海外國內外 CAR-T 管線研發階段分布情況4257161626350712141

29、722272017201820192020202120222023至今申請臨床批準臨床2017 年至今國內 CAR-T IND 申報/獲批數量國內 CAR-T 發展迅猛，有望趕超國際先進水平115132178284356316201820192020202120222023至今全球 CAR-T 管線歷年新增數量國內外 CAR-T 靶點適應癥同質化嚴重，競爭激烈國內外 CAR-T 管線 靶點分布情況國內外 CAR-T 管線 適應癥分布情況18注：數據來源于 Insight 數據庫，截止 2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計，紅框代表差異部分 國內外 CAR-T 管線血液

30、腫瘤靶點重合程度大，集中度高，Top 10 靶點均占據近 50%；實體瘤靶點相對較為分散，國內靶點集中度相對更高，Top 10 靶點占 20%國內外 CAR-T 管線血液腫瘤 Top 10 適應癥幾乎全部重合，實體瘤適應癥具有一定差異；整體來看，國內較國外適應癥集中度更高一些555891013202032101213131314223359114GUCY2CIL13RA2PD-L1GD2PSMAHER2B7-H3GPC3MSLNCLDN-18.2CD38CD20CD70CLL-1GPRC5DCD33CD7CD22BCMACD19中國4467789131419677101214353753151

31、NKG2DLPSMACEACAM5B7-H3ROR1IL13RA2GD2MSLNGPC3HER2TAG-72CD70CLL-1CD7IL3RACD33CD22CD20BCMACD19海外實體瘤926461554343261914140255075100MMB-ALLB-NHLAMLNHLALLDLBCLT-ALLCLL/SLLMCL中國806051504539353113110255075100MMB-NHLAMLB-ALLNHLALLCLL/SLLDLBCLMCLLBCL海外2522191515131211990255075100GBMOCPCGCLCHCCCRCNBPCa TNBC海外48

32、.7 20.4 50.1 13.7 血液腫瘤353623212513121110110255075100PCGCOCHCCGliomaBCLCLiver cancerCRCGBM中國全球已有 9 款 CAR-T 產品獲批上市19注：數據來源于 Insight 數據庫研發機構藥品成分商品名靶點共刺激域價格上市地區首次獲批時間獲批適應癥（最高線數）諾華，西比曼TisagenlecleucelKymriahCD194-1BB+CD3$47.5萬EMA，美國，日本2017/8/30DLBCL（3線）FL（3線）B-ALLBCP-ALL吉利德，第一三共，復星凱特阿基侖賽YescartaCD19CD28+

33、CD3$37.30萬 中國，EMA，美國，日本，以色列，瑞士，英國2017/10/18DLBCL（2線）FL（3線）PMBL（3線）LBCL（2線）B-NHL（2線）吉利德，復星凱特Brexucabtagene autoleucelTecartusCD19CD28+CD3$37.30萬 美國，EMA2020/7/24MCL（3線）BCP-ALL百時美施貴寶，藥明巨諾Lisocabtagene maraleucelBreyanziCD194-1BB+CD3$47.09萬 美國，日本，EMA2021/2/5DLBCL（2線）FL（2線）PMBL（2線）LBCL（2線）HGBL（2線）IDIBAPS

34、，Immuneel TherapeuticsARI-0001-CD194-1BB+CD3-西班牙2021/2/10ALL藍鳥生物，百時美施貴寶Idecabtagene vicleucelAbecmaBCMA4-1BB+CD3$48.15萬美國，EMA，日本2021/3/3MM（4線）藥明巨諾瑞基奧侖賽倍諾達CD194-1BB+CD3 129 萬中國2021/9/1LBCL（3線）FL（3線）傳奇生物，強生西達基奧侖賽CarvyktiBCMA4-1BB+CD3$50.43萬美國，EMA，日本2022/2/28MM（4線）信達，馴鹿生物伊基奧侖賽?？商KBCMA4-1BB+CD3 116.6萬中國2

35、023/6/30MM（3線）全球共 9 款 CAR-T 上市產品，均屬于二代 CAR-T，獲批適應癥均為血液腫瘤，靶點集中在B細胞腫瘤最常見的靶點 CD19 和多發性骨髓瘤特異性靶點 BCMA 中國自主研發的已上市 CAR-T 共 3 款，首款國產 CAR-T 瑞基奧侖賽于 2021 年 9 月獲批CAR-T 療法雖取得巨大成功，仍存在諸多挑戰20注：數據來源于 Insight 數據庫策略挑戰持久性不足&高復發武裝增強型 CAR-T雙/多靶點 CAR-T有效性實體瘤靶點缺乏&腫瘤微環境差異化靶點+創新策略 CAR-T 替代療法：TIL 和 TCR-T、CAR-M細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性可調

36、節開關 CAR-T 邏輯門控 CAR-T 安全性制備流程復雜&價格昂貴異體 CAR-T/In Vivo CAR-T替代療法：CAR-NK 可獲得性21注：數據來源于 Insight 數據庫挑戰一：持久性不足&高復發武裝增強型 CAR-T雙/多靶點 CAR-T22注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed Meta10-19 CAR-T 復發/難治性彌漫B-NHL首例受試者獲得完全緩解并出院 給藥劑量僅為常規 CD19 CAR-T 給藥劑量的 5%成本可能將控制在 10 萬元以內萊芒生物 代謝增強細胞治療平臺CAR-T 增強策略CycloCAR科濟藥業 CycloCAR平臺C

