《生物制藥行業：腫瘤創新藥大梳理（二）肺癌篇-240913（71頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《生物制藥行業：腫瘤創新藥大梳理（二）肺癌篇-240913（71頁）.pdf（71頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、敬請參閱最后一頁特別聲明 1 醫藥組 分析師：袁維（執業 S1130518080002）yuan_ 聯系人：汪金鵬 腫瘤創新藥大梳理（二）肺癌篇 投資邏輯：肺癌肺癌創新藥市場規模創新藥市場規模龐大龐大。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的數據，2022 年的新增肺癌患者接近 250 萬，是 2022 年全球患病人數最多的癌癥類型，死亡的肺癌患者達到 182 萬，是全球致死人數最多的癌癥類型?，F階段主要依據肺癌具體組織學分型及驅動基因突變情況進行治療方案的選擇?，F階段主要依據肺癌具體組織學分型及

2、驅動基因突變情況進行治療方案的選擇。臨床上依據病理形態學的特征大致將肺癌劃分為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer,SCLC）兩類，二者分別占 85%和 15%。兩種疾病類型患者的診療方案差距較大，針對非小細胞肺癌患者，推薦患者進行相關生物標志物的檢測并依據具體基因突變情況選擇對應靶向藥進行治療，診療指南中列出的 NSCLC 患者常見的突變基因包括 EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、NTRK、MET、RET 和 HER2，對于驅動基因突變陰性的患者以及經 TKI 治療進展的患者，

3、通常采用 PD-1/PD-L1 聯合化療。針對小細胞肺癌，因此目前主要依靠 PD-1/PD-L1 聯合化療進行治療。NSCLCNSCLC 領域近期領域近期建議建議關注國產關注國產 EGFREGFR、ALKALK、ROS1ROS1、KRASKRAS、METMET、PDPD-1/PD1/PD-L1L1 靶向藥物的進展。靶向藥物的進展。（1）EGFR：大約 50%的亞洲患者和 19%的西方患者 EGFR 突變為陽性。EGFR TKI 單藥療法是目前 1L 的標準護理方案，其中奧希替尼 2024 年上半年全球銷售額達到 32 億美元，近期埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼 III 期頭對頭擊敗奧希替尼，有望改寫

4、NSCLC 1L 診療指南，針對三代 EGFR TKI 耐藥人群，建議關注賽沃替尼、科倫博泰 TROP2 ADC、康方生物依沃西單抗；（2）ALK：三代抑制劑對伴隨腦轉移的患者療效更加明確，代表藥物阿來替尼 2023 年銷售額達 17 億美元，伊魯阿克與競品相比療效突出，商業化進展值得關注；（3）ROS1：瑞普替尼通過結構優化延緩耐藥的發生，進一步延長患者的 mPFS，展現 BIC潛力；（3）KRAS：KRAS G12C 是近年來國內藥企重點布局的靶點，目前國內僅信達生物合作的氟澤雷塞獲批，此外還有兩款國產 KRAS G12C 也已在國內遞交上市申請；（4）MET：MET 靶向藥以 MET14

5、 跳變人群作為切入點，MET 異常的EGFR TKI 耐藥是未來的核心適應癥，賽沃替尼聯合三代 EGFR TKI 奧希替尼治療 MET 異常的 EGFR TKI 耐藥人群全球II 期注冊臨床數據積極，有望于 2024 年底在全球范圍遞交 NDA；（5）RET：建議關注信達生物塞普替尼；（6）HER2：恒瑞醫藥 HER2 ADC 對比 DS 8201 安全性具備差異化競爭優勢；（7）PD-1/PD-L1 在驅動基因陰性 1L 患者中地位穩固，依沃西單抗單藥 III 期頭對頭擊敗帕博利珠單坑，為患者提供“去化療”的治療選擇，應用潛力巨大。未來，在圍手術期治療的應用將進一步打開 PD-1/PD-L1

6、 市場天花板，圍手術期主要針對確診時 II-III 期的患者，多采用“術前 4周期+術后 1 年輔助治療”的方案，特瑞普利單抗（君實生物）和替雷利珠單抗臨床數據與競品數據肩對肩比較占優，目前特瑞普利單抗已在國內獲批該適應癥。SCLCSCLC 1L1L 治療關注治療關注 PDPD-1/PD1/PD-L1L1，2L2L 治療治療建議建議關注關注 DLL3DLL3 和和 B7H3B7H3 靶向藥靶向藥。SCLC 患者預后差，靶向藥研發難度較大，1L療法中貝莫蘇單抗療效突出，恒瑞醫藥的阿得貝利單抗聯合化療序貫胸部放療有望進一步延長患者 PFS。經治患者中建議關注 DLL-3/CD3 雙抗 Tarlat

7、amab 和 B7H3 ADC 后續研發進展。投資建議 我們認為肺癌創新藥領域的核心投資機會來源于療法的迭代，隨著研發能力的進步，近年來國內企業在雙抗、ADC 等技術平臺和 PD-1/PD-L1、MET 等靶點上已逐步開發出具備 BIC 潛力的產品，我們建議關注的企業和產品包括：康方生物，科倫博泰，恒瑞醫藥，賽沃替尼，Tarlatamab 等。風險提示 新品種研發失敗的風險；競爭格局惡化的風險；行業政策變動風險。生物制藥行業研究 2024 年 09 月 13 日 買入（首次評級）行業專題研究報告 證券研究報告行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 2 掃碼獲取更多服務 內容目錄內容目錄 核

8、心結論.7 非小細胞肺癌患者數量龐大，TKI 為驅動陽性 NSCLC 患者的核心治療藥物.8 肺癌患者數量及病理形態學分型.8 非小細胞肺癌以靶向藥序貫治療為主.8 小細胞肺癌驅動基因有限，免疫抑制劑占據核心地位.10 非小細胞肺癌：精準治療是關鍵，圍手術期治療重要性逐步凸顯.12 EGFR 突變：目前第三代 EGFR TKI 占據核心地位，埃萬妥單抗（強生）聯合蘭澤替尼（強生）未來可能改寫一線治療方案.12 EGFR TKI 耐藥后治療：TROP2、HER3 ADC 和 PD-1/PD-L1 致力于實現耐藥人群全覆蓋，MET 等靶向藥針對特定人群循證醫學證據更加明確.15 ALK 抑制劑：三

9、代在腦轉移患者中更具優勢，建議關注伊魯阿克（齊魯制藥）.22 ROS1 抑制劑建議關注瑞普替尼（再鼎醫藥）.24 KRAS：信達生物氟澤雷塞國內進度領先.26 BRAF V600E：BRAF 抑制劑通過與 MEK 抑制劑聯用延緩耐藥的發生.30 NTRK：潛在的泛癌種治療靶點，建議關注瑞普替尼（再鼎醫藥）.32 MET：以 MET14 跳變為切入點，MET 擴增及 EGFR 耐藥患者為未來核心看點，建議關注賽沃替尼（和黃醫藥）.34 RET：建議關注信達生物塞普替尼.37 HER2：DS 8201（第一三共）率先突破末線治療,國產創新藥建議關注恒瑞醫藥 SHR A1811.39 驅動基因陰性

