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1、胰腺癌：新療法曙光已現胰腺癌：新療法曙光已現發布日期：發布日期：2024年年8月月5日日證券研究報告證券研究報告醫藥行業研究醫藥行業研究創新藥系列創新藥系列賀菊穎賀菊穎SAC執證編號：S1440517050001SFC中央編號：ASZ591王云鵬SAC 編號:S1440524070020袁清慧SAC 編號:s1440520030001SFC 編號:BPW879本報告由中信建投證券股份有限公司在中華人民共和國（僅為本報告目的，不包括香港、澳門、臺灣）提供。在遵守適用的法律法規情況下，本報告亦可能由中信建投（國際）證券有限公司在香港提供。同時請務必閱讀正文之后的免責條款和聲明。核心觀點及摘要2核心

2、觀點：胰腺癌惡性程度高，診療手段有限，2022年國內死亡人數接近新發人數，存在巨大的未滿足臨床需求。然而，胰腺癌藥物開發難度大，一線治療仍以化療為主，免疫治療等手段難以突破，目前Keytruda僅獲批用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者一線治療，但療效非常有限，二線治療方案同樣有限，KRAS、Claudin18.2等靶向療法展現出初步積極數據，建議積極關注后續開發進展及數據更新。胰腺癌惡性程度高，診療手段有限。胰腺癌是當前世界范圍內死亡率最接近發病率的惡性腫瘤，惡性度高，進展快，轉移早，預后差，因此被稱為“癌癥之王”。據GCO統計，2022年國內胰腺癌年新發約11.9萬人，死亡達10.6萬人。

3、常見胰腺癌主要由于外分泌細胞形成，其中胰腺導管癌（PDAC）占比約80%，突變類型來看KRAS占比最高，其次為CDKN2A、TP53等。早期治療以手術為主，體能狀況需重點考量。胰腺癌早期癥狀隱匿，發現時多數已經屬于晚期，由于患者身體狀況差別較大，具體診療方案需通過多科室評估?？汕谐瓦吘壙汕谐认侔┤酝扑]手術為主，其中可切除胰腺癌術后輔助化療目前推薦GEM/CAP以及mFOLFIRINOX方案，邊緣可切除新輔助目前以FOLFIRINOX以及AG方案為主。晚期1L治療手段有限，仍以聯合化療為主。目前一線治療方案仍舊比較有限，多采用以氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他濱為基礎的化療方案。免疫治療近年來在

4、腫瘤領域應用廣泛，但胰腺癌由于其腫瘤微環境的免疫抑制一直以來難以取得突破，目前Keytruda僅獲批用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者。2L+療法總體較為有限，KRAS突變或迎來突破。二線治療中，臨床選擇更加有限，無法為患者帶來顯著的臨床獲益，目前普遍mPFS在3個月左右，mOS在6個月左右。Revolution的泛RAS抑制劑RMC-6236對KARS G12x以及泛KAS人群二線治療效果出色，國內信達CLDN18.2雙抗/ADC、樂普TF ADC同樣在早期取得較好的結果，有望在未來進一步取得突破。相關公司：胰腺癌存巨大未滿足臨床需求，信達生物、樂普生物、加科思在該領域有初步積極數據，建議

5、積極關注后續開發進展及數據更新。風險提示：審評不及預期風險，行業政策風險，研發不及預期風險，銷售不及預期風險，市場競爭加劇風險 eZaVdXdXfY9WfVaYaQbPaQoMrRtRmQjMnNwOfQnNsMaQrRxOMYmPqRxNoMuN晚期胰腺癌療法梳理3輔助/新輔助轉移型1L轉移型2L+AB Science：馬賽替尼+吉西他濱（/,/,13m）正大天晴：安羅替尼+派安普利單抗+AG方案(50%,8.8m,13.7m)信達生物：索凡替尼+信迪利單抗+AG方案(50%,/,/)信達生物：信迪利單抗+伊立替康+奧沙利鉑(50%,5.9m,10.9m)禮來：雷莫西尤單抗+mFOLFIRI

6、NOX(/,5.6m,10.3m)AZ:替西木單抗+度伐利尤單抗+AG方案(30.3%,5.5m,9.8m)恒瑞：索凡替尼+卡瑞利珠單抗+AG方案(53.6%,9.17m,15.57m)Cornerstone：Devimistat+mFOLFIRINOX(39%,7.8m,11.1m)Panbela：Ivospemin+AG方案(48%,/,14.6m)臺灣國立癌癥研究所：SLOG（40%，7.5m，12.9m）BMS：順鉑+吉西他濱+帕立骨化醇+納武利尤單抗+白蛋白結合型紫杉醇（84%，6m，18m）Sumitomo：Napabucasin+AG方案（43%，6.7m，11.43m)Phar

7、macyclics：伊布替尼+AG方案（29%，5.3m，9.7m）OncoMed：Demcizumab+AG方案（/，5.5m，13.2m）Merrimack：Istiratumab+AG方案（39.5%，3.6m，8.9m）默沙東：MK-0482+K藥+gem/nab-p（43%，8.5m，15.6m）安斯泰來：Zolbetuximab+AG 方案SOC(NCCN/CSCO)PS：若無特殊標注，則表中所示為【公司：療法組合(ORR,mPFS,mOS)】資料來源：NCCN，CSCO，各公司公告，中信建投證券 吉西他濱（GME）單藥（/，/，5.65m）Celgene：吉西他濱+白蛋白結合型紫

8、杉醇（AG方案）（23%，5.5m，8.5m）UNICANCER：FOLFIRINOX方案（31.6%，6.4m，11.1m）NCIC臨床試驗組：吉西他濱+厄洛替尼（8.6%，3.75m，6.24m）Taiho：替吉奧（S-1）單藥（21.0%，3.8m，9.7m）吉西他濱+順鉑：BRCA/PALB2突變（/,9.7m，16.4m）AZ：奧拉帕利-維持治療，僅適用于種系BRCA1/2突變（23%，7.4m，18.9m）Ipsen：NALIRIFOX方案（41.8%，7.4m，11.1m）Merrimack：納米脂質體伊利替康+5-FU/LV（16%，3.1m，6.2m）NTRK基因融合（Ent

9、rectinib）/BRAF V600E突變(Dabrafenib+trametinib）/RET融合（Selpercatinib）樂普生物：MRG004A（80%，5.5m，/）Tesaro：尼拉帕利（/，4.4m，9.1m）BioXcel：Talabostat+帕博利珠單抗（16%，/，/）Cardiff：Onvansertib+伊立替康脂質體+左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（19%，5m，/）信達：IBI389（30.4%,/,/）信達：IBI343（40%,/,/）加科思：glecirasib（KRAS G12C：41.9%，5.6m，10.7m）Revolution pharmaceutica

10、ls：RMC-6236（RAS Mutant：mPFS：7.6m；KRAS G12X：mPFS：8.1m）PHAXIAM:Eryaspase(/，3.7m，7.5m，未達到OS主要終點）禮來：Pegilodecakin+FOLFOX（4.6%，2.1m，5.8m，未達到OS主要終點）Acerta Pharma：阿可替尼+帕博利珠單抗（7.9%，1.4m，/,未達到臨床試驗終點）OngoingPS：AG方案：吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇FOLFIRINOX：氟尿嘧啶(5-FU)+左亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑NALIRIFOX：氟尿嘧啶(5-FU)+左亞葉酸鈣+伊立替康脂質體+奧沙利鉑SLOG：

11、S-1+亞葉酸+奧沙利鉑+吉西他濱S-1：替吉奧，由三種成分組成：替加氟（Tegafur）、吉美拉西爾（Gimeracil）和奧特拉西鉀（OteracilPotassium）可切除：GEM/CAP：mOS 28.0個月，5年OS率28%mFOLFIRINOX：mDFS 21.4個月，5年DFS率分別為26.1%，mOS 53.5個月，5年OS率分別為43.2%邊緣可切除：FOLFIRINOX：mDFS29.1 個月，mOS 37.7個月 AG：mOS 25.2個月，中位無復發生存期為12.3個月 目錄1442早期治療以手術為主，體能狀況需重點考量胰腺癌惡性程度高，診療手段有限2L+療法總體較為