37、AR-T治療后復發情況a.CycloCAR 平臺，通過設計表達 IL-7 和 CCL21，構建靶向實體瘤 CAR-Tb.IL-7 作為一種細胞因子，可增強CAR-T細胞的增殖和存活，CCL21作為一種趨化因子，可驅動淋巴細胞和樹突狀細胞募集到腫瘤部位c.體內研究中，在實體瘤模型無需環磷酰胺預處理的條件下，顯示出優于傳統 CAR-T 細胞或 7x19 CAR-T細胞（共表達 IL-7 和 CCL19）的治療效果Meta 10C 技術：基于前沿人工智能創新+免疫代謝重編程設計可表達 IL-10 CAR-T 促進終末耗竭T細胞氧化磷酸化代謝重編程再次激活終末耗竭T細胞，實現持續的增殖 據 NCI 統

38、計 2012-2021 年 135 名接受 CAR-T 患者，復發率為 45%，抗原陽性復發率為 9.6%，陰性復發率為 35.5%工程改造以表達細胞因子及其受體 細胞因子可以自分泌方式增加 T 細胞的存活和擴增 以旁分泌方式發揮作用，調節周圍環境，干擾 TME 中存在的免疫抑制細胞因子免疫檢查點阻斷（不能逆轉耗竭）基因編輯敲除免疫檢查共抑制分子 PD-1、CTLA-4、TIM3、TIGIT 表達分泌免疫檢查點抗體 與免疫檢查點抑制劑聯合使用 CAR-T 治療的抗原陽性復發，主要是由于 CAR-T 持久性和增殖能力不足導致 CAR-T 細胞耗竭，無法繼續提供腫瘤殺傷作用，解決抗原陽性復發的核心

39、關鍵為改善 CAR-T 持久性和增殖能力 基于細胞因子相關通路的增強型 CAR-T 成為 T 細胞耗竭破局關鍵點，增強血液腫瘤和實體瘤療效武裝增強型 CAR-T 改善細胞擴增能力和持久性注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed類型并聯型CAR串聯CAR 串聯環形CAR結構優點雙重協同刺激制造成本低制造成本低效力高于串聯缺點CAR 基因載體大轉導效率低結構優化復雜結構優化復雜常見雙靶 CAR 模式雙/多靶點 CAR-T 臨床在研項目 亙喜生物 CD19/BCMA 雙靶點 CAR-T GC012F ORR 達到 100%，CR 為 78%R/R B-NHL 首次臨床結果積極

40、EHA 2023 ChiCTR2100047061 多發性骨髓瘤 長期隨訪展現出持久緩解療效 IMS 2023 NCT04935580ORR 達 100%；sCR 達 100%；MRD-100%MRD 代表癌癥持續存在和臨床進展可能16115910375240510152025CD19|CD22CD19|CD20CD19|CD20|CD22CD19|BCMACD19*XBCMA|GPRC5DBCMA*XCD33|CLL-1其他組合優卡迪 串聯 CD19/CD22 CAR-T 急性淋巴細胞白血病/期臨床結果（2023.04 Nature）分組CD19 CAR-T(n=122)串聯 CD19/CD

41、22 CAR-T(n=50)序貫 CD19/CD22 CAR-T(n=20)CD19 CAR-Tvs 串聯 CAR-TCR83.0%98.0%95.2%P=0.006CR(高危)82.4%100.0%-P=0.017OS(2-year)59.2%76.3%77.6%P=0.0067LFS(1-year)61.7%71.1%71.1%-串聯 CD19/CD22 CAR-T治療組和序貫 CD19/CD22 CAR-T治療組的完全緩解率均超過95%，2 年 OS 值均高于 76%，1 年 LFS 值均高于52%，明顯優于 CD19 CAR-T39%至 97%的 NHL 臨床樣本會表達 BCMA56.

42、7 CD19 占比雙/多靶點 CAR-T 提升有效率，降低復發率雙/多靶點 CAR-T 通過提高抗原覆蓋率，克服抗原逃逸與抗原異質性，臨床研究已證實其能夠提升 CAR-T 有效率并降低復發率，長期緩解待更長時間驗證進入臨床階段的雙/多靶點項目 90 個左右，靶點組合主要集中在常見成熟靶點，如 CD19、CD20、CD22、BCMA，CD19 占據半數以上2324注：數據來源于 Insight 數據庫挑戰二：實體瘤 靶點缺乏&腫瘤微環境差異化靶點+創新策略 CAR-T 替代療法：TIL 和 TCR-T、CAR-M25注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，PubmedCAR-T 實體瘤

43、靶點項目狀態分布 Insight 數據庫靶點分析模塊可助力尋找潛力靶點：處于第 1 象限的靶點如 CLDN-18.2、GPC3，項目積極比例高，但同時研發管線多，賽道擁擠，競爭激烈 處于第 2 象限的靶點如 CLDN6、DLL3，積極項目比例高，且在研管線少，具有差異化空間BNT211 CLDN6 CAR-T+CARVacCLDN6 靶點：CLDN 家族成員之一，在實體瘤細胞表面高度表達，正常人組織中未見表達41421231雙抗ADC單抗CAR-T臨床前批準臨床臨床期臨床/期 C A R V a c 是 編 碼 CLDN6 的 mRNA 疫苗，能夠在患者體內激發 CAR-T 細胞的擴增，增強其