10、1L 當前主要以 PD-1/PD-L1 聯合化療為主，康方生物依沃西單抗 1L III 期頭對頭擊敗 K 藥備受關注.41 圍手術期治療可進一步改善患者長期預后，建議關注特瑞普利單抗（君實生物）.44 小細胞肺癌：PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療是目前主要治療方案，DLL3、B7H3 靶向藥值得關注.47 現階段 1L 以 PD-1/PD-L1 為主，建議關注貝莫蘇拜單抗（中國生物制藥）.47 2L 關注 DLL-3/CD3 雙抗（百濟神州）、B7H3 ADC（翰森制藥）.48 投資建議.52 相關標的.52 康方生物.52 科倫博泰.53 恒瑞醫藥.54 和黃醫藥.54 百濟神州.55

11、再鼎醫藥.56 行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 3 掃碼獲取更多服務 中國生物制藥.56 君實生物.57 翰森制藥.58 百利天恒.58 貝達藥業.59 艾力斯.60 附錄.61 ADC 是一種高度模塊化的藥物技術平臺.61 部分 ADC 進展梳理.65 在研 ADC 靶點多樣.66 TROP2 ADC 治療后線 SCLC 顯示出初步活性.67 DLL-3、SEZ6 ADC 治療 SCLC 療效有待進一步觀察.68 風險提示.69 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：肺癌是 2022 年全球發病人數、死亡人數最多的癌癥類型.8 圖表 2：肺癌病理形態學分型.8 圖表 3：肺癌患者數量龐大，

12、且部分基因突變類型發生頻率在中美患者中存在差異.9 圖表 4：美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）對不同突變類型非小細胞肺癌患者的診療指南推薦.9 圖表 5：中國臨床腫瘤協會（CSCO）對不同突變類型非小細胞肺癌患者的診療指南推薦.10 圖表 6：PD-1/PD-L1 抑制劑在 NCCN 小細胞肺癌診療指南中占據核心地位.11 圖表 7：PD-1/PD-L1 抑制劑在 CSCO 小細胞肺癌診療指南中占據核心地位.11 圖表 8：19 號外顯子缺失、L858R 是 EGFR 最常見的兩種突變類型.12 圖表 9：全球范圍內已有 7 款第三代 EGFR TKI 獲批（不包含舒沃替尼）.13 圖表 10

13、：2024 年 H1 國內第三代 EGFR TKI 市場份額達到 82%（按銷售額）.13 圖表 11：EGFR TKI 單藥是目前 1L 標準護理方案，埃萬妥單抗聯合蘭澤替尼有望改寫 1L 標準護理方案.14 圖表 12：舒沃替尼治療 EGFR 20 號外顯子插入突變（Exon20ins）患者展現 BIC 潛力.15 圖表 13：瑞厄替尼治療一二代 EGFR TKI 經治患者展現 BIC 潛力.16 圖表 14：奧希替尼耐藥機制多樣.16 圖表 15：EGFR TKI 耐藥 NSCLC 為 ADC 主要競爭點.17 圖表 16：多種創新療法治療三代 EGFR TKI 耐藥患者顯示初步活性.1

14、8 圖表 17：第一三共、科倫博泰 Trop 2 ADC 國內進度靠前（截至 2024.8.20）.19 圖表 18：Trop-2 信號通路以及相關在研 ADC 作用機制.19 圖表 19：科倫博泰 SKB264 治療經治 NSCLC 患者肩對肩比較展現 BIC 潛力.20 圖表 20：第一三共、百利天恒 HER3 ADC 國內研發進度靠前（截至 2024.8.14）.20 行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 4 掃碼獲取更多服務 圖表 21：HER3 相關信號通路可能與 EGFR TKI 耐藥有關.21 圖表 22：BL-B01D1 早期數據積極.22 圖表 23：舒沃替尼治療經治

15、EGFR 20 號外顯子插入突變患者展現 BIC 潛力.22 圖表 24：基因融合的發生會導致 ALK 被異常激活.23 圖表 25：全球范圍內共 11 款 ROS1、ALK 靶向藥獲批（截至 2024.9.13）.23 圖表 26：伊魯阿克 1L 治療 ALK 重排陽性患者展現 BIC 潛力.24 圖表 27：伊魯阿克對克唑替尼經治的 ALK 重排陽性患者依然有效.24 圖表 28：ROS1 參與多個重要信號通路的調節.25 圖表 29：瑞普替尼可克服守門員突變和溶劑前沿突變.25 圖表 30：瑞普替尼治療 ROS1 重排陽性患者展現 BIC 潛力.26 圖表 31：2023 年阿來替尼銷售

16、額達 17 億美元.26 圖表 32：KRAS 參與調控 MAPK、PI3K 等重要信號通路.27 圖表 33：全球目前共三款 KRAS G12C 抑制劑獲批上市（截至 2024.8.21）.28 圖表 34：信達氟澤雷塞國內進度領先，且療效良好.29 圖表 35：KRAS G12C 抑制劑嘗試通過聯用進軍前線.29 圖表 36：索托拉西布商業化效果不佳.30 圖表 37：V600E 是 BRAF 最常見的突變類型.30 圖表 38：治療 BRAF 突變陽性的 NSCLC 患者的靶向藥競爭格局良好.31 圖表 39：BRAF 突變陽性現有療法 mPFS 數據接近.31 圖表 40：達拉非尼聯合

17、曲美替尼 2023 銷售額達 19 億美元.32 圖表 41：NTRK 具備成為泛癌種治療靶點的潛力.32 圖表 42：NTRK 抑制劑競爭格局溫和.33 圖表 43：恩曲替尼針對腦轉移患者循證醫學證據更加充分.33 圖表 44：2023 年恩曲替尼全球銷售額達到 9300 萬美元.33 圖表 45：MET 在多種腫瘤中存在異常.34 圖表 46：MET 抑制劑獲益與 MET 擴增水平存在相關性.34 圖表 47：MET 靶向藥在研管線豐富.34 圖表 48：賽沃替尼 1L 治療外顯子 14 跳變 NSCLC 患者臨床實際獲益可能更佳.35 圖表 49：賽沃替尼有望率先完成 MET 靶向藥治療