12、有限，KRAS突變或迎來突破5相關公司3晚期1L治療手段有限，仍以聯合化療為主6風險提示 1胰腺癌惡性程度高，診療手段有限 6根據Global Cancer Observatory統計，2022年全球所有癌癥新發病例1998萬人，ASR（age-standardized rate，年齡標準化發病率/每十萬）為196.9，癌癥死亡病例974萬人，ASR為91.7；其中胰腺癌全球新發51.1萬人，ASR為4.7，死亡病例達46.7萬人，在所有癌癥中位于第6位，ASR為4.2。分地區來看，亞洲占比最高（新發：45.5%，死亡：45.4%），歐洲其次（新發：28.7%，死亡：29.7%），北美占比第三

13、（新發：13.1%，死亡：12.0%）資料來源：GCO，中信建投證券圖：2022年全球癌癥新發死亡統計胰腺癌惡性程度高，診療手段有限胰腺癌侵襲性高，死亡數位居前列新發人數死亡人數 7根據Global Cancer Observatory統計，2022年中國所有癌癥新發病例482萬人，ASR（age-standardized rate，年齡標準化發病率）為201.6，癌癥死亡病例257萬人，ASR為96.5；胰腺癌年新發11.9萬人，ASR為4.4，死亡病例達10.6萬人，死亡率位列所有癌癥第6位，ASR為3.9。其中男性發病率高于女性，呈現出一定的性別差異。根據SEER統計，近年來胰腺癌新發病

14、例呈上升趨勢。美國胰腺癌的總體死亡人數已超過乳腺癌，成為其癌癥死亡的第3大常見原因，且這種變化傾向普遍存在于發達國家和經濟增長較快的發展中國家。資料來源：GCO，中信建投證券圖：2022年國內癌癥ASR統計圖：2022年國內不同性別癌癥發病率ASR統計國內胰腺癌死亡率呈上升趨勢胰腺癌惡性程度高，診療手段有限 8多數胰腺癌診斷時已處于晚期資料來源：National Cancer Institute,中信建投證券胰腺癌是當前世界范圍內死亡率最接近發病率的惡性腫瘤，惡性度高，進展快，轉移早，預后差，因此被稱為“癌癥之王”。根據美國SEER統計，2014-2020年美國胰腺癌5-Year Relati

15、ve Survival僅為12.8%，根據診斷時的癌癥分期，除6%的患者未知階段外，51%的患者確診時癌癥已經為晚期（Distant）；29%的患者為中期（Regional），即侵犯到器官周圍或存在淋巴結轉移；僅有14%的患者為早期胰腺癌（Localized），即腫瘤仍局限于胰腺內。胰腺癌惡性程度高，診療手段有限44.00%16.20%3.10%10.60%0%20%40%60%80%100%LocalizedReginolDistantUnknown圖：胰腺癌5年生存率14.00%29.00%51.00%6.00%LocalizedConfined to Primary siteRegino

16、lSpread to RegionalLymph NodesDistantCancer HasMetastasizedUnknownUnstaged圖：胰腺癌不同分期比例 9胰腺為混合性分泌腺體，分為外分泌腺和內分泌腺兩部分。外分泌腺由腺泡和腺管組成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排出的通道。內分泌腺由大小不同的細胞團胰島組成。根據病理分型，胰腺癌主要分為外分泌型腫瘤和胰腺神經內分泌腫瘤。外分泌胰腺癌約有95%為腺癌，通常始于胰腺導管，稱為胰腺導管腺癌（PDAC），其他不太常見的有腺鱗癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、巨細胞未分化癌等。胰腺神經內分泌腫瘤發病率較低,惡性程度也略低，五年存活率在50%-80%

17、之間。在我國最常見的是胰島素瘤,約占80%85%，其次為無功能胰島細胞瘤,占15%,胃泌素瘤3%,血管活性腸肽瘤和胰高血糖素瘤分別約占0.5%。常見胰腺癌主要由于外分泌細胞形成資料來源：American Cancer Society，SCLINIC,DXY，中信建投證券外分泌型腫瘤99%胰腺神經內分泌腫瘤1%胰腺導管腺癌（PDAC）80%其他20%胰島素瘤8085%無功能胰島細胞瘤15%其他（包括胃泌素瘤，血管活性腸肽瘤等）4%胰腺癌圖：胰腺癌分類胰腺癌惡性程度高，診療手段有限 10胰腺癌突變譜較多，其中KRAS居首資料來源：Acta Pharmacologica Sinica，中信建投證券胰

18、腺癌最常見的主要驅動基因包括KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4/DPC4等。KRAS突變：KRAS蛋白是一種小GT酶，負責與細胞膜生長因子受體相互作用并控制多種信號通路和細胞過程的切換。KRAS致癌基因密碼子12的點突變阻止了從GTP到GDP的轉化，導致下游信號通路的組成性激活，從而致癌。CDKN2A突變：細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A，通過直接或間接靶向CDK4/6-細胞周期蛋白從而調節細胞周期。TP53突變：TP53基因編碼p53蛋白，p53蛋白通過其DNA結合域與特定序列結合，調節下游分子的轉錄，從而在各種生物過程中發揮其功能，包括細胞周期、線粒體呼吸、細胞代謝等。該突變為癌

19、細胞在輕度應激環境中增殖和存活提供了絕佳機會。SMAD4突變：SMAD4又稱為DPC4，在介導TGF-信號傳導中起著關鍵作用。TGF-/SMAD4信號通路通過促進細胞周期停滯、凋亡和DNA損傷修復來介導癌細胞的生長，而SMAD4的基因改變削弱了TGF-通路的腫瘤抑制功能。77%63%22%16%15%7%7%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%KRASTP53SMAD4 CDKN2ATTNMUC16RNF43GNAS占比胰腺癌惡性程度高，診療手段有限圖：胰腺癌主要突變基因 11KRAS類型豐富，G12D占比最高資料來源：Seminars in Oncology，中信建

20、投證券臨床樣本的基因分析表明，KRAS 突變是胰腺上皮內瘤變（PanIN）1 期的早期癥狀。CDKN2A、TP53 和 SMAD4 的突變與 PanIN 的進展和侵襲性 PDAC 的發展有關。因此胰腺癌中KRAS突變占比最高，在不同研究中這一比例有所不同，多數在85%左右。KRAS基因編碼Ras家族小GT酶的一個成員。Ras基因的絕大多數突變都位于G12、G13 和 Q61三個熱點殘基，它們的錯義突變會損害Ras GTPase 的活性，并將Ra 蛋白鎖定在 GTP 結合的活性狀態。目前，還沒有針對大多數 Ras 基因突變腫瘤的有效靶向療法。Ras 基因突變通常是與預后不良和對其他靶向藥物反應不

21、佳相關的生物標志物。根據cBioPortal 數據庫中的公開數據，通過來自四項大型胰腺癌研究的 665 個 KRAS 突變腫瘤樣本可以看出，胰腺癌中KRAS G12D占比最高，達到39%，其次是KARS G12V，占比達32.5%。胰腺癌惡性程度高，診療手段有限G12V32.5%G12R16.91%G12D38.77%G12C1.68%Q61H4.75%其他5.74%圖：胰腺癌發病過程及基因突變圖：胰腺癌KRAS突變分類 2早期治療以手術為主，體能狀況需重點考量 13早期治療以手術為主，體能狀況需重點考量胰腺癌診療需多學科介入資料來源：NCCN，CSCO，中信建投證券胰腺癌早期沒有明顯癥狀，可

22、能僅僅表現為上腹部不適、隱痛或者腹瀉，因此往往就診時已經是中晚期。而胰腺癌患者常具有營養不良、疼痛、黃疸以及炎癥等特點，無論是NCCN亦或CSCO都強調了胰腺癌診療中多學科診療（MDT）的作用，指出應由多個學科專家共同分析患者的臨床癥狀、體征、影像、病理、分子檢測等資料，在對患者的體能狀態、疾病診斷、分期、侵犯范圍、發展趨向和預后等做出全面的評估后，進行對應的治療方式的制定。胰腺癌與其他腫瘤相比，患者體能狀況評估對整個治療策略的制訂影響更大。全面體能狀態評估應該包括體能狀態評分(performancestatus，PS)、疼痛、膽道梗阻和營養狀況等4個方面。CSCO中指出的體能狀態良好標準包括