44、持久性p FAP-CAR-T 增強浸潤性成纖維細胞（CAF）為實體瘤微環境關鍵組成，FAP-CAR-T 能有效地克服物理屏障和TME 滲透進腫瘤巢FAP-CAR-T 與 TAA 靶向的 Meso-CAR-T 順序給藥，可增強腫瘤浸潤和殺傷性，可能會成為治療抵抗性實體瘤的突破口CAR-T 治療實體瘤的關鍵障礙之一是缺乏高度特異性細胞靶標，尋找潛力靶點是做出差異化格局的重要策略特異性 CAR-T 聯合其他新興策略比如：1、增強浸潤性；2、提高靶向性p 工程菌提供Target，精準定位腫瘤工程菌選擇性地在腫瘤中生長，內含同步裂解電路，在腫瘤中裂解釋放出 ProCAR-Target，招募 CAR-T至

45、腫瘤細胞實體瘤/期臨床結果（BNT211-01）創新策略尋找潛力靶點及創新策略或可助力 CAR-T 攻克實體瘤y軸：積極項目比例X軸：項目數CLDN6等+TIL/TCR-T 更好狙擊實體瘤，有望突破實體瘤限制 TIL 細胞療法：TIL 主要來源腫瘤組織，與 CAR-T 療法相比，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢 TCR-T 細胞療法：較 CAR-T 療法不同，TCR-T 識別抗原主要依賴 MHC 遞呈，使其可靶向抗原范圍更廣，不局限表面抗原，同時也能更好的浸潤實體瘤TCR 和 CAR 比較：TCR 是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈 鏈和 鏈組成。TCR-CD3 復合物，通

46、過識別并結合 MHC 呈遞的抗原從而激活 T 細胞。CAR 是人工設計的單鏈抗體片段，將 TCR 胞外區替換成單鏈抗體 scFv，其只能識別腫瘤表面的抗原，通過胞內共刺激分子傳遞信號，進而激活 T 細胞。TCR 和 CAR 與腫瘤細胞的識別和作用模式TIL/TCR-T vs CAR-T細胞來源是否基因改造實體瘤血液瘤MHC限制性細胞因子風暴CRS療效持久CAR-TPBMC 等-TCR-TPBMC 等TIL腫瘤組織-注：“+“表示有，”-“表示無，數量越多程度越大TIL在研進展基因修飾TIL40%1319112申請上市臨床II期臨床I/II臨床I期未知分期批準臨床申請臨床臨床前175381233

47、3 TIL 細胞療法在研項目積極的有 90 項，主要進度集中在臨床 期和臨床前，最高進度為申請上市；近年來，通過基因修飾 TIL 提高靶向性/療效成為主要趨勢，目前基因修飾 TIL 項目占比達到 40%。TCR-T在研進展基因修飾TILTIL TCR-T 細胞療法在研項 目 積 極 的 有 2 4 2 項，主要進度集中在臨床 期和臨床前，最高進度為申請上市注：數據來源于 Insight 數據庫，截止 2023.10.10；企業官網，Pubmed182343742154申請上市臨床II期臨床I/II期臨床I期臨床中批準臨床申請臨床臨床前TCR-T 項目數26縮短制備時間和基因編輯型TIL是下一步

48、發展趨勢 TIL 廣譜抗實體瘤，在黑色素瘤上有顯著療效，首款申請上市的 TIL 細胞療法有望 2024 年上市 TIL 細胞療法制備難度大、操作流程復雜、商業化具備風險，制備工藝優化縮短制備時間和使用基因修飾方案打造基因編輯型 TIL 提高靶向性/療效成為主要發展趨勢策略1：縮短制備時間策略2：基因編輯型TIL利非倫塞（Lifileucel）-首款申請上市的TIL細胞療法狙擊黑色素瘤2022-08-25 2023-03-24 2023-05-26 2023-09-14滾動提交 BLA完成 BLA 申請延長 PDUFA 至2024-02-24FDA 受理TIL細胞療法優化策略：LN-145 Ge

49、n 3 臨床II期一般制備流程60-100天Gen 2縮短至22天Gen 3縮短至16天設計原理：Iovance 與 Cellectis 合作獲得基因編輯平臺 TALEN 技術支持，敲除 PD-1 編碼基因，避免免疫抑制，增強了抗腫瘤活性。臨床 I/II 期用于黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療(NCT05361174)，于 10.10 日首例給藥IOV-4001 PD-1 inactivated TILCAR-TIL 設計原理：使用 CRISPR-Cas9 技術構建針對 PD1 和 CTALA4 的 scFv 等其他各種抗原的 CAR 并且敲除PD-1 基因 同時增加靶向性和抗腫瘤活性 目前處于臨

50、床I期用于實體瘤的治療（NCT04842812）注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed關鍵臨床結果 C-144-012022 年 5 月公布的 Cohort 4(n=87)中，ORR 為 29%，其中 3 例完全緩解，22 例部分緩解；DOR 為 10.4 個月，中位隨訪時間為 23.5 個月；截至 2023 年 6 月 16 日，中位隨訪時間為 48.1 個月，4 年的 OS 為22.2%，最長的反應持續了 59.9 個月，一次性給藥的 Lifileucel 顯示出了持久的療效，2023 年 10 月公布的 12 名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結果顯示：ORR 為 50%

51、，在中位數為 35.7 個月的研究隨訪中，中位 OS 為 19.4 個月，安全性良好代號C-144-01組名Cohort 2（N=66）Cohort 4（N=87）Cohort 4+Cohort 2試驗組（N=12）干預藥利非倫塞適應癥晚期（不可切除或轉移性）黑色素瘤晚期粘膜黑色素瘤ORR35%29%31%50%mDoRNR10.4monthsNRNR主要終點次要終點27TCR-T靶點在研進展TCR-T 胞內抗原識別廣，國內外在研靶點存在差異 TCR-T 不受細胞表面抗原的限制，靶點主要針對 TAA/TSA，國內外靶點差異性較大，國內更加聚焦 TSA 國際大型 TCR-T 企業選擇并購與合并促