18、 MET+、EGFRm+非小細胞肺癌患者的臨床驗證.36 圖表 50：Teliso-V 單藥治療 Met 過表達、EGFR 野生型 NSCLC 患者數據積極.36 圖表 51：Teliso-V 聯合奧希替尼在既往奧希替尼經治的 c-Met 過表達患者中具備潛力.37 圖表 52：2020-2023 MET 抑制劑銷售情況.37 圖表 53：多靶點酪氨酸激酶抑制劑對 RET 突變患者療效有限.38 圖表 54：全球僅兩款高選擇性 RET 抑制劑獲批 RET 重排 NSCLC.38 圖表 55：塞普替尼大幅延長 RET 融合陽性 NSCLC 患者無進展生存期.39 行業專題研究報告 敬請參閱最后一

19、頁特別聲明 5 掃碼獲取更多服務 圖表 56：普拉替尼 2023 年銷售額為 6000 萬美元.39 圖表 57：DS-8201 率先突破 HER2 突變 NSCLC 適應癥（截至 2024.8.14）.40 圖表 58：DS-8201 治療 HER2 突變 NSCLC 療效肩對肩比較展現 BIC 潛力.41 圖表 59：DS-8201 對腦轉移患者仍然有效.41 圖表 60：PD-1/PD-L1 抑制劑聯合（或不聯合）化療是 PD-L1 陽性(1%)且驅動基因陰性非小細胞肺癌的首選方案.42 圖表 61：已有多款 PD-1/PD-L1 靶向藥獲批非小細胞肺癌適應癥.42 圖表 62：替雷利珠

20、單抗、依沃西單抗分別在 EGFR 野生型、EGFR 突變患者 2L 治療中展現 BIC 潛力.43 圖表 63：依沃西單抗單藥 1L 治療驅動基因陰性 NSCLC 療效突出，為患者提供全新“去化療”選擇.44 圖表 64：IMpower010、KEYNOTE-091 兩項關鍵臨床證實 PD-1/PD-L1 抑制劑進行輔助治療可使患者獲益.45 圖表 65：NSCLC 新輔助治療九大共識.45 圖表 66：納武利尤單抗率先證實免疫聯合療法用于 NSCLC 新輔助治療的潛力.46 圖表 67：國產 PD-(L)1 單抗在 NSCLC 的圍手術期治療中展現 BIC 潛力.46 圖表 68：多家國內藥

21、企積極布局非小細胞肺癌圍手術期的免疫治療.47 圖表 69：小細胞肺癌患者預后差，存在未滿足臨床需求.47 圖表 70：國內外已有多款 PD-1/PD-L1 抑制劑獲批小細胞肺癌適應癥.47 圖表 71：貝莫蘇拜單抗 1L 治療 SCLC 患者展現 BIC 潛力.48 圖表 72：蘆比替丁治療 2L SCLC 患者 mOS 達 9.7 個月（CTFI 指無化療間隔）.49 圖表 73：2023 年蘆比替丁全球銷售額達到 2.9 億美元.49 圖表 74：Tarlatamab 關鍵研究入組患者基線.50 圖表 75：Tarlatamab 關鍵研究達到主要終點 ORR.50 圖表 76：在研 DL

22、L-3 ADC 尚處于早期階段（截至 2024.8.14）.50 圖表 77：Rova-T 治療 2L SCLC 的療效不如拓撲替康.50 圖表 78：國內 B7H3 ADC 競爭格局良好（截至 2024.8.14）.51 圖表 79：B7-H3 在多種腫瘤中高表達.51 圖表 80：HS-20093、DS-7300 早期數據積極.52 圖表 81：康方生物為國內雙抗領域龍頭企業.53 圖表 82：科倫博泰 SKB264 治療肺癌已遞交 NDA.54 圖表 83：其他臨床階段 ADC 產品.54 圖表 84：恒瑞醫藥在肺癌領域圍繞 PD-（L）1 進行布局.54 圖表 85：公司未來 2 年內

23、催化事件密集.55 圖表 86：百濟神州致力于全球化布局.56 圖表 87：公司未來 5 年增長動力充足.56 圖表 88：公司即將迎來創新轉型收獲期.57 圖表 89：公司在研管線豐富.57 行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 6 掃碼獲取更多服務 圖表 90：翰森制藥肺癌相關管線.58 圖表 91：百利天恒肺癌領域關鍵產品 BL-B01D1 已進入后期臨床研發階段.59 圖表 92：公司產品管線持續迭代.60 圖表 93：艾力斯在研產品管線豐富.61 圖表 94：ADC 藥物的基本結構及特點.61 圖表 95：全球共有 15 款 ADC 藥物獲批上市（截至 2024.8.15）.6

24、2 圖表 96：ADC 藥物設計的核心包括抗體、連接子、載荷.62 圖表 97：IgG1 具備良好的穩定性以及刺激免疫激活的能力.63 圖表 98：定點偶聯技術相關企業及產品梳理.63 圖表 99：可切割連接子有助于 ADC 發揮旁觀者效應.64 圖表 100：DNA 拓撲酶抑制劑毒性相對溫和.64 圖表 101：常見 ADC 載荷及其潛在中靶毒副作用梳理.65 圖表 102：2023 年中國藥企代表性的 ADC 交易.65 圖表 103：Trop-2 ADC 聯用免疫檢查點抑制劑治療無驅動基因突變的 NSCLC 患者顯示初步活性.66 圖表 104：采用高選擇性 EGFR 抗體可能是 BL-

25、B01D1 取得良好療效的重要原因.66 圖表 105：非小細胞肺癌 ADC 靶點有望不斷拓展（截至 2024.8.14）.67 圖表 106：科倫博泰 TROP2 ADC 國內進度靠前（截至 2024.8.14）.67 圖表 107：Trodelvy 采用可切割連接子+拓撲酶抑制劑.68 圖表 108：Trodelvy 2L 治療 SCLC mOS 達 13 個月.68 行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 7 掃碼獲取更多服務 核心結論 NSCLC 領域近期創新藥研發取得多個積極進展，我們建議關注的產品或者研發進展包括：可以進行手術切除的患者：多項臨床研究表明“免疫新輔助+手術+輔助

26、治療”的圍手術期療法可進一步改善患者的生存獲益。君實生物的特瑞普利單抗成為我國首個、全球第二個獲批的肺癌圍手術期療法。百濟神州的替雷利珠單抗針對該適應癥的 sBLA 申請也與 2024 年 1 月獲得 NMPA受理。無法進行手術切除的患者：目前對于驅動基因突變陽性患者的 1L 治療以 TKI 為主，對于驅動基因突變陰性的患者則以 PD-1/PD-L1 單藥或聯合化療為主。針對 EGFR 突變患者，近期強生埃萬妥單抗（EGFR/MET 雙抗）聯合蘭澤替尼（EGFR TKI）III 期臨床頭對頭擊敗奧希替尼，未來 1L 診療方案有望改寫。在 EGFR TKI 耐藥的患者中，康方生物的依沃西單抗（P