23、：1）ECOG評分2分；2）疼痛控制良好，疼痛數字分級法(NRS)評估值3；3）膽道通暢；4）體重穩定。圖：胰腺癌示意及分期 14早期治療以手術為主，體能狀況需重點考量胰腺癌MDT診療流程資料來源：胰腺癌綜合診治中國專家共識，中信建投證券 15早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦參考腫瘤及體能狀況決定早期治療方案資料來源：NCCN，CSCO，中信建投證券胰腺癌在治療上根據癌癥向附近血管的生長情況可分為可切除、臨界可切除以及局部進展晚期胰腺癌，其中可切除及臨界可切除組進一步根據患者體能狀況是否良好確認是否可以耐受手術。而局部晚期胰腺癌多數無法進行手術，主要由于腫瘤侵犯或者接觸大范圍腸系膜上

24、靜脈/動脈導致腫瘤難以切除，也無法隨后修復血管。I級推薦級推薦II級推薦級推薦III級推薦級推薦可切除胰腺癌可切除胰腺癌體能狀態良好體能狀態良好1.根治性手術2.術后輔助化療1.新輔助治療2.輔助放療根治性放療體能狀態較差體能狀態較差1.穿刺活檢明確病2.晚期姑息化療3.最佳支持治療減癥放療1.根治性放療2.介入治療臨界可切除胰腺臨界可切除胰腺癌癌體能狀態良好體能狀態良好1.穿刺活檢明確病理2.參加臨床研究3.最佳支持治療4.如存在黃疸，介入治療解除黃疽 5.新輔助治療6.外科手術治療1.姑息性化療2.根治性放療1.誘導治療控制后，不可逆電穿孔消融治療2.介入治療體能狀態較差體能狀態較差1.穿

25、刺活檢明確病理2.最佳支持治療3.如存在黃疸，介入治療解硨除黃疽 4.姑息性化療1.減癥放療2.介入治療1.根治性放療2.參加臨床研究局部晚期胰腺癌局部晚期胰腺癌體能狀態良好體能狀態良好1.穿刺活檢明確病理2.參加臨床研究 3.最佳支持治療1.轉化性化療2.轉化性放化療3.同步放化療或序貫放化療1.誘導治療控制后不可逆電穿孔消融治療2.化療聯合電場療法3.減癥放療體能狀態較差體能狀態較差1.穿刺活檢明確病理2.如存在黃疸，介入治療解除黃疸3.最佳支持治療1.參加臨床研究2.晚期姑息化療介入治療圖：胰腺癌手術分組及療法 16早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦新輔助治療尚未在可切除胰腺癌中

26、納入推薦資料來源：Lancet，中信建投證券目前對于可切除胰腺癌，新輔助治療還沒有納入推薦，但在臨床研究中的探索和應用日趨增加，也可考慮用于一些高?；颊撸ǜ逤A19-9、全身癥狀或淋巴結疾?。?。柳葉刀對目前部分用于可切除胰腺癌的新輔助臨床試驗進行匯總，可以看出在僅入組可切除胰腺癌患病組幾乎均沒有OS獲益，其中NEONAX實驗是一項以DFS-R為終點的隨機II期研究，在ITT人群中，A組和B組的18個月DFS-R分別為28.7%和19.3%，未達到55%的預設終點，中位無病生存期（mDFS）分別為11.4個月和5.9個月。表：可切除胰腺腺癌部分新輔助研究臨床試驗患者群體組別新輔助化療周期患者數完

27、成新輔助化療的ITT患者mOS/mSWOG 1505可切除新輔助mFOLFIRINOX 對照新輔助吉西他濱加白蛋白紫杉醇6vs355vs4746(84%)vs40(85%)23.6vs23.2Prep-02/JSAP-05可切除和臨界可切除新輔助吉西他濱加S-1對照手術2vsNA182vs180Not reported36.7vs26.6NEONAXa可切除新輔助吉西他濱加白蛋白紫杉醇對照手術2vsNA59vs5953(90%)25.5vs16.7PREOPANC-1可切除和臨界可切除新輔助吉西他濱和放療對照手術3vsNA119vs12781(68%)15.7%(20.5)bvs 14.3%(

28、6.5)PANACHE01PRODIGE48可切除新輔助mFOLFIRINOX vs 新輔助FOLFOX vs手術4vs4vsNA70vs50vs2662(88%)vs42(84%)30.6vs31.3vs 36PREOPANC-2可切除和臨界可切除新輔助全劑量 FOLFIRINOX 對照新輔助吉西他濱和放療8vs3185vs184115(62%)vs149(81%)21.9vs21.3NORPACT-1可切除新輔助全劑量 FOLFIRINOX 對照手術4vsNA77vs6336(46%)25.1vs38.5注:a:未達到主要終點；b：5年OS率；FOLFIRINOX=氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替

29、康和奧沙利鉑。FOLFOX=氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑 17PREOPANC是一項多中心、隨機對照 III期臨床試驗，納入246名可切除和臨界可切除胰腺癌患者，按1:1隨機分配到新輔助放化療組和直接手術組。新輔助化放療組接受三個周期的吉西他濱聯合第二個周期內進行的15次分次總量36Gy的放療。重新分期后，患者接受手術，然后進行四個周期的輔助吉西他濱治療。直接手術組的患者在手術后接受六個周期的輔助吉西他濱治療。該試驗的主要終點是總生存期（OS）。2013年4月24日至 2017年7月25日期間，246 名符合條件的患者被隨機分配接受新輔助放化療（n=119）和前期手術（n=127）。中位隨訪59

30、個月時，新輔助放化療組的OS優于前期手術組（HR,0.73;95%CI，0.56-0.96;P=0.025）。盡管中位生存期的差異僅為1.4個月（15.7個月vs 14.3個月），但新輔助放化療組的5年OS率為20.5%，直接手術組為6.5%（95%CI，3.1-13.7）。與直接手術相比，新輔助治療對可切除和臨界可切除胰腺癌患者具有長期生存獲益。5 年OS 率顯示出14%的臨床相關改善。新輔助放化療組有62例患者（52%）發生嚴重不良事件，直接手術組有52例患者（41%）發生嚴重不良事件（P=.0.096）。兩組主要手術并發癥和術后死亡率無差異。新輔助放化療OS率改善較多資料來源：ASCO，

31、中信建投證券圖：PREOPANC臨床結果早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦 18早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦吉西他濱聯合卡培他濱納入輔助治療推薦資料來源：Lancet，中信建投證券ESPAC-4是一項關于吉西他濱(GEM)和卡培他濱(CAP)輔助聯合化療對比吉西他濱單藥治療胰腺導管腺癌患者的多中心、國際、開放標簽隨機對照III 期試驗?；颊咴谑中g后 12 周內被隨機分配（根據R0/R1 切除邊緣狀態和國家/地區分層），分別進行6次 4 周周期的單獨IVGEM 或GEM 聯合口服CAP。主要終點是總生存期，次要終點包括毒性、無復發生存期、2年和5年生存期等。2016年ASC

32、O披露數據顯示，在2008年11月10日至2014年9月11日期間，732 名患者被隨機分配。Cut off日期2016年3月2日，mOS在GEM/CAP組為28.0個月，GEM組為25.5個月（HR=0.82 95%CI,0.68 0.98），366例GEM患者中196例報告了共481起3/4級不良事件，359例GEM/CAP患者中226例報告了608起3/4級不良事件。2020年ASCO公布了ESPAC-4 5年隨訪數據，中位隨訪時間60個月，總死亡人數531人，其中GEM組死亡280人，GEM/CAP組死亡251人。接受GEM/CAP或者GEM治療的患者的mOS分別為27.7和26.0。