52、進資源整合和擴大市場布局，首款 TCR-T 療法有望今年上市35211221121111121221111112111NY-ESO-1AFPKRAS G12VKRAS G12DGPC3CMVPD-1MAGEA4HPV E7HPV E6HBSAGEBV臨床前批準臨床未知分期臨床I期臨床I/II期臨床II期7533531431111121311211221121111121NY-ESO-1PRAMEMAGEA4MAGEA1KRAS G12VP53MSLNKRAS G12DKRASGPC3CD19AFP臨床前批準臨床臨床I期臨床I/II期臨床II期申請上市研發熱度代號SPEARHEAD-1干預藥艾基

53、奧侖賽mPFS(independent)3.8months（95%CI，2.8-5.8）mPFS(investigator)4.1months（95%CI，2.8-6.9）mOS(independent)15.4months（95%CI，0.9-NE）OS(12-month)60%OS(24-month)40%Adaptimmune 已向 FDA 提交首款 TCR-T 細胞療法 Afamitresgene autoleucel 上市申請，其靶向 MAGEA4 抗原，用于治療滑膜肉瘤。TCR-T適應癥在研進展國內國外 MAGEA4 屬于癌-睪丸抗原，在廣泛的實體瘤中表達水平約為 15%-70%T

54、AATSA在 SPEARHEAD-1 中接受 afami-cel 治療的晚期滑膜肉瘤患者生存率積極，尤其是有 RECIST 反應的患者注：數據來源于 Insight 數據庫，截止 2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計，企業官網9125151411101099888實體瘤肝癌胰腺癌卵巢癌非小細胞肺癌鼻咽癌宮頸癌結直腸癌頭頸癌黑色素瘤胃癌急性髓系白血病總項目數 TCR-T 細胞療法國內外靶點聚集度最高的是 TAA NY-ESO-1，其屬于癌-睪丸抗原 國外布局較多靶點仍是 TAA（6/top12）國內靶點更加聚焦 TSA（7/top12）TCR-T細胞療法主要適應癥布局為

55、實體瘤，包括肝癌、胰腺癌等，同時血液腫瘤領域也少有布局。28TCR-T 未來趨勢可重點關注靶點選擇和突破HLA限制性 安全有效的靶點選擇，是 TCR-T 細胞療法成功的關鍵，與腫瘤突變基因相關的新抗原逐漸進入視野 優化的 TCR 可以高親和力結合腫瘤細胞內/外抗原，降低 HLA 限制性，提高腫瘤殺傷效力，目前通用型 TCR-T 研究處于探索階段2、TCR 優化 將腫瘤抗原結合體如 scFV、sdAb 和 Fab 等與TCR亞基之一重組融合，得到功能性 TCR 復合物。優化過的 TCR 復合物能夠在獨立于 HLA 的情況下識別腫瘤細胞表面高度表達的抗原，利用完整的TCR 機制來激活T細胞功能3、

56、通用型 TCR-T 探索 通過刪除內源性 TCR 和插入轉基因 TCR，大概率降低移植物抗宿主病風險，有望打造通用型 TCR-T 細胞療法NYCE T cellsTCR-T優化策略TC-510 注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed 設計優化 TRuCs，使其具有新的靶點特異性和降低 HLA 限制性 靶向 MSLN 的單抗+TCR 融合結構 臨床前結果優異，臨床 I/II 期 NCT05451849 通過 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，刪除內源性TCR、鏈和免疫檢查點 PD-1，在 TRAC/TRBC 位點插入轉基因 NY-ESO-1 靶向 TCR。敲除 PD-

57、1 可能提高安全性并減少自身免疫引起的毒性，結合限制宿主免疫系統對同種異體 T 細胞排斥的策略有望得到通用 T 細胞1、抗原選擇 相比較 TAA，TSA 不存在任何健康的細胞或組織，安全性更好 隨著基因測序技術發展，與腫瘤突變基因相關的新抗原逐漸成為熱門靶點AFNT-212 CD4/CD8T 細胞高效轉導 TCR，特異性識別 KRAS G12D 突變腫瘤 具有良好臨床前活性和耐受性2930注：數據來源于 Insight 數據庫全球新藥模塊，截止 2023.10.10，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計;企業官網，Pubmed中外入局代表企業技術平臺可調節細胞治療技術平臺在體外對骨髓細胞(

58、包括單核細胞和巨噬細胞)進行基因修飾，重新輸注至患者體內專有的病毒遞送載體 Ad5f35 實現高效的基因插入，同時遞送各種有效載荷，如細胞因子和抗體等，靈活調節巨噬細胞的表型CAR-M吞噬腫瘤細胞及抗原呈遞機制圖 CAR-M制備技術路線與主要細胞來源途徑 具有均質遺傳背景，容易培養，增殖速度快，易于保存及安全地分化為巨噬細胞，但模仿原代巨噬細胞能力未知由多種類型的免疫細胞組成，包括單核細胞/巨噬細胞，PBMC 來源巨噬細胞產量低阻礙了其在臨床的應用易于表達和分泌免疫相關細胞因子、使 M2 狀態向 M1 表型的復極化THP-1iPSCPBMCCT-0508 目前正在進行 期臨床試驗，7 名評估受