27、D-1/VEGF 雙抗）以及和黃醫藥賽沃替尼分別在三代 TKI 經治的全人群和 MET 異常人群中取得積極進展，同時科倫博泰 TROP2 ADC SB264 早期數據顯示出 BIC 潛力。此前多款國產 TKI 獲批治療 ALK、ROS1、KRAS G12C、MET14 跳變和 RET 突變的患者，臨床數據肩對肩比較展現出良好的應用潛力，分別建議關注伊魯阿克（齊魯制藥）、瑞普替尼（再鼎醫藥）、氟澤雷塞（信達）、賽沃替尼（和黃醫藥）和塞普替尼（信達）。針對 HER2 突變的 NSCLC 患者，近期突破主要集中于抗體偶聯藥物上，建議關注第一三共 DS 8201 和恒瑞醫藥 SHR-A1811。而在驅

28、動基因陰性的患者中，康方生物依沃西單抗 III 期臨床頭對頭擊敗默沙東的帕博利珠單坑，目前已遞交上市申請，有望改寫目前驅動基因陰性患者的診療方案。具體到 NSCLC 領域的相關標的，近期我們建議投資者關注以下幾個標的：康方生物：依沃西單抗（PD-1/VEGF 雙抗）III 期單藥頭對頭帕博利珠單抗一線治療PD-L1 陽性驅動基因陰性 NSCLC 達到 mPFS 終點（11.14 個月 vs 5.82 個月，HR 0.51），該適應癥的 sNDA 已獲 CDE 受理，并獲優先審評，有望為患者提供一種全新的“去化療”的治療選擇。依沃西單抗也是目前全球唯一在頭對頭 III 期臨床研究中擊敗帕博利珠單

29、抗的藥物。君實生物：特瑞普利單抗（PD-1）在國內獲批用于可手術 III 期 NSCLC 患者的圍術期（覆蓋新輔助+輔助）治療，并獲得CSCO 非小細胞肺癌診療指南（2024 版）最高推薦等級（I 級推薦，IA 類證據）?？苽惒┨篍GFR TKI 耐藥的患者目前的治療選擇較為有限，SKB-264（TROP2 ADC）在早期臨床研究中數據積極，展現出 BIC 潛力，目前正開展 III 期臨床。和黃醫藥：第三代 EGFR TKI 耐藥中大約 30%患者 MET 水平存在異常，賽沃替尼（MET抑制劑）聯合阿斯利康的奧希替尼在 II 期臨床研究中數據積極，與其他在研療法相比，該療法針對 MET 異常

30、患者的循證醫學證據更加充分，該藥預計于 2024 年在全球范圍遞交上市申請，后續商業化將由阿斯利康主導。再鼎醫藥：瑞普替尼（ROS1/NTRK）通過合理的結構優化克服現有 ROS1 抑制劑常出現的獲得性耐藥突變，II 期數據顯示其治療 ROS1 突變陽性患者的 PFS 數據肩對肩比較占優，該藥于 2024 年 5 月在我國獲批。恒瑞醫藥：SHR-A1811 正在開展針對 HER2 突變 NSCLC 患者的 III 期臨床，相比于 DS-8201,SHR-A1811 在臨床研究中觀察到的間質性肺炎的發生率更低，安全性方面具備差異化競爭優勢，2024 年 9 月 2 日，該藥被 NMPA 納入優先

31、審評，用于既往接受過至少一種系統治療的局部晚期或轉移性 HER2 突變成人非小細胞肺癌患者的治療。小細胞肺癌患者較少出現敏感基因突變，靶向藥研發相對困難，近期創新藥的突破集中于PD-L1、DLL-3 和 B7H3 三大靶點上，我們建議關注以下產品和相關標的：中國生物制藥：貝莫蘇拜單抗（PD-L1）于 2024 年 4 月在國內獲批用于 1L 治療廣泛期小細胞肺癌患者，在 III 期臨床中貝莫蘇拜單抗組對比化療組在 mPFS（HR 0.33）和 mOS（HR 0.61）上均取得顯著的改善，非頭對頭比較優于其余已獲批競品。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 8 掃碼獲取更多服務 百濟神州：

32、2024 年 5 月 16 日，安進宣布旗下的 DLL-3/CD3 雙抗 Tarlatamab 治療經治廣泛期 SCLC 患者獲 FDA 批準上市，該藥正在國內開展 III 期臨床，百濟神州擁有該藥在中國的商業化權益。非小細胞肺癌患者數量龐大，TKI 為驅動陽性 NSCLC 患者的核心治療藥物 肺癌患者數量及肺癌患者數量及病理形態學病理形態學分型分型 肺癌是 2022 年全球患病人數最多的癌癥類型。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，2022 年的新增肺癌患者接近 250 萬，受到吸煙、空氣污染等因素的影響，預計未來全球肺癌患者數量仍將保持上升的趨勢。圖表圖表1 1：肺癌是

33、肺癌是 20222022 年全球發病人數、死亡人數最多的癌癥類型年全球發病人數、死亡人數最多的癌癥類型 來源：Global cancer statistics 2022:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries，國金證券研究所 臨床上依據病理形態學的特征進行分類，大體上將肺癌劃分為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer,SCLC）兩類。小細胞肺癌細胞的典型特征包括

34、體積小、高度未分化、紡錘形，每年新增肺癌患者中約 15%為小細胞肺癌。鱗狀梭形細胞、巨大未分化細胞、球狀細胞則分別是肺腺癌、肺鱗癌和大細胞癌的形態學特征，這幾類患者的臨床治療方案基本一致，因此被統一劃分為非小細胞肺癌。圖表圖表2 2：肺癌肺癌病理形態學病理形態學分型分型 來源：弗若斯特沙利文，原發性肺癌指南，國金證券研究所 非小細胞肺癌以靶向藥序貫治療為主非小細胞肺癌以靶向藥序貫治療為主 根據國家癌癥中心發布的Cancer incidence and mortality in China,2022，中國每年新增肺癌患者數量約 106 萬，據Cancer statistics,2024美國每年新

35、增約 23 萬肺癌癥部位排名新發人數占整體比例排名死亡人數占整體比例肺癌12,480,30112.411,817,17218.7女性乳腺癌22,308,89711.64665,6846.9直腸癌31,926,1189.62903,8599.3前列腺癌41,466,6807.38396,7924.1胃癌5968,3504.95659,8536.8肝癌6865.2694.33757,9487.8甲狀腺癌7821,1734.12447,4850.5子宮頸癌8661,0213.39348,1893.6膀胱癌9613,7913.113220,3492.3非霍奇金淋巴瘤癌10553,0102.811250