33、GEM組的五年生存率為20%，GEM/CAP的5年生存率為28%（HR=0.84 95%CI,0.70 0.99）。圖：ITT人群OS K-M曲線（ASCO2016）SOC(NCCN/CSCO)19早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦mFOLFIRINOX輔助治療優于吉西他濱單藥資料來源：JAMA，中信建投證券PRODIGE 24/CCTG PA6臨床試驗是一項多中心、隨機、III期臨床，評估了mFOLFIRINOX方案在胰腺癌術后患者中的應用，患者需要在隨機分組前12周內完成R0或R1切除。1:1接受mFOLFIRINOX輔助治療或吉西他濱輔助治療。研究的主要終點為DFS，次要終點包括

34、OS、無轉移生存期、腫瘤特異性生存期和安全性。截止2021年6月28日，中位隨訪69.7個月后，意向治療（ITT）人群中有367例患者出現疾病進展。mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位DFS分別為21.4個月和12.8個月（HR=0.66；P0.001），兩組患者的5年DFS率分別為26.1%和19.0%。mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位OS分別為53.5個月和35.5個月（HR=0.68；P0.001），兩組患者的5年OS率分別為43.2%和31.4%。mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位無轉移生存期分別為29.4個月和17.7個月（HR=0.64；P0.001）mFO

35、LFIRINOX組和吉西他濱組的3-4級不良事件發生率分別為75.9%和52.9%，其中4級不良事件發生率分別為12.2%和12.0%。mFOLFIRINOX方案的安全性低于吉西他濱，但總體可控，經長期隨訪后仍未發現新的安全性信號。圖：ITT人群DFS K-M曲線圖：ITT人群OS K-M曲線SOC(NCCN/CSCO)20通過對2011年4月1日至2016年11月30日期間接受胰腺導管腺癌手術聯合或不聯合FOLFIRINOX新輔助治療的患者研究得出，接受FOLFIRINOX 后 CA19-9 從 145 U/mL（IQR 28 至 500）降至 26 U/mL（IQR 11 至 71）（P

36、0.001）。新輔助治療后腫瘤大小從3.1 cm（IQR 2.6-4.0）減小到2.4 cm（IQR 1.6-3.5）（P 0.001），有效控制了腫瘤大小。與直接進入手術室的可切除腫瘤患者相比，接受新輔助FOLFIRINOX治療的BR/LA PDAC患者從診斷時起的DFS和OS明顯更好DFS：29.1個月（IQR 15.6至NR）vs 13.7個月（7.2至23.0），P 0.001；OS：37.7 個月（IQR 23.0 至 55.5）vs 25.1 個月（15.4 至 NR），P=0.01。從手術時間來看，接受FOLFIRINOX治療患者的DFS也比直接進入手術室的患者更長20.7個月（

37、IQR 6.5至NR）比13.4個月（IQR 7.0至22.0）。接受FOLFIRINOX治療的患者的中位術后OS更長，但無統計學意義31.5個月vs 24.6個月。FOLFIRINOX 方案成為臨界可切除新輔助推薦資料來源：Annals Of Surgery，中信建投證券圖：FOLFIRINOX 方案DFS及OS情況早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦SOC(NCCN/CSCO)21AG方案成為臨界可切除新輔助推薦資料來源：AGS，中信建投證券NAC-GA是一項多中心、單臂、開放標簽的II期臨床試驗，共納入61名邊緣可切除胰腺癌患者（BRPC），在每一周期的第 1、8 和15 天接受白

38、蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱（GnP-NAT）（nab-紫杉醇125mg/m2和吉西他濱 1000 mg/m2）新輔助治療。主要終點是總生存時間（OS）。截至2021年10月12日，中位總生存期為25.2個月（90%CI 20.4，34.8）。中位無復發生存期為12.3個月（95%CI 9.4，16.7），估計5年無復發生存率為12.5%（95%CI 5.8%，26.6%）。對于手術后生存時間（n=45），中位總生存期為28.6個月（95%CI 21.0，NA），中位無復發生存期為12.4個月（95%CI 8.4，17.0）。接受胰腺切除術的患者復發率為 84%，而參加本研究的患者復發率為62%

39、。本試驗3、4級不良事件的總體發生率為73.8%，這些不良事件中大部分為預期的中性粒細胞減少癥（n=40）。本研究中有一例與治療相關的死亡，除此之外，沒有發生危及生命的嚴重不良事件，例如4級意外非血液毒性或伴有發熱和出血的4級血液毒性，其他不良事件總體在預期范圍內。圖：Kaplan-Meier中位總生存期（左）和中位無復發生存期（右）曲線早期治療仍以手術為主，輔助治療逐漸納入推薦SOC(NCCN/CSCO)3晚期1L治療手段有限，仍以聯合化療為主 23吉西他濱：mPDAC患者一線化療最基礎的藥物1996年美國學者進行了吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的注冊研究。隨機將卡氏體能狀態評分為50分以上12

40、6例晚期胰腺癌患者分為吉西他濱單藥組或5-FU單藥組。主要終點為臨床受益反應(CBR)。結果顯示，吉西他濱組CBR達23.8%，顯著優于5-FU組的4.8%(P0.0022)。此外，吉西他濱組的總生存期5.65個月顯著優于5-FU組的4.41個月(P0.0025)。隨訪1年時，吉西他濱組仍有18%的患者生存，而5-FU組1年生存率僅為2%。兩種藥物在整個研究期間的耐受性一般都很好，血液學毒性的發生率很低。6.9%的吉西他濱患者和3.3%的5-FU患者報告了WHO 4級中性粒細胞減少癥（粒細胞計數 500/ML）。25.9%的吉西他濱患者和4.9%的 5-FU治療患者出現3級和4級中性粒細胞減少

41、癥。兩個治療組均未出現嚴重感染，且兩組均未觀察到4級血小板減少癥。吉西他濱組WHO 3級或4級貧血的發生率為9.7%，5-FU組為 0%。改善晚期PDAC患者生存率和臨床獲益資料來源：ASCO，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：GEM單藥 mOS數據圖：GEM單藥 mPFS數據 24AG方案：一線使用最廣泛的化療方案MPACT研究是一項大型隨機對照的III期臨床研究，對比了吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇（AG組）和吉西他濱單藥（GEM單藥組）在轉移性胰腺癌患者中的效果，研究結果于2013年發表在NEJM上。研究一共納入了861例卡氏體能狀態評分為70分及以上患者按照1：1比例隨機分配至白蛋

42、白紫杉醇聯合吉西他濱治療組（AG組：431例）和吉西他濱單藥組（GEM組：430例）。轉移性PDAC患者應用AG方案與GEM單藥的mOS分別為8.5個月 vs 6.7月（HR=0.72）；mPFS分別為5.5個月 vs 3.7個月（HR=0.69）；ORR分別為23%vs 7%。最常見的 3 級或更高級別不良事件是中性粒細胞減少癥（AG組為 38%，GEM組為 27%）、疲勞（17%和 7%）和神經病變（17%和 1%）。兩組患者中發熱性中性粒細胞減少癥的發生率分別為 3%和 1%。在AG組中，3 級或更高級別的神經病變在中位 29 天內改善為 1 級或更低級別。MPACT研究：AG優于吉西他

43、濱單藥資料來源：NEJM，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：MPACT mOS數據圖：MPACT mPFS數據 25FOLFIRINOX方案：體能狀態良好PDAC患者的1L化療方案2011年，NEJM上發表了一項大型III期臨床試驗的研究結果，該研究對比了FOLFIRINOX方案與GEM單藥方案治療轉移性胰腺癌的效果。研究一共納入了ECOG評分01分的轉移性胰腺癌患者共342例。主要終點是總生存期。截止2010年4月16日，FOLFIRINOX 組中位總生存期數11.1個月，吉西他濱組為6.8個月（HR=0.57；95%CI：0.45-0.73；P0.001）。FOLFIRINOX

44、組中位無進展生存期為6.4個月，吉西他濱組為3.3個月（HR=0.47；95%CI：0.37-0.59；P0.001）。FOLFIRINOX 組客觀緩解率為 31.8%，吉西他濱組為11.3%。吉西他濱組79.9%的患者在12個周期（6個月）前出現疾病進展，FOLFIRINOX組為54.6%。但總體不良反應發生率仍較高，FOLFIRINOX 的3級或4級中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、腹瀉、感覺神經病變以及 2 級脫發的發生率均高于吉西他濱單藥。FOLFIRINOX 相比AG具有生存優勢，但毒性較大資料來源：NEJM，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：FOLF