59、試者中，有 6 名檢測到腫瘤浸潤(1 名未評估)。未觀察到嚴重的 CRS、ICANS 和主要器官系統毒性。T 細胞難以進入腫瘤環境，巨噬細胞容易浸潤腫瘤環境；特異性 CARs 修飾巨噬細胞，滲入 TME 并發揮靶向效應子功能，吞噬腫瘤細胞，抗原呈遞來激活 T 細胞；在免疫抑制因子作用下維持抗腫瘤表型的能力，形成長期抗腫瘤免疫和防止抗原陰性復發 CAR-M 療法處于早期研發階段，目前僅有 1 個項目進入臨床階段；入局企業致力于打造具有自身特色的技術平臺CAR-M 是解決實體瘤 TME 痛點的新探索31注：數據來源于 Insight 數據庫挑戰三：細胞因子風暴&非靶向腫瘤毒性可調節開關 CAR-T

60、 邏輯門控 CAR-T 32注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，PubmedsCAR-T CLBR001+SWI019 僅在施用開關分子SWI019后觀察到CLBR001細胞的臨床活性ORR 78%(7/9)，CR67%(6/9)較已上市CAR-T，更高CAR-T細胞移植水平而不會引起CRS或ICANS的增加較已上市CAR-T，縮短了CRS和ICANS持續時間（2-3天 vs 5-17天），降低了3級ICANS的發生率邏輯門控 CAR-T Tmod 利用腫瘤細胞中基因的缺失（雜合性喪失LOH），來區分腫瘤與正常組織/期臨床 NCT05736731 HLA-A*02缺失 實體瘤NO

61、T gate logic IF-better gate logic 包含激活性和抑制性CAR（iCAR)，iCAR受非腫瘤細胞抗原控制，識別正常組織抗原，CAR-T活性便被抑制 只有當腫瘤細胞上的兩個抗原同時被CAR-T細胞識別才能激活，降低對非腫瘤細胞的識別幾率 殺傷僅由靶標高表達啟動，靶標低表達一般不啟動，除非存在嵌合共刺激受體（CCR）靶標，增強其敏感性A2B53 常見CAR-T 開關設計類型原理開關分子受體開關控制CAR蛋白形成或降解ARV771（PROTAC）自殺開關通過誘導淋巴細胞凋亡來調節CAR-T活性Rimiducid適配器開關將CAR連接到抗原分子起作用 SWI019（單抗）

62、共刺激開關 提供額外調節放大信號雷帕霉素 ADCLEC.syn1靶向ADGRE2 CAR+靶向CLEC12A CCR 期臨床 NCT05748197急性髓系白血病期臨床結果 NCT04450069（B細胞腫瘤）AB-1015僅對 ALPG+和MSLN+雙陽性腫瘤具有特異性 期臨床 NCT05617755 卵巢癌 開關可調節(on/off switchable)CAR-T，可通過多種開關設計策略，使 CAR-T 在“開關”之間靈活切換，能夠精準控制CAR-T 活性 邏輯門控通過對正常細胞和腫瘤細胞抗原的區分，控制 CAR-T 僅殺傷腫瘤細胞而不傷害正常細胞，起到精準殺瘤效果，限制脫靶毒性安全開關

63、系統在研項目安全開關和邏輯門控精準調控 CAR-T 殺傷活性，有的放矢AND gate logic 33注：數據來源于 Insight 數據庫挑戰四：制備流程復雜&價格昂貴異體 CAR-T In Vivo CAR-T替代療法：CAR-NK34注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed 異體 CAR-T主要玩家及技術平臺，代表性項目盤點 國內外異體 CAR-T 在研情況 自體、異體 CAR-T生產過程自體異體CAR-T 比較研發機構技術平臺基因編輯技術避免GvHD避免HvGR代表性項目國外Allogene AlloCAR TTALEN 敲除 TCR敲除 CD52 ALLO-5

64、01A(CD19)Precision-ARCUS 敲除 TCR-azer-cel(CD19)Poseida Cas-CLOVERClo051 酶敲除 TCR敲除 MHC IP-MUC1C-ALLO1(MUC1)CRISPR-CRISPR/Cas9敲除 TCR敲除 MHC ICTX110(CD19)國內 茂行生物UCAR-TCRISPR/Cas9敲除 TCR獨特敲除策略MT-026(IL13RA2)北恒生物UCAR-TCRISPR/Cas9敲除 TCR敲除 CD52CTA10(CD19/CD22)亙喜生物TruUCARCRISPR/Cas9敲除 TCRCD7CAR,破壞CD7GC502(CD19

65、/CD7)方德門達ThisCART非基因編輯的膜蛋白胞內滯留技術下調TCR/CD3下調 MHC IThisCART19（CD19)3673212066326151020406080100臨床前研發早期臨床I期臨床I/II期臨床III期國內國外55 項積極臨床結果 自體CAR-T異體CAR-T供體患者自身健康人群,iPSC,外周血,臍血等生產時間2-5周現貨制備工藝個體化生產，由于患者在 T 細胞組成和免疫譜方面的固有異質性，產品具有高度可變性可規?；a，產品更加均一可控風險CRS，ICANS，CAR 基因修飾相關CRS，ICANS，CAR 基因修飾相關GvHD,異體細胞排斥重復給藥受T 細胞