36、,4752.6發病率發病率死亡率死亡率行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 9 掃碼獲取更多服務 癌患者，其中 85%為 NSCLC 患者。根據文獻報道數據，亞洲與西方非小細胞肺癌患者基因突變比例存在較大差異，其中 EGFR是全球范圍內最常見的突變基因，亞洲與西方新發肺癌患者 EGFR 突變比例分別為 51%和19%，近年來較為受關注的 KRAS G12C 則在歐美人群中更為常見（3%vs 15%），其余突變類型包括 ROSI、ALK 重排、BRAF V600E、MET 等在東西方患者中的發生率差異較小。圖表圖表3 3：肺癌患者數量龐大，且部分基因突變類型發生頻率在中美患者中存在差異肺癌

37、患者數量龐大，且部分基因突變類型發生頻率在中美患者中存在差異 來源：Cancer incidence and mortality in China,2022，Cancer statistics,2024，JCO.21.01626，國金證券研究所 國內外指南均推薦 NSCLC 患者進行突變基因篩查，并根據具體基因突變情況選擇對應的靶向藥。而對于驅動基因陰性的患者則一般推薦使用 PD-1/PD-L1 聯合化療進行治療。圖表圖表4 4：美國國立綜合癌癥網絡（美國國立綜合癌癥網絡（NCCNNCCN）對不同突變類型非小細胞肺癌）對不同突變類型非小細胞肺癌患者患者的診療指南推薦的診療指南推薦 來源：NCC

38、N 非小細胞肺癌診療指南（2024.V7），JCO 40,611-625(2022)，國金證券研究所 備注：藍色為首選方案 EGFRKRASALKBRAF V600EMET跳變跳變R0S1RETHER2NTRK中國每年新發肺癌患者數量（萬人）106106106106106106106106106NSCLC占比85%85%85%85%85%85%85%85%85%相應驅動基因陽性占比51.4%2.8%3.8%2.1%3.0%2.6%1.7%2.3%0.2%相應驅動基因陽性患者數量（萬人）46.312.523.421.892.702.341.532.070.18美國每年新發肺癌患者數量（萬人）23

39、2323232323232323NSCLC占比85%85%85%85%85%85%85%85%85%相應驅動基因陽性占比19.2%15.0%3.8%2.1%3.0%2.6%1.7%2.3%0.2%相應驅動基因陽性患者數量（萬人）3.832.990.760.420.600.520.340.460.04中國中國美國美國突變類型位點亞洲新發患者數量占比西方新發患者占比1L治療2L治療后續治療首選方案奧希替尼(阿斯利康）其他方案奧希替尼(阿斯利康）+培美曲塞+(順鉑或卡鉑)；厄洛替尼（安斯泰來）；阿法替尼（勃林格殷格翰）；吉非替尼（阿斯利康）；達可替尼（輝瑞）；厄洛替尼（安斯泰來）+雷莫西尤單抗（禮來

40、）；厄洛替尼（安斯泰來）+貝伐珠單抗（羅氏）首選方案阿法替尼（勃林格殷格翰）奧希替尼（阿斯利康）其他方案厄洛替尼（安斯泰來）；吉非替尼（阿斯利康）；達可替尼（輝瑞）首選方案埃萬妥單抗(強生)+卡鉑/培美曲塞（非鱗狀）其他方案免疫檢查點抑制劑聯合化療首選方案阿來替尼(羅氏）布格替尼（武田）洛拉替尼（輝瑞，基石)其他方案塞瑞替尼(諾華)克唑替尼(輝瑞、默克）首選方案達拉非尼(GSK)+曲美替尼（GSK，諾華）恩考芬尼(諾華，輝瑞）+比美替尼(諾華，輝瑞）其他方案免疫檢查點抑制劑；化療；首選方案卡馬替尼（諾華）；特泊替尼（默克）其他方案克唑替尼(輝瑞、默克）；免疫檢查點抑制劑；化療；首選方案恩曲替尼

41、（羅氏）克唑替尼(輝瑞、默克）瑞普替尼（BMS，再鼎）其他方案塞瑞替尼（諾華）首選方案塞普替尼（禮來，信達）普拉替尼（基石，Rigel）其他方案卡博替尼（BMS，武田）免疫檢查點抑制劑；化療；首選方案拉羅替尼（輝瑞，拜耳）；恩曲替尼（羅氏）瑞普替尼（BMS，再鼎）其他方案免疫檢查點抑制劑；化療；DS-8201（第一三共，阿斯利康）T-DM1/常用方案免疫檢查點抑制劑；化療；免疫檢查點抑制劑聯合化療免疫檢查點抑制劑；化療；/免疫檢查點抑制劑；化療驅動基因陰性且PD-L1=1%NTRK1/2/30.2%0.2%免疫檢查點抑制劑；化療；拉羅替尼恩曲替尼瑞普替尼（1L未接受瑞普替尼）免疫檢查點抑制劑；

42、化療HER2突變2.3%2.3%常用方案免疫檢查點抑制劑；化療；ROS12.6%2.6%免疫檢查點抑制劑；化療；恩曲替尼克唑替尼瑞普替尼塞瑞替尼等免疫檢查點抑制劑；化療RET重排1.7%1.7%免疫檢查點抑制劑；化療；塞普替尼普拉替尼卡博替尼等免疫檢查點抑制劑；化療3.0%免疫檢查點抑制劑；化療；卡馬替尼；特泊替尼；克唑替尼免疫檢查點抑制劑；化療BRAF V600E2.1%2.1%免疫檢查點抑制劑；化療；達拉非尼+曲美替尼；恩考芬尼+比美替尼免疫檢查點抑制劑；化療EGFR突變陽性19 deletion/21 L858R46.3%MET跳變3.0%20號插入突變2.9%Adagrasib；Sot

43、orasib；免疫檢查點抑制劑；化療ALK重排3.8%3.8%阿來替尼；布格替尼；洛拉替尼；塞瑞替尼；克唑替尼洛拉替尼；免疫檢查點抑制劑；化療KRAS G12C2.8%15.0%常用方案免疫檢查點抑制劑單藥、聯用、聯合化療Adagrasib（BMS）；Sotorasib（安進）1.3%埃萬妥單抗；免疫檢查點抑制劑；化療；埃萬妥單抗；免疫檢查點抑制劑；化療阿法替尼+西妥昔單抗（BMS，禮來，默克）；免疫檢查點抑制劑；化療S768I,L861Q,G719X2.2%1.6%奧希替尼（1L接受奧希替尼）；埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞（1L接受奧希替尼，非鱗狀）；厄洛替尼雷莫西尤單抗/貝伐珠單抗；阿法替尼