45、IRINOX mOS數據圖：FOLFIRINOX mPFS數據 26替吉奧（S-1）：為1L mPDAC晚期患者提供口服替代治療2011年ASCO年會上日本學者報道了期GEST研究，共入組ECOG評分為0或1的834例初治局部晚期或轉移性胰腺癌患者，隨機進入吉西他濱單藥對照組、替吉奧單藥組(非劣效性比較)和吉西他濱聯合替吉奧組(GS，優效性比較)。主要研究終點為OS。在總共 834 名入組患者中，GEM組的中位總生存期為 8.8 個月，S-1 組的中位總生存期為 9.7 個月，吉西他濱加 S-1 組的中位總生存期為10.1 個月。S-1不劣于吉西他濱（HR=0.96；97.5%CI，0.78-

46、1.18；非劣效性 P0.001），而GEM+S-1的優越性則未得到證實（HR=0.88；97.5%CI，0.71-1.08；P=0.15）。GEM組的ORR為13.3%，S-1組的ORR為21.0%，GS組的ORR為29.3%。研究整體耐受性良好，GEM+S-1組的血液學和胃腸道毒性較吉西他濱組更嚴重GEST：S-1 單藥治療在ORR上不劣于GEM，且耐受性良好資料來源：ASCO，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：GEST mOS數據圖：GEST mPFS數據 27奧拉帕利：維持治療PFS 獲益未轉化為最終的 OS 獲益POLO是一項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入具有gB

47、RCAm的轉移性胰腺癌患者，且患者已經接受16周的一線鉑類藥物方案治療，未出現進展。受試者3：2隨機分配至O組（奧拉帕利，300 mg bid 維持治療）或 P組（安慰劑對照）；治療從末次鉑類藥物化療后48周后開始，直至出現進展或不可接受的毒性。主要研究終點為無進展生存期（PFS）。2022ASCO公布最終OS結果，154名患者被隨機分組并被分配到試驗干預組（92 名接受奧拉帕利治療，62 名接受安慰劑治療），研究者評估的mPFS在奧拉帕利組為6.7個月，安慰劑組為3.7個月（HR=0.49;95%CI:0.33至0.73;P=0.0004），未觀察到具有統計學意義的OS獲益（中位數 19.0

48、 個月 vs 19.2 個月；HR=0.83；95%CI：0.56 至 1.22；P=0.3487）。奧拉帕利組和安慰劑組的3級或更高級別不良事件發生率分別為40%和 23%；分別有5%和2%的患者因不良事件停止了試驗。POLO：首個基于生物標志物的靶向治療顯著獲益的III期臨床研究資料來源：ASCO，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：POLO mOS數據圖：POLO mPFS數據 28NALIRIFOX方案：有望成為轉移性胰腺癌一線新選擇NAPOLI3研究是一項隨機、多中心、開放標簽、陽性藥物對照試驗，共納入了770例既往未接受過化療的ECOG評分為0或1的轉移性胰腺癌患者，旨在評

49、估NALIRIFOX方案對比白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG方案）治療先前未經治療的mPDAC患者的療效和安全性。研究的主要終點為OS，次要終點為PFS和ORR。NALIRIFOX組和AG組的中位OS分別為11.1個月（95%CI：10.012.1）和9.2個月（95%CI：8.310.6）（HR=0.84，95%CI：0.710.99，P=0.0403），中位PFS分別為7.4個月（95%CI：6.07.7）和5.6個月（95%CI：5.35.8）（HR=0.70，95%CI：0.590.85，P=0.0001），ORR分別為41.8%（95%CI：36.846.9）和36.2%（95%C

50、I：31.441.2）。安全性方面，接受NALIRIFOX治療的370名患者中有322 名（87%）出現了3級或更高級別的治療引起的不良事件，接受AG治療的379名患者中有326名（86%）出現了3級或更高級別的治療引起的不良事件；NALIRIFOX組有6名（2%）患者出現了治療相關死亡，AG組有8名（2%）患者出現了治療相關死亡。NAPOLI3:NALIRIFOX不失為減毒增效的治療選擇資料來源：Lancet，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：NAPOLI3 mOS數據圖：NAPOLI3 mPFS數據 29mPDAC主要一線療法對比對III期試驗進行匯總分析，這些試驗將FOLFIR

51、INOX、NALIRIFOX和GemNabP定義為晚期PDAC的最佳1L Tx選擇。從每項試驗的Kaplan Meier圖中檢索個體患者的結局，并在評估數據重建準確性后進行分析。共納入1372例接受FOLFIRINOX（n=171）、NALIRIFOX（n=383）和GemNabP（n=818）治療的患者。與FOLFIRINOX6.4個月，HR 1.48（95%CI 1.21-1.82），p0.001 和 GemNabP 5.6 個月，HR 1.45（95%CI 1.24-1.70），p=p0.001 相比，NALIRIFOX治療患者的中位PFS明顯更長（7.4m）。NALIRIFOX 還提供

52、了明顯更高的ORR 42%vs 32%（FOLFIRINOX）vs 29%（GemNabP），p.001。GemNabP mOS較差9.2個月，HR 1.25（95%CI 1.07-1.46），p=0.005，但與FOLFIRINOX 11.1個月，HR 1.12，（95%CI 0.88-1.43），p=0.344和NALIRIFOX（11.1個月）之間沒有觀察到顯著性差異。在G3/4事件中，NALIRIFOX的腹瀉發生率較高，周圍神經病變、血小板減少癥和中性粒細胞減少癥發生率較低，發熱性中性粒細胞減少癥發生率上沒有顯著差異。NALIRIFOX 可能提供更好的 ORR 和 PFS，但OS沒有差

53、異資料來源：ASCO，中信建投證券3/4 毒性（%）吉西他濱加白蛋白結合紫杉醇（n=818）NALIRIFOX（n=383）FOLFIRINOX（n=171）P 值貧血15.210.57.80.01中性粒細胞減少癥31.414.145.2.001發熱性中性粒細胞減少癥2.92.45.40.158血小板 減少8.40.89.0.001腹瀉5.120.312.7.001周圍神經病變11.53.29.0.001表：主要療法安全性對比 30gBRCA/PALB2突變胰腺癌可聯用順鉑一項開放標簽、隨機、多中心、雙臂 II 期試驗，以研究順鉑和吉西他濱聯合或不聯合維利帕尼治療gBRCA/PALB2突變PD

54、AC。研究共納入50名患者，A組接受吉西他濱+順鉑+維利帕尼，B組接受吉西他濱+順鉑的治療，主要終點是使用Simon兩階段設計分別評估 A 組和 B 組的緩解率（RR）。次要終點是無進展生存期、DCR、OS、安全性和相關分析。截止2019年7月31日，A組的RR為74.1%，B組的RR為65.2%，兩組都超過了預先設定的活動閾值。A組的DCR為100%，B組的DCR為78.3%。A組的mPFS為10.1個月，B組為9.7個月。A組的mOS為15.5個月，B組的為16.4個月。A組與B組的3-4級血液學毒性分別為中性粒細胞減少癥為13例（48%）對7例（30%），血小板減少癥為15例（55%）對

55、2例（9%），貧血為14例（52%）對8例（35%）。順鉑聯用吉西他濱是晚期BRCA/PALB2突變PDAC的有效治療方案，而聯用維利帕尼未明顯改善RR。吉西他濱聯用順鉑為gBRCA/PALB2突變胰腺癌有效方案資料來源：J Clin Oncol，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：mOS Kaplan-Meier 曲線圖：mPFS Kaplan-Meier 曲線 31MSI-H/dMMR 胰腺癌患者可選擇免疫療法在一項納入989例PDAC患者的Meta分析表明，PD-L1高表達與不良OS顯著相關。但是胰腺癌腫瘤細胞分泌如CCL2和GMCSF等分子，會將免疫抑制細胞(腫瘤相關巨噬細胞和