66、狀態和數量限制不受細胞和數量限制，存在多次用藥免疫風險持久性數月到數年數周到數月成本高可能更低19%12%5%2%1%1%60%外周血PBMCiPSC臍血胎盤骨髓未知 同種異體 CAR-T 能夠預先批量規?；a，縮短治療周期，降低生產成本，有望解決自體 CAR-T 臨床可及性困難 國內外多家企業布局，進入臨床階段項目進展相當，已初步獲得臨床安全有效性驗證，免疫排斥為其重點關注問題同種異體 CAR-T 預先進行批量生產，解決臨床供給需求解決異體 CAR-T 免疫排斥策略一，基因編輯技術35注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed 敲除 TRAC 和 CD52，預防 GvH

67、D 和 HvGR 敲除 PD1 延長療效,敲除 CD7 預防自相殘殺/期臨床 NCT05885464 2023 年 9 月完成首例給藥CRISPR CTX110 基因編輯技術 CAR-T 中的應用情況CRISPR,11%CRISPR/Cas12,5%CRISPR/Cas9,59%TALEN,16%堿基編輯,6%ARCUS,3%堿基編輯 BEAM-201 CRISPR/Cas9 將 CAR 構建體精確地插入 TRAC 位點中 CRISPR/Cas9 敲除 TCR 和 MHC，降低 GvHD 和 HvGRTALEN ALLO-501A 有效性安全性ORR58%CRS(All Gr)24%CR42%

68、ICANS0CR(6-M)30%GvHD0/臨床結果 ALPHA/ALPHA2：大 B 細胞淋巴瘤 敲除 TCR 基因，降低 GvHD 風險 敲除 CD52 基因，聯用抗 CD52 單抗 ALLO-647，選擇性地消耗宿主 T 細胞，同時保護供體細胞，降低 HvGR有效性安全性ORR67%CRS(All Gr)56%CR41%ICANS9.4%GvHD0臨床結果 NCT04035434：B細胞腫瘤基因編輯技術技術原理核心組成定位+切割優點局限TALEN通過DNA識別模塊將TALEN元件靶向特異性的DNA位點并結合，然后在FokI核酸酶的作用下完成特定位點的剪切，借助固有修復途徑進行插入（或倒置

69、）、刪失及基因融合TALE 蛋白+Fok核酸酶無 PAM 限制，應用范圍廣更低脫靶效應費用昂貴且費時，免疫反應，CRISPRCas 蛋白充當“分子剪刀”,在 guide RNA 指定的位置切割 DNA 雙鏈，可達到基因破壞、刪除、替換的目的sgRNA+Cas蛋白效率高、操作簡單、成本低同源重組效率低，PAM序列依賴性，脫靶效應堿基編輯失活的 Cas9 酶（無催化活性）與目標 DNA 結合，使sgDNA（single guide DNA）與目標序列的互補鏈結合，繼而 DNA 雙螺旋打開，脫氨酶將單個堿基進行編輯dCas9 sgDNA+脫氨酶更精準，更高效，更安全(DNA不斷裂)脫氨酶可能增加癌變

70、風險，脫靶效應基因編輯技術通過敲除了 T 細胞免疫原性基因，構建出了異基因人類低免疫（HIP）CAR-T 細胞，有效降低免疫原性基因編輯技術原理及特點36注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，PubmedT 細胞亞型外周血占比MHC 限制性優勢缺陷9095%是高占比，臨床應用體系完善GvHD，HvGR需多重操作NKT0.011%否無GvHD，雙重殺傷效果，更好腫瘤定位低占比HvGRT510%否無GvHD，多種作用機制，更好的遷移和滲透，抗原交叉呈遞低占比HvGRDNT113%否無GvHD和HvGR多靶向性低占比MAIT110%否無GvHD，多種作用機制，效應記憶表型低占比，HvGR

71、，難擴增CAR-T ADI-001 期臨床結果(NCT04735471，N=24)：B細胞非霍奇金淋巴瘤 有效性 ORR 71%，CR 63%安全性 CRS(grade 3)1例，ICANS(grade 3)1例，GvHD 03種殺傷機制 通過 TCR 抗腫瘤活性 CAR 介導的抗腫瘤活性 含多種靶向腫瘤表面蛋白受體更高的安全性 表達與 MHC 非限制性 TCR，降低 GvHD 風險不同 T 細胞亞型解決異體 CAR-T 免疫排斥策略二，不同T細胞亞型CAR-NKT 管線統計有效性安全性ORR57%CRS(Gr 1)3/7DCR71%ICANS0CR(6-M)29%GvHD0CAR-aNKT

72、KUR-502 162臨床前臨床I期期臨床結果(ANCHOR，N=7)：非霍奇金淋巴瘤急性淋巴細胞白血病雙重殺傷機制 TCR 介導的殺傷作用，較HLA 不同，NKT 抗原遞呈分子 CD1d 及 TCR 在不同人體均相同，故不會引起GvHD CAR添加到NKT細胞3234563臨床前申請臨床臨床I期臨床I/II期國外國內CAR-T 管線統計3914123212125433Adicet Bio博生吉TC Biopharm傳奇生物Kiromic Bio IN8bioElpis Expression 臨床I期申請臨床臨床前多種T細胞亞型無 MHC 限制性，進行工程化 CAR 改造，已顯示出臨床治療潛力

73、，而且具有降低 GvHD 潛在優勢37注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，PubmedIn Vivo CAR-T 有望突破當前 CAR-T 多重障礙，或為最優解In Vivo CAR-T 布局企業研發機構遞送載體成立年份最新融資時間最新融資輪次累積融資金額Sana 副粘病毒20182021-02-03IPO14.36 億美元Umoja 慢病毒20192021-06-15B輪2.63億美元Mustang Bio慢病毒20152022-03-08債務+資助1.37億美元Exuma 慢病毒20162021-12-21B+輪1.07億美元Interius 慢病毒20192021-05-1