44、；吉非替尼；達可替尼；免疫檢查點抑制劑；化療16.3%奧希替尼；埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞（1L接受奧希替尼，非鱗狀）；厄洛替尼雷莫西尤單抗/貝伐珠單抗；阿法替尼；吉非替尼；達可替尼行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 10 掃碼獲取更多服務 圖表圖表5 5：中國臨床腫瘤協會中國臨床腫瘤協會（CSCOCSCO）對不同突變類型非小細胞肺癌患者的診療指南推薦）對不同突變類型非小細胞肺癌患者的診療指南推薦 來源：CSCO 非小細胞肺癌診療指南（2024 年版），JCO 40,611-625(2022)，國金證券研究所 備注：藍色為首選方案 小細胞肺癌小細胞肺癌驅動基因有限驅動基因有限，免疫抑制

45、劑占據核心地位，免疫抑制劑占據核心地位 SCLC 獨特的生物學特性使大多數患者就診時已出現遠處轉移，診斷時廣泛期占 75%。并且SCLC 患者預后極差，五年生存率僅 7%，其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅 3%。SCLC 患者較少出現敏感基因突變，靶向藥研發困難，因此長期以來晚期 SCLC 患者的治療方案以 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合含鉑化療為首選方案。臨床實驗顯示 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療 1L 治療廣泛期 SCLC 的 mPFS 在 6 個月左右，且多數患者在復發之后可選療法極其有限。突變類型突變類型亞洲新發患亞洲新發患者數量占比者數量占比西方新發患西方新發患者占比者

46、占比1L治療治療2L治療治療后續治療后續治療I級推薦奧希替尼(阿斯利康）；阿美替尼（翰森）；伏美替尼（艾力斯）；貝福替尼（貝達）；阿法替尼（勃林格殷格翰）；達可替尼（輝瑞）；吉非替尼(阿斯利康）；厄洛替尼（安斯泰來）；?？颂婺幔ㄘ愡_）奧希替尼；阿美替尼；伏美替尼；貝福替尼單藥化療其他方案厄洛替尼（安斯泰來）+化療；厄洛替尼（安斯泰來）+貝伐珠單抗（羅氏）等；含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）；培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗+信迪利單抗（信達）單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）；安羅替尼I級推薦帕博利珠單抗（默沙東）；阿替利珠單抗（羅氏）；培美曲塞+鉑類聯合帕博利珠/卡瑞利

47、珠單抗（恒瑞）；培美曲塞聯合鉑類+培美曲塞單藥維持治療；貝伐珠單抗（羅氏）聯合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療；含順鉑或卡鉑雙藥方案納武利尤單抗（BMS）；替雷利珠單抗（百濟神州）；多西他賽；培美曲塞納武利尤單抗；多西他賽；培美曲塞；安羅替尼其他方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗納武利尤單抗（BMS）和伊匹木單抗（BMS）聯合兩周期培美曲塞+鉑類帕博利珠單抗；阿替利珠單抗；Adagrasib（BMS）；Sotorasib（安進）Adagrasib；SotorasibI級推薦阿來替尼(羅氏）；布格替尼（武田）；洛拉替尼（輝瑞，基石)；恩沙替尼（貝達）

48、；伊魯阿克（齊魯）；塞瑞替尼（禮來，信達）；克唑替尼(輝瑞、默克）阿來替尼；塞瑞替尼；布格替尼恩沙替尼；洛拉替尼；伊魯阿克單藥化療其他方案含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）安羅替尼I級推薦達拉非尼(GSK)+曲美替尼（GSK，諾華）納武利尤單抗；替雷利珠單抗；多西他賽；培美曲塞納武利尤單抗；多西他賽；培美曲塞；安羅替尼其他方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗恩考芬尼(諾華，輝瑞）+比美替尼(諾華，輝瑞）帕博利珠單抗阿替利珠單抗/I級推薦谷美替尼（綠谷，海和）；伯瑞替尼（北京鞍石生物科技）：特

49、泊替尼（默克）賽沃替尼（和黃醫藥）；（綠谷，海和）；伯瑞替尼（北京鞍石生物科技）：特泊替尼（默克）塞沃替尼谷美替尼伯瑞替尼特泊替尼其他方案賽沃替尼（和黃醫藥）卡馬替尼（諾華）帕博利珠單抗阿替利珠單抗卡馬替尼帕博利珠單抗阿替利珠單抗I級推薦恩曲替尼（羅氏）克唑替尼(輝瑞、默克）含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）單藥化療其他方案含鉑雙藥化療貝伐珠單抗（非鱗癌）瑞普替尼（BMS，再鼎）瑞普替尼（BMS，再鼎）單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）I級推薦塞普替尼（禮來，信達）普拉替尼（基石，Rigel）塞普替尼（禮來，信達）普拉替尼（基石，Rigel）塞普替尼（禮來，信達）普拉替尼（基石，Rigel）其他方案

50、紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯合阿替利珠單抗；白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗；納武利尤單抗（BMS）和伊匹木單抗（BMS）聯合培美曲塞+鉑類帕博利珠單抗阿替利珠單抗納武利尤單抗多西他賽培美曲塞安羅替尼I級推薦拉羅替尼（輝瑞，拜耳）；恩曲替尼（羅氏）納武利尤單抗替雷利珠單抗多西他賽培美曲塞納武利尤單抗多西他賽培美曲塞安羅替尼其他方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合培美曲塞+鉑類帕博利珠單抗阿替利珠單抗/I級推薦帕博利珠單抗（默沙東）；阿替利珠單抗（羅氏）；培美曲塞+鉑類聯合帕博利珠/卡瑞利珠單抗（恒瑞）；培美曲塞聯合鉑類+

51、培美曲塞單藥維持治療貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療含順鉑或卡鉑雙藥方案納武利尤單抗替雷利珠單抗多西他賽培美曲塞納武利尤單抗多西他賽培美曲塞安羅替尼其他方案紫杉醇+卡鉑+貝伐利珠單抗聯合阿替利珠單抗白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合培美曲塞+鉑類DS-8201（第一三共，阿斯利康）；吡咯替尼DS-8201吡咯替尼驅動基因陰性且PD-L1=1%常用方案免疫檢查點抑制劑；含鉑化療；免疫檢查點抑制劑聯合化療免疫檢查點抑制劑；化療/HER2突變2.3%2.3%RET重排1.7%1.7%NTRK1/2/30.2%0.2%MET跳變3.0%3.0%ROS12.6%

52、2.6%ALK重排3.8%3.8%BRAF V600E2.1%2.1%EGFR突變陽性51.4%19.2%KRAS G12C2.8%15.0%行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 11 掃碼獲取更多服務 圖表圖表6 6：PDPD-1/PD1/PD-L1L1 抑制劑在抑制劑在 NCCNNCCN 小細胞肺癌診療指南中占據核心地位小細胞肺癌診療指南中占據核心地位 來源：NCCN 小細胞肺癌診療指南（2024.V3），國金證券研究所 圖表圖表7 7：PDPD-1/PD1/PD-L1L1 抑制劑在抑制劑在 CSCOCSCO 小細胞肺癌診療指南中占據核心地位小細胞肺癌診療指南中占據核心地位 來源：C