56、髓源性抑制細胞)招募至腫瘤微環境中。此外，成纖維細胞分泌的纖維活化蛋白-a(FAP-a)也具有免疫抑制的作用，因此免疫療法在胰腺癌中應用一直比較有限，目前僅有K藥推薦用于MSI-H/dMMR 胰腺癌患者。KEYNOTE-158招募了233 名 MSI-H/dMMR 非結直腸癌患者，包括子宮內膜癌、胃癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌和卵巢癌等。其中胰腺癌患者22人，截止2018 年 12 月 6 日，ORR為18.2%（1人CR，3人PR），mPFS 2.1個月（95%CI：1.9-3.4），mOS為4個月（95%CI：2.1-9.8），mDOR 14.3個月（95%CI：8.1-16.0+）。K藥在

57、MSI-H/dMMR患者中療效較為有限資料來源：HBPD，J Clin Oncol，中信建投證券SOC(NCCN/CSCO)圖：PDAC高度免疫抑制腫瘤微環境圖：PDAC內在免疫逃逸特性 32Cornerstone：Devimistat+mFOLFIRINOXDevimistat+mFOLFIRINOX臨床I期展現一定療效資料來源：Lancet Oncology，中信建投證券一項臨床I期試驗，探索Devimistat+mFOLFIRINOX在胰腺癌一線患者的療效及安全性。ECOG評分01。Devimistat靶向線粒體能量代謝，導致線粒體酶活性和氧化還原狀態變化，進而導致腫瘤細胞凋亡、壞死和自

58、噬細胞。18位接受最高劑量治療的患者中,11例(61%)達到PR。該方案的探索結果2017年在柳葉刀腫瘤發表后并未有后續。圖：Devimistat+mFOLFIRINOX方案胰腺癌一線臨床結果 33正大天晴：安羅替尼+派安普利單抗+AG方案安羅+PD1+AG在臨床II期展現一定療效資料來源：Sig Transduct Target Ther，中信建投證券一項II期臨床試驗，評估派安普利單抗和安羅替尼與白蛋白紫杉醇/吉西他濱（PAAG）方案在mPC一線治療中的療效和安全性，納入了來自中國四家醫院的66例患者，患者接受派安普利單抗：200 mg，IV，D1；安羅替尼：12 mg，口服，QD，D1-

59、14；白蛋白紫杉醇：125 mg/m，IV，D1、8；吉西他濱：1.0 g/m，IV，D1、8，治療周期為21天。主要終點為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要終點為無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。在66例接受療效評估的患者中，ORR為50.0%（33/66），DCR為95.5%（63/66），中位PFS為8.8個月（95%CI，8.111.6），中位OS為13.7個月（95%CI，12.4至未達到）。所有患者均出現不良反應，最常見的不良反應包括貧血、白細胞減少、疲勞和皮疹，3/4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為39.4%，其中最常見的是中性粒細胞減少和白

60、細胞減少。圖：安羅替尼+派安普利單抗+AG方案胰腺癌一線臨床結果 34恒瑞醫藥/和黃醫藥：索凡替尼+卡瑞利珠+白紫+S1方案索凡替尼+PD1+白紫+S1在臨床II期展現一定療效資料來源：ASCO，中信建投證券索凡替尼聯合卡瑞利珠單抗、白蛋白紫杉醇及S-1方案作為mPDAC一線治療的Ib/II期臨床研究在2023ASCO年會上發布。6例患者入組b期，RP2D為索凡替尼200mg。截至2023年1月10日，28例患者入組期，27例患者可評估療效(14例在NASCA組,13例在AG組)。NASCA組的ORR為55.0%(11/20)，AG組的ORR為23.1%(3/13)。肝轉移患者接受NASCA治

61、療的ORR顯著高于無肝轉移患者(90.0%vs 20.0%，p=0.0017)。在中位隨訪8.9個月時，NASCA組中位PFS為8.8個月(95%CI:5.5-12.0)，AG組中位PFS為5.8個月(95%CI:1.5-10.1)。在接受NASCA治療的所有級別患者中，最常見的不良事件是中性粒細胞減少(55.0%)、肝毒性(45.0%)、神經病變(35.0%)和腹瀉(15.0%)。4例患者(20.0%)出現免疫相關不良反應，伴有3級肝毒性。除了肝毒性和腹瀉外，兩組的安全性相當。圖：索凡替尼+卡瑞利珠單抗+白紫+S-1方案胰腺癌一線臨床結果 35默沙東：MK-0482+K藥+gem/nab-p

62、展現一定療效MK-0482+K藥+gem/nab-p在臨床I期展現一定療效資料來源：ASCO，中信建投證券ILT3是表達在單核細胞骨髓細胞(包括耐受性樹突狀細胞和骨髓源抑制細胞)上的抑制受體，與多種腫瘤的腫瘤微環境中的免疫耐受和T細胞抑制有關，MK-0482是針對ILT3的人源化IgG4單抗。在一項臨床1期研究擴增隊列中初始PDAC患者使用MK-0482聯合帕博利珠單抗和gem/nab-p進行治療。37個患者接受治療，中位隨訪13 個月(range 8.9-18.9)，中位年齡65 歲(range,39-77)，ECOG PS 1(65%)。經確認ORR達43%(16/37),DCR為84%(

63、31/37),mDOR 達到8.5個月(range,3.7-17.8+).mPFS為8.5個月(95%CI,5.7-12.3)，mOS為15.6 個月(10.5-22.1);12-月 PFS 和 OS 率 為 35%以及60%。安全性方面，Grade 3 or 4 TRAEs為73%，無TRAE導致的死亡。Grade 3 免疫相關 AEs 為14%，無grade 4/5 事件。圖：MK-0482+K藥+gem/nab-p方案胰腺癌一線臨床結果 42L+療法總體較為有限，KRAS突變或迎來突破 37NAPOLI-1是一項隨機對照多中心開放標簽3期試驗，納入KPS70且經組織學或細胞學證實的胰腺外

64、分泌腺癌患者分別進行納米脂質體伊利替康+5-FU/LV和5-FU/LV?；颊叩那熬€情況為既往基于吉西他濱的治療失敗的轉移性胰腺癌。主要測量結果是通過盲法獨立中心評估的總生存期（OS），無進展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR）等。2019年EJC公布了NAPOLI-1 3期研究的最終總生存期分析結果，截止時間為2015年11月16日。納米脂質體伊利替康組mOS為6.2月，安慰劑組為4.2月（HR=0.75）。12個月OS率，納米脂質體伊利替康組為26%，安慰劑為16%。納米脂質體伊利替康組mPFS為3.1月，安慰劑組為1.5月(HR=0.57）。納米脂質體伊利替康組ORR為16%，安慰劑為1

65、%。治療相關不良反應中大于或等于3級的嚴重不良反應的比例，納米脂質體伊利替康組主要為中性粒細胞減少（27.4%）、疲勞（13.7%）、腹瀉（12.8%）、嘔吐（11.1%）。納米脂質體伊利替康+5-FU/LV二線效果優秀資料來源：EJC，中信建投證券圖：nal-IRI+5-FU/LV OS情況圖：nal-IRI+5-FU/LV PFS情況SOC(NCCN/CSCO)2L+療法總體較為有限，RAS突變或迎來突破 38HR-IRI-APC研究是全國多中心、隨機、雙盲、對照期臨床研究，探索了HR070803（鹽酸伊立替康脂質體）聯合氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（LV）方案用于一線吉西他濱治療失敗后不

66、可切除局部晚期胰腺癌（LAPC）或轉移性胰腺癌（mPC）的療效與安全性。主要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS、ORR、安全性等。2022年ESMO公布結果顯示，該研究共納入了298例中國患者，數據分析截止2021年11月18日，HR070803組對比安慰劑組mOS 分別為7.39個月和4.99個月（HR=0.63，P=0.0019），mPFS為4.21個月和1.48 個月（HR=0.36，P0.0001）。安全性方面，HR070803組3級及以上不良事件主要包括腹瀉（4.1%），中性粒細胞減少（12.9%），嘔吐（4.8%）等，相較普通伊立替康制劑，HR070803未報道3級及以上膽堿能