74、8A輪0.76億美元Kelonia 慢病毒20212022-04-28A輪0.50億美元Abintus Bio逆轉錄病毒2020-2.75億美元IxakaNPs 包裹慢病毒20212021-01-19戰略投資0.56億美元Capstan LNP mRNA20212022-09-14A輪1.65億美元UPennLNP mRNA-Jenthera 核糖核蛋白2019-遠泰生物(CRO)慢病毒20012021-09-17股權融資未披露臻愈生物-20232023-10-17 種子輪數千萬In Vivo CAR-T 體內遞送策略關鍵特點 單次給藥后，產生抗CD20 CAR-T，7-10天達峰，峰值達T細

75、胞總循環體積的 40-60%CAR-T顯示出靶向活性，導致持久的B細胞再生障礙 在第一只動物中，在第30天后觀察到獨立CAR-T細胞擴增 沒有與VivoVec給藥相關毒性非人靈長類動物研究中獲概念驗證數據（CAR-TCR 峰會，2023.09）LVAAVmRNA-LNPmRNA-NCT細胞靶向性+合成產品-+永久基因轉移+-臨床經驗+-免疫原性+TBDTBD慢病毒VivoVec 平臺 LNP-mRNA 技術 In VivoCAR-T 用于治療心臟損傷(賓大，2022)編碼成纖維細胞活化蛋白（FAP）的 CAR 的 mRNA 裝載在靶向CD5 的 LNP 中 注射 48h 后，檢測到 FAP C

76、AR-T細胞（17.5%24.7%）兩周后，觀察到治療小鼠的心臟功能顯著改善 In Vivo CAR-T突破了 CAR-T 的局限性，省去復雜的體外制造過程，簡化生產治療流程，縮短了時間，使治療更及時；還可以規避 GvHD，降低治療風險，減少不良事件的發生。目前In Vivo CAR T 處于早期探索階段，多家國外企業布局，國內企業鮮有布局，泰遠生物和臻愈生物進軍這一領域；靶向基因遞送的準確性對 In Vivo CAR T 細胞生成至關重要，臨床前結果初步驗證成效38作用機制：釋放含穿孔素和顆粒酶的細胞質顆粒；釋放細胞因子，如 IFN-、TNF-等誘導腫瘤細胞凋亡；ADCC 效應技術迭代特點第

77、一代一個合成的細胞外受體、一個跨膜域和一個細胞內信號域第二代一個細胞內共刺激結構域，共刺激分子來源于 CD28 家族、TNFR 家族或 SLAM 相關受體家族第三代在第二代技術上增加細胞內共刺激結構域第四代“武裝”CAR，加入分子有效載荷 NK 細胞來源渠道及特點 CAR-NK 機制及技術概覽圖細胞來源外周血（PB）臍帶血（UCB）NK-92 細胞系誘導多能干細胞（iPSC）優勢 安全性高 殺傷活力強 易于獲取 增殖能力強 增殖能力強 耐低溫保存 均質化程度高 易于體外擴增 接近原代 NK 細胞表型劣勢 獲取難度高 難以體外擴增 均一性較差 未完全分化殺傷活力弱 低 ADCC 效應 需輻照處理

78、，持久性較弱 分化技術難度高 安全性待驗證CAR-NK在研項目細胞來源統計與 PB-NK 或 UCB-NK 相比，iPSC 來源具有克隆生長、高擴增及體外分化的能力，能生產出大量均質 NK 細胞結合了原代 NK 細胞和 NK-92 細胞系的優勢，具有高殺傷效力，且冷凍保存后也能在體內持續擴增CAR-NK 技術迭代歷程28%8%7%3%3%49%iPSC臍血外周血PBMCNK-92造血干細胞胎盤臍血造血干細胞胎盤造血干細胞未披露 NK 細胞制備途徑廣泛、成本低：可以從外周血（PB）、臍帶血（UCB）、誘導多能干細胞（iPSC）及 NK-92 細胞系等多渠道獲??；CAR-NK 更有利于成為“現貨型

79、”免疫細胞療法產品，實現大規模產業化應用，兼具治療費用低的優點；NK 細胞在體內的持續時間較短，CAR-NK 安全性更高，可降低移植物抗宿主病(GvHD)，細胞因子釋放綜合征(CRS)風險。iPSC-NK 是目前研發的主流注：數據來源于 Insight 數據庫，數據截止2023.10.08，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計；Pubmed“現貨型”CAR-NK 療法有望解決可及性痛點血液瘤領域適應癥統計39注：數據來源于 Insight 數據庫全球新藥模塊，截止2023.10.08，僅統計積極項目，中外合作開發項目重復統計15185541111105622231急性髓系白血病多發性骨髓瘤

80、B細胞非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤急性淋巴細胞白血病臨床前未知分期臨床I期臨床I/II期臨床II期10544411211111卵巢癌肝細胞癌胃癌結直腸癌三陰性乳腺癌卵巢癌肝細胞癌胃癌結直腸癌三陰性乳腺癌12%42%43%3%1343543442141111111111CD19IL15RCD5CD38BCMAHER2FLT3FCGR3GPC3PD-L174214312119564121111CD19BCMACD33CLL-1HER2CD70TPBGGPC3PD-L1IL3RA0331500662510001116臨床前申請臨床批準臨床未知分期臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床前未知分期臨床I期