53、SCO 非小細胞肺癌診療指南（2024 年版），國金證券研究所 局限期廣泛期無化療間隔（CTFI）6個月CTFI6個月 復發SCLC治療方案SCLC治療方案廣泛期SCLC的初始治療廣泛期SCLC的初始治療SCLC的二線治療SCLC的二線治療SCLC的三線及以上治療SCLC的三線及以上治療無局部癥狀且無腦轉移有局部癥狀分層分層行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 12 掃碼獲取更多服務 非小細胞肺癌：精準治療是關鍵，圍手術期治療重要性逐步凸顯 EGFREGFR 突變突變：目前第三代目前第三代 EGFR TKIEGFR TKI 占據核心地位，埃萬妥單抗（強生）占據核心地位，埃萬妥單抗（強生）

54、聯合蘭澤替尼（強聯合蘭澤替尼（強生）生）未來可能改寫一線治療未來可能改寫一線治療方案方案 EGFR 是 ERBB 家族受體酪氨酸激酶之一，其他家族成員包括 ERBB 2（HER 2）、ERBB 3（HER 3）和 ERBB 4（HER 4）。EGFR 全稱為 epidermal growth factor receptor，特異性配體包括表皮生長因子、轉化生長因子等，EGFR 與配體結合后可形成同源二聚體并進一步激活多個下游信號通路，如 MAPK、PI3K-AKT 和 STAT 3/5，從而對細胞的增殖和凋亡進行調控。在亞洲非小細胞肺癌（NSCLC）人群中，EGFR 突變的患病率較高，大約為

55、51.4%；相比之下，西方的 NSCLC 人群 EGFR 突變比例較低，約 19.2%。此前已有約 16000 種 EGFR 突變被報道。其中，最常見的四種突變類型是 19 號外顯子缺失/L858R/20 號插入突變/G719X，占到了所有 EGFR 突變類型的 93.5%。圖表圖表8 8：1919 號外顯子缺失號外顯子缺失、L858RL858R 是是 EGFREGFR 最最常見常見的兩種的兩種突變突變類型類型 來源：Cancer Sci.2016 Sep;107(9):1179-86，國金證券研究所 EGFR TKI 已歷經三次迭代，三代 TKI 競爭優勢明顯，根據 insight 數據庫，

56、截至目前，全球范圍內已有 7 款第三代 EGFR TKI 獲批（不包含舒沃替尼）。與前兩代相比，第三代EGFR TKI 通過合理結構優化克服一二代 TKI 容易因 EGFR T790M 突變耐藥的缺陷，并且對血腦屏障的穿透能力更強，更適用于伴隨中樞神經系統轉移的患者的治療，在競爭中優勢明顯：一代 EGFR-TKI 以喹唑啉作為母環，主要靠氫鍵作用力與 EGFR 可逆結合，EGFR T790M突變時，空間位阻改變、EGFR 與 ATP 親和力增加將導致一代 EGFR-TKI 耐藥；二代 EGFR-TKI 沿用喹唑啉作為母環，同時改進為不可逆共價結合，但在實際應用過程中劑量限制性毒性（dose-l

57、imiting toxicity,DLT）導致二代 EGFR-TKI 無法增加藥物劑量至有效抑制 EGFR T790M 突變，進而限制了其應用潛力。三代 EGFR TKI 選擇嘧啶作為母環，奧希替尼做為首個獲批的三代 EGFR-TKI，既可以通過嘧啶母環與 EGFR ATP 結合口袋鉸鏈區 Met793 形成氫鍵，又可以通過丙烯酰胺與 EGFR Cys797 形成共價鍵，數據顯示奧希替尼對 EGFR T790M 突變患者仍然有效。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 13 掃碼獲取更多服務 EGFR 突變 NSCLC 初診時約 25%的患者合并 CNS 轉移，診斷 3 年后晚期 NSCL

58、C 發生 CNS轉移的比例超過 45%。相比一代 EGFR-TKI，三代 EGFR-TKI 穿透血腦屏障的能力更強，藥物入腦濃度更高。動物實驗顯示，奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼的藥峰濃度（maximum concentration,Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasma Cmax ratio）分別為 3.41、0.21 和=9 月 54.5%(n=22)隨訪=3 月 45.8%(n=48)Patritumab deruxtecan(HER3)第一三共Phase IIORR:29.2%94%HETHENA-Lung01ORR,DOR,PFS,and safetyDOR:6.4 月NC

59、T04619004PFS:5.5 月OS:11.9Datopotamab deruxtecan(TROP2)第一三共Phase IIORR:43.6%（EGFR突變亞組）47%TROPION-Lung05ORR,DOR,safetyDOR:7.0（EGFR突變亞組）NCT04484142n=137 攜帶靶向基因突變的經治NSCLCPFS：5.8（EGFR突變亞組）艾伯維Phase IbORR:50%32%阿斯利康ORR,SafetyPFS:7.4月NCT02099058n=38 EGFR突變 MET 高表達 NSCLC 既往接受奧希替尼SKB264(TROP2)科倫博泰Phase IIORR:

60、60%70%ORR,DOR,safetyPFS:11.5 月NCT04152499n=20 NSCLC EGFR突變（既往接受3代TKI人數未知）mOS：22.7 月BL-B01D1(EGFR/HER3)百利天恒Phase IORR:52.5%71%ORR,DOR,safetyPFS:5.6 月NCT05194982n=40 NSCLC EGFR突變(37例接受3代EGFRTKI）全人群NCT03940703n=70，EGFR突變 MET擴增 NSCLCADCn =209 EGFR突變 NSCLC 既往接受過奧希替尼和化療埃萬妥單抗(EGFR/MET)聯合化療n =131 EGFR突變 NSC

61、LC 既往接受奧希替尼奈妥木單抗(EGFR)聯合奧希替尼司美替尼(MAP2K1,2)聯合奧希替尼Telisotuzumab vedotin(MET)聯合奧希替尼n =47 EGFR突變 既往接受過TKI,n=35 接受過3代TKIMET驅動耐藥賽沃替尼(MET)聯合奧希替尼n=69 EGFR突變 MET擴增 NSCLC特泊替尼(MET)聯合奧希替尼行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 19 掃碼獲取更多服務 圖表圖表1717：第一三共、科倫博泰第一三共、科倫博泰 Trop 2 Trop 2 ADCADC 國內進度靠前（截至國內進度靠前（截至 2024.8.202024.8.20）來源：i