67、反應不良事件，伊利替康脂質體+5-FU/LV 中國III期臨床資料來源：ESMO，中信建投證券圖：IRI+5-FU/LV OS情況圖：IRI+5-FU/LV PFS情況SOC(NCCN/CSCO)2L+療法總體較為有限，RAS突變或迎來突破 39目前前線經治的PDAC患者后線治療仍以化療為主，根據患者身體狀況也可能只能接受最佳支持治療，總體治療手段較為有限，且總體存活時間較短。部分化療藥物的毒性進一步限制了后線患者的用藥，例如采用5-FU/LV/Nal-IRI的患者，約62%需要中斷劑量，33%的患者需要減少劑量，11%的患者需要停藥。而使用吉西他濱+白蛋白紫杉醇的患者中約63%都需要調整劑量

68、。當前治療手段及療效較為有限資料來源：Revolution Medicines，中信建投證券圖：2L+轉移性患者目前常用藥物2L+療法總體較為有限，RAS突變或迎來突破StudyRegimenTreatment lineNo.of patientsORR(%)Median PFS(months)Median OS(months)NAPOLI 15-FU+LV+Nal-IRI2L+11783.16.1SWOG S1513FOLFIRI2L58102.96.5SWOG S1115FOLFOX2L6272.06.7SEQUOIAFOLFOX2L28462.16.3QUILT-3.010Gemcita

69、bine+nab-paclitaxel2L4032.76.6Trybeca-1Gemcitabine+nab-paclitaxel2L148NA3.56.9GEMPAXGemcitabine+paclitaxel2L140173.16.4Gupta et al.5-FU+LV+Nal-IRI3L+3031.95.0Enzler et al.CBP501+cisplatin+nivolumab3L+3661.95.1 40RMC-6236：突破性的RAS（ON）多選擇抑制劑RMC-6236是一款口服、可靶向突變和野生型RAS在GTP結合(具活性，ON)狀態下的選擇性抑制劑。一項隨機對照多中心開放

70、標簽I/Ib期試驗，納入有組織學或細胞學證實的ECOG為0-1的具有DNA測序鑒定的特異性KRASG12突變或RAS突變的晚期實體瘤患者。2024年7月15日，Revolution Medicines更新了PDAC一期臨床的相關數據，確定了300mg的三期臨床推薦劑量。該研究納入171例PDAC患者，其中160-300mg組127人。ECOG PS=1人數82人（65%），中位治療線數為2，其中75%的人接受過(m)FOLFIRINOX治療，72%的患者接受過Gemcitabine+nab-paclitaxel的治療。在針對PDAC 2L治療中，RMC-6236對KARS G12x以及泛KAS

71、人群mPFS分別為8.1m以及7.6m，均優于傳統化療2.0-3.5個月的基準水平。對于3L+KARS G12x人群，mPFS為4.2m，相比基準1.9m同樣療效領先。泛RAS突變轉移性PDAC后線療效優秀資料來源：Revolution Medicines，中信建投證券圖：2L+轉移性患者PFS情況 41RMC-6236：突破性的RAS（ON）多選擇抑制劑在2L的PDAC腫瘤控制上，RMC-6236的ORR達到了2027%的水平，而傳統化療僅為9%。而14周的疾病控制率更是達到了88%?？傮w生存期方面，化療的基準約為6.1-6.9個月，而RMC-6236的mOS目前還未達到（8.5-NE）。安

72、全性方面，任何級別TRAE發生率96%，其中10%的患者發生TRAES主要包括皮疹（87%）、腹瀉（46%）、惡心（43%）、口腔炎（38%）等；3級TRAE發生率22%，3級以上TRAES主要包括皮疹（6%）、血小板減少（2%）、腹瀉（2%）、口腔炎（2%）。TRAE導致的中斷劑量患者約27%，減少劑量的患者約11%，沒有患者停藥，總體安全性良好?；谝黄谂R床數據給出的信號，公司預計將在2024年下半年披露更新的臨床安全性，耐受性和抗腫瘤活性數據，并啟動PDAC患者2L治療的III期研究。計劃入組460人，主要終點為RAS G12X患者的PFS和OS。次要終點包括所有患者的PFS和OS、OR

73、R、DOR等。泛RAS突變轉移性PDAC后線療效優秀資料來源：Revolution Medicines，中信建投證券圖：2L+轉移性患者ORR情況 戈來雷塞治療二線及以上胰腺癌效果優秀42 2024年ASCO GI，加科思公布了KRAS G12C 抑制劑戈來雷塞在晚期實體瘤患者的/期研究成果，截至2023年12月6日，戈來雷塞單藥研究在中國、美國、歐洲和以色列等地區入組了52例KRAS G12C突變的胰腺癌及多種其他實體瘤患者，其中胰腺患者31例。截至2023年9月8日，共有48例患者接受了glecirasib單藥治療，其中包括28例胰腺癌和19例其他實體瘤。在28例胰腺癌患者中，13例達到部

74、分緩解（PR），確認的客觀緩解率（cORR）為41.9%（13/28），疾病控制率（DCR）為96.4%；中位緩解持續時間（DOR）為4.1個月，中位無進展生存期（PFS）為5.5個月（95%CI：1.213.1）,中位總生存期10.7個月（95%CI：7.5-NE）。安全性方面，戈來雷塞具有良好的耐受性和安全性特征。絕大多數藥物相關不良反應為1-2級，25%的患者發生三級以上治療相關不良事件（TRAE），無患者因TRAE導致永久停用研究藥物。加科思：KARS G12C胰腺癌全球第一個注冊臨床資料來源：ASCO，中信建投證券圖：戈來雷塞治療2L+胰腺癌 43MRG004A：展現優異的臨床初步療

75、效MRG004A-001是一項中美隨機對照開放標簽I/II期試驗，納入63例(中位年齡58歲）有組織學或細胞學證實的ECOG為0-1 的晚期實體瘤患者，既往治療線的中位數3。主要測量結果包括MTD，RP2D，ORR等，次要測量結果為緩解持續時間（DOR)，疾病控制率（DCR），無進展生存期（PFS)，總生存期（OS）等。入組63名患者，其中19例為胰腺癌，68%（13/19）的TF表達率50%且強度為2或3（+）。5例患者接受了2mg/kgQ3W劑量的治療。接受2.0mg/kg劑量治療的12例可評估的胰腺癌患者中，既往中位治療線數為3線，其中4例達到部分緩解（PR），6例疾病穩定（SD），OR

76、R為33.3%（4/12），DCR高達83.3%（10/12）。5例TF表達50%、染色強度為3+且既往治療線數不超過二線的胰腺癌患者，在接受2mg/kg的MRG004A治療后，其中4例達到PR，1例達到SD。I/II期MRG004A-001的初步安全性和有效性數據數據更新資料來源：ASCO，中信建投證券圖：胰腺癌患者DOR情況圖：胰腺癌患者ORRDCR情況 44信達生物：IBI343在胰腺膽管腺癌等實體瘤中的I期研究IBI343（CLDN18.2 ADC）在胰腺導管腺癌中療效十分出色資料來源：ASCO，中信建投證券 在一項1期研究中報告IBI343的初步安全性和有效性結果。IBI343是一種

77、Claudin18.2 ADC，由與exatecan（拓撲異構酶I抑制劑）偶聯的抗CLDN18.2單抗組成，用于晚期PDAC或BTC患者。對標準治療失敗或不耐受的合格患者被納入研究。IBI343以6mg/kg或8mg/kg Q3W靜脈內給藥。在劑量擴展中，要求pts的CLDN18.2表達40%（免疫組織化學染色強度為1+/2+/3+）。35名患者接受治療（男性占比：57.1%，IV期：91.4%），此前平均接受過2線治療，包含28名胰腺膽管腺癌患者和7名膽道癌患者。在25名可評估患者中，ORR為28.0%，DCR為80.0%；在6mg/kg劑量組下，CLDN18.2表達60%（1+/2+/3+