81、臨床I/II期臨床II期研發熱度其他血液瘤實體瘤腫瘤(類別未明)18271610146112285722023Q320222021202020192018疾病領域統計疾病領域統計實體瘤瘤領域適應癥統計CAR-NK臨床試驗全球登記數量中外企業CAR-NK管線研發階段統計中外企業CAR-NK靶點研發階段統計中國企業國外企業國外企業管線靶點中國企業管線靶點CAR-NK臨床登記情況統計試驗地區包含中國的臨床試驗登記數量134105血液瘤靶點實體瘤靶點 CAR-NK 處于快速發展階段，中國企業熱度高，臨床 I 期管線占比高，近兩年全球臨床試驗登記數量升高 研發靶點中外布局有部分重合，血液瘤領域 CD19

82、、BCMA 熱度高，實體瘤領域集中在 HER2、GPC3 等靶點 CAR-NK 適應癥大部分為腫瘤領域，血液瘤和實體瘤占比一致，血液瘤適應癥進展較快，實體瘤適應癥種類更豐富CAR-NK 國內研發熱度高，血液瘤、實體瘤熱度一致40注：數據來源于 Insight 數據庫，企業官網，Pubmed提高 CAR-NK 有效性的多重改造策略 異位表達趨化因子受體增強 NK 細胞的運輸和浸潤腫瘤的能力 敲除 NK 免疫功能負調節因子基因/干預代謝途徑克服功能衰竭 敲除表面和細胞內分子防止自相殘殺或免疫抑制來調節 NK 細胞進行聯合治療 抑制性受體的靶向基因消融保護 CAR-NK 細胞對抗免疫抑制性腫瘤微環境

83、 多重基因修飾 CAR-NK 能克服 NK 細胞功能衰竭、自相絞殺、細胞毒性低、腫瘤免疫環境抑制等不足，提高有效性 敲除 CISH 基因，干預代謝途徑，克服功能衰竭 敲除抑制性受體對抗免疫抑制性腫瘤微環境 TRAILv 誘導腫瘤細胞凋亡，阻斷 IL-6 克服腫瘤微環境抑制 ONK-102、ONK-104 和 ONK-103 處于臨床前階段多重基因修飾提高有效性是下一代 CAR-NK 發展新思路FT-576FT-522 I 期臨床試驗(NCT05182073)中期結果顯示單用或與達雷妥尤單抗(CD38靶向)聯合給藥安全性、耐受性良好，無 CRS、神經毒性或 GvHD I 期臨床試驗(NCT059

84、50334)與利妥昔單抗聯合用藥用于非霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤的二線治療 表達 CD16 Fc 受體增強 NK 細胞介導的 ADCC；表達IL-15 受體融合體提高 NK 細胞持久性；敲除 CD38 以減少 NK 細胞自相殘殺代表性企業 CRISPR/Cas9+LNP遞送技術（Intellia）總結與展望0441總結與展望421.免疫細胞療法已發展成腫瘤治療最有效策略之一隨著技術發展和政策完善，全球免疫細胞療法進入蓬勃發展階段，交易事件頻發、研發熱度不減，中國免疫細胞療法起步晚，自2016年后成為免疫細胞臨床試驗主要開展地區，發展迅猛，有望趕超，未來可期。目前，CAR-

85、T 已經進入成熟發展階段，TIL、TCR-T 近年有望沖線，CAR-NK、CAR-M 等新興療法有望成為下一主流。2.安全問題仍需關注，療效仍有上升空間僅今年，發生了多起FDA因 CAR-T 細胞療法治療死亡和嚴重不良應而暫停臨床試驗，免疫細胞細胞因子風暴和脫靶毒性帶來的安全性問題仍需引起重視，安全開關和邏輯門控策略可更精準調控殺傷活性，降低誤傷概率；免疫細胞療法仍存在持久性和增殖能力差，武裝、多靶等突圍策略應運而生。新興技術平臺不斷助力免疫細胞療法迭代，創新企業有望拿到免疫細胞療法更優解。3.攻克實體瘤為下一里程碑免疫細胞療法在血液腫瘤取得突破性勝利，但在實體瘤中發力不足，全球共11款免疫細

86、胞療法獲批上市，10款皆用于血液腫瘤。實體瘤在癌癥中占比超過90%，臨床需求遠未得到滿足。突破實體瘤靶點缺乏和特殊腫瘤微環境的困境，關鍵仍是尋找差異化靶點及創新策略。目前，TIL 廣譜抗實體瘤、TCR-T 不受細胞表面抗原的限制，皆有申請上市項目，有望突破實體瘤限制。4.通用型免疫細胞療法是未來主流目前已上市和申請上市的免疫細胞療法，細胞均來源于自體。自體細胞療法，細胞來源受限，價格昂貴，極大的限制了臨床應用。通用型細胞療法細胞來源廣范，可規?；A先生產，縮短治療周期，降低生產成本。而通用型免疫細胞療法的最大局限免疫原性，可通過多種基因編輯手段或非免疫原性細胞亞型解決，臨床安全有效獲得驗證。Insight 數據庫全球新藥模塊43細胞來源一目了然基因編輯技術早知道更細化的項目信息更豐富的細胞類型成分類別全新上線更有IDM數據監控系統、靶點分析特色新模塊目標賽道（如CGT）項目新增/進展定期監控從研發階段/擁擠程度/風險程度篩選潛力靶點及競爭分析