78、，N=13）的患者中，ORR為38.5%，DCR為84.6%，其中的10名胰腺膽管腺癌患者中，ORR為40%。DOR和PFS數據暫未成熟。在35名患者中，發生TRAE和三級以上TRAE的概率為80.0%和25.7%。最常發生的TRAE貧血（42.9%）、中性粒細胞計數下降（28.6%）、惡心（25.7%）、嘔吐（25.7%）和白細胞計數減少（22.9%）。因TRAEs導致的暫停治療和停止治療比例為20.0%和2.9%。表：IBI343胰腺癌及膽管癌臨床數據 IBI389（CLDN18.2/CD3）在晚期胰腺導管腺癌中展現良好初步療效和安全性45 近60%的胰腺導管腺癌患者中CLDN18.2表達

79、陽性，IBI389是一種抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體。FIH I期研究納入晚期胰腺膽管腺癌以及胃癌患者，爬坡劑量為5-600g/kg。主要終點為安全性指標，同時評估ORR和DCR。IBI389是全球首個在胰腺癌展現出TCE單藥療效的產品。截止2024年3月11日，共有120名患者接受治療，77名(64.2%)的患者此前已經歷至少2線治療，其中PDAC患者72人，在接受IBI389 600mg/kg Q3W(CLDN18.2 2/3+10%/40%)治療的29名患者中，PFS事件發生在14（48.3%）的患者中，mPFS未成熟，3個月PFS率為57.1%。在CLDN18.2 2/3+1

80、0%的27名患者中，cORR達到25.9%，DCR70.4%，在CLDN18.2 2/3+40%的18名患者中，cORR達到38.9%，DCR66.7%。目前沒有單獨披露胰腺癌組安全性數據，在所有600g組的44名患者中，Grade3 TEAE發生率59.1%，Grade3 TRAE發生率54.5%，TEAE導致治療中斷發生率9.1%。信達生物：IBI389在晚期胰腺導管腺癌中的I期研究資料來源：公司公告，中信建投證券Response assessed by investigatorsCLDN18.22/3+10%(N=27)CLDN18.22/3+40%(N=18)Best overall

81、response,n(%)CR00PR8(29.6)7(38.9)SD11(40.7)5(27.8)PD8(29.6)6(33.3)ORR,%(95%CI)29.6%(13.8-50.2)38.9%(17.3-64.3)cORR,%(95%CI)25.9%(11.1-46.3)38.9%(17.3-64.3)DCR,%(95%CI)70.4%(49.8-86.2)66.7%(41-86.7)表：600g組胰腺癌患者情況 5相關公司 47資料來源：中信建投證券 胰腺癌存巨大未滿足臨床需求，信達生物、樂普生物、加科思在該領域有初步積極數據，建議積極關注后續開發進展及數據更新。相關公司 6風險提示

82、49 審評不及預期風險：藥械招采政策嚴于預期、行業競爭激烈程度強于預期、創新藥審批進度不及預期。審批過程中存在資料補充、審批流程變化等因素導致的審批周期延長等風險。行業政策風險：因為行業政策調整帶來的研究設計要求變化、價格變化、帶量采購政策變化、醫保報銷范圍及比例變化等風險。研發不及預期風險：新藥在研發過程中，存在臨床入組進度不確定、療效結果及安全性結果數據不確定等風險。銷售不及預期風險：銷售不及預期風險：藥物上市后在銷售過程中會受到不同地區政策、物流運力不足、生產產能不足、銷售能力不足等風險。市場競爭加劇風險：目前創新藥物研發熱度增加，入局企業增多，研發投入增加，可能面臨同靶點競爭擁擠，市場

83、競爭加劇等風險。風險提示 分析師介紹分析師介紹賀菊穎：賀菊穎：醫藥行業首席分析師，畢業于復旦大學，管理學碩士。10年醫藥行業研究經驗，2017年加入中信建投。袁清慧：袁清慧：制藥及生物科技組首席分析師，2018年加入中信建投。王云鵬：王云鵬：評級說明評級說明投資評級標準評級說明報告中投資建議涉及的評級標準為報告發布日后6個月內的相對市場表現，也即報告發布日后的6個月內公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。A股市場以滬深300指數作為基準；新三板市場以三板成指為基準；香港市場以恒生指數作為基準；美國市場以標普 500 指數為基準。股票評級買入相對漲幅15以上增持相

84、對漲幅5%15中性相對漲幅-5%5之間減持相對跌幅5%15賣出相對跌幅15以上行業評級強于大市相對漲幅10%以上中性相對漲幅-10-10%之間弱于大市相對跌幅10%以上50分析師聲明分析師聲明本報告署名分析師在此聲明：（i）以勤勉的職業態度、專業審慎的研究方法，使用合法合規的信息，獨立、客觀地出具本報告,結論不受任何第三方的授意或影響。（ii）本人不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。法律主體說明法律主體說明本報告由中信建投證券股份有限公司及/或其附屬機構（以下合稱“中信建投”）制作，由中信建投證券股份有限公司在中華人民共和國（僅為本報告目的，不包

85、括香港、澳門、臺灣）提供。中信建投證券股份有限公司具有中國證監會許可的投資咨詢業務資格，本報告署名分析師所持中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格證書編號已披露在報告首頁。在遵守適用的法律法規情況下，本報告亦可能由中信建投（國際）證券有限公司在香港提供。本報告作者所持香港證監會牌照的中央編號已披露在報告首頁。一般性聲明一般性聲明本報告由中信建投制作。發送本報告不構成任何合同或承諾的基礎，不因接收者收到本報告而視其為中信建投客戶。本報告的信息均來源于中信建投認為可靠的公開資料，但中信建投對這些信息的準確性及完整性不作任何保證。本報告所載觀點、評估和預測僅反映本報告出具日該分析師的判斷，該等觀點

86、、評估和預測可能在不發出通知的情況下有所變更，亦有可能因使用不同假設和標準或者采用不同分析方法而與中信建投其他部門、人員口頭或書面表達的意見不同或相反。本報告所引證券或其他金融工具的過往業績不代表其未來表現。報告中所含任何具有預測性質的內容皆基于相應的假設條件，而任何假設條件都可能隨時發生變化并影響實際投資收益。中信建投不承諾、不保證本報告所含具有預測性質的內容必然得以實現。本報告內容的全部或部分均不構成投資建議。本報告所包含的觀點、建議并未考慮報告接收人在財務狀況、投資目的、風險偏好等方面的具體情況，報告接收者應當獨立評估本報告所含信息，基于自身投資目標、需求、市場機會、風險及其他因素自主做

87、出決策并自行承擔投資風險。中信建投建議所有投資者應就任何潛在投資向其稅務、會計或法律顧問咨詢。不論報告接收者是否根據本報告做出投資決策，中信建投都不對該等投資決策提供任何形式的擔保，亦不以任何形式分享投資收益或者分擔投資損失。中信建投不對使用本報告所產生的任何直接或間接損失承擔責任。在法律法規及監管規定允許的范圍內，中信建投可能持有并交易本報告中所提公司的股份或其他財產權益，也可能在過去12個月、目前或者將來為本報告中所提公司提供或者爭取為其提供投資銀行、做市交易、財務顧問或其他金融服務。本報告內容真實、準確、完整地反映了署名分析師的觀點，分析師的薪酬無論過去、現在或未來都不會直接或間接與其所

88、撰寫報告中的具體觀點相聯系，分析師亦不會因撰寫本報告而獲取不當利益。本報告為中信建投所有。未經中信建投事先書面許可，任何機構和/或個人不得以任何形式轉發、翻版、復制、發布或引用本報告全部或部分內容，亦不得從未經中信建投書面授權的任何機構、個人或其運營的媒體平臺接收、翻版、復制或引用本報告全部或部分內容。版權所有，違者必究。51中信建投中信建投中信建投中信建投（國際國際）北京上海深圳香港朝陽區景輝街16號樓1號樓18層浦東新區浦東南路528號南塔2103室福田區福中三路與鵬程一路交匯處廣電金融中心35樓中環交易廣場2期18樓電話：(8610)56135088電話：(8621)6882-1600電話：（86755）8252-1369電話：（852）3465-5600聯系人：李祉瑤聯系人：翁起帆聯系人：曹瑩聯系人：劉泓麟郵箱：郵箱：郵箱：郵箱：charleneliucsci.hk