62、nsight 數據庫，國金證券研究所 Trop-2 在大約 64%的腺癌中高表達。人滋養層細胞表面糖蛋白抗原 Trop-2 是一種位于細胞膜表面的跨膜蛋白，可參與-catenin 信號通路、ERK-MAPK 級聯信號通路的調節以促進細胞增殖、血管生成和腫瘤的轉移，正常情況下在肺、胰腺、結腸直腸和皮膚細胞中均有表達。近年來在多種實體癌患者中觀察到 Trop-2 過表達，因此 TROP-2 也被認為是一個潛在的泛腫瘤靶點。從在研療法來看，針對 Trop-2 的小分子抑制劑及抗體藥物進展較慢，ADC 藥物療效已獲驗證，Trodelvy 成為首款獲批的靶向 Trop-2 的 ADC。圖表圖表1818：

63、TropTrop-2 2 信號通路以及相關在研信號通路以及相關在研 ADCADC 作用機制作用機制 來源：Belluomini,L.,Avancini,A.,Sposito,M.,Milella,M.,Rossi,A.,&Pilotto,S.(2023).Expert opinion on biological therapy,23(11),10771087.，國金證券研究所 Dato-Dxd 進度領先，上市申請獲 FDA 受理。Dato-Dxd 由第一三共/阿斯利康共同研發，沿用 DS-8201 的 Dxd 技術平臺，但藥物抗體比 DAR 值調整為 4。2024 年 2 月 19 日，兩家公

64、司聯合宣布，Dato-DXd 向 FDA 遞交的 BLA 申請獲得受理，用于治療既往至少接受過一次系統治療的局部晚期或轉移性非鱗狀 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期為 2024 年 12 月 20日。若獲批，將成為肺癌領域全球首款獲批的 TROP-2 ADC。Dato-Dxd 主要競爭對手是科倫博泰 SKB264，Dato-Dxd 療效肩對肩比較處于劣勢。從研發進度來看，在 NSCLC 領域進度最快的三款 ADC 依次是 Dato-Dxd，科倫博泰 SKB264 以及吉利德 Trodelvy。從現有臨床數據肩對肩比較來看，Dato-Dxd 優于 Trodelvy，但遜色于SKB264。療

65、效：SKB264 肩對肩比較占優。根據治療既往經治 NSCLC 患者的 III 期臨床 TROPION-Lung01 的數據，入組患者中 43.1%接受過二線以上治療，Dato-Dxd 治療組 ORR 為26.4%，PFS 為 4.4 月，DoR 為 7.1 月，亞組分析顯示非鱗癌患者獲益更佳，ORR 為31.2%，mPFS 為 5.6 個月，對于有可靶向基因組改變的患者，PFS 可達 6.8 個月。與之對比，SKB264 在 II 期臨床實驗中觀察到的 ORR 為 43.6%(17/39)，mDoR 為 9.3 個通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子連接

66、子載荷載荷Dato-Dxd第一三共，阿斯利康III期申請上市可切割拓撲酶抑制劑Dxdsacituzumab tirumotecan（SKB264）科倫博泰生物申請上市III期可切割拓撲酶抑制劑T030Trodelvy(戈沙妥珠單抗）吉利德III期III期可切割拓撲酶抑制劑SN38BL-M02D1百利天恒I/II 期/可切割拓撲酶抑制劑ED04SHR-A1921恒瑞醫藥II 期/可切割拓撲酶抑制劑BAT8008百奧泰I/II 期/可切割拓撲酶抑制劑MHB036C明慧醫藥I/II 期I/II 期可切割拓撲酶抑制劑JSKN-016康寧杰瑞I期/拓撲酶抑制劑DXC1002多禧生物I期/拓撲酶抑制劑CP

67、T113FDA018復旦張江生物醫藥I期/拓撲酶抑制劑SN38BSI-04702博奧信/I/II期/拓撲酶抑制劑ExatecanXYD-9668-198昆山新蘊達生物科技I/II 期/DB-1305映恩生物;BioNTechI/II 期I/II 期可切割拓撲酶抑制劑P1021行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 20 掃碼獲取更多服務 月，且針對 EGFR 突變患者 ORR 可達 60%。此外，2024 年 1 月 22 日吉利德宣布正開展的 Trodelvy 頭對頭多西他賽治療經治 NSCLC 患者的 III 期研究未達到 OS 主要終點。安全性：整體來看 Dato-Dxd 占優。Da

68、to-Dxd 及 SKB264 均出現了 Trop-2 ADC 常見的on-target 毒性口腔炎癥。值得注意的是，Dato-Dxd 治療組僅有 7.7%的患者出現 3級以上不良事件，低于 SKB264 的 67.4%。Trodelvy 此前獲批 TNBC 適應癥時就曾被FDA 給與引起中性粒細胞減少和腹瀉的黑框警告。圖表圖表1919：科倫博泰科倫博泰 SKB264SKB264 治療經治治療經治 NSCLCNSCLC 患者肩對肩比較展現患者肩對肩比較展現 BICBIC 潛力潛力 來源：Lisberg AE.2023 ESMO LBA12.，Wenfeng Fang，et al.2023 AS

69、CO，abstract 9114.，Ann Oncol.2021 Jun;32(6):746-756.，Paz-Ares L,et al.2023 ESMO.1314MO.，阿斯利康官網，insight 數據庫，國金證券研究所 HER3 ADC 有望成為 EGFR TKI 耐藥患者新選擇。第一三共的 HER3 Dxd 向 FDA 遞交的上市申請已收到完整回復，FDA 因第三方工廠的檢查結果決定暫緩批準該藥的上市申請，但并未對該藥的療效或安全性提出質疑，目前 HER3 Dxd 在中國也已進入 III 期臨床。此外，百利天恒研發的 HER3/EGFR 雙抗 ADC BL-B01D1 早期數據顯示出

70、 BIC 潛力，與 BMS 達成總價 84 億美元的交易也從側面說明了該靶點所蘊藏的巨大價值。圖表圖表2020：第一三共、百利天恒第一三共、百利天恒 HER3 ADCHER3 ADC 國內研發進度靠前（截至國內研發進度靠前（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 HER3 在多數 NSCLC 患者中表達且與 EGFR TKI 耐藥相關。人源表皮生長因子受體（HER 或ERBB）家族總共包括 EGFR（HER1）、HER2、HER3 和 HER4 四個成員，其中 HER2 較為特殊，必須與其它 HER 家族蛋白形成異源二聚體、或者在過表達條件下自

71、組裝成配體非依賴型的同源二聚體才能發揮功能，在 HER2 參與形成的異二聚體中，以 EGFR/HER2 和 HER2/HER3SKB264SKB264TrodelvyTrodelvy相關適應癥最高研發階段III期II期臨床研究TROPION-Lung01TROPION-Lung05NCT04152499IMMU-132-01臨床階段III期II期II期I/II期人群基線2L+NSCLC重度經治NSCLC，70%患者接受超過3線初始治療，伴隨可靶向基因組改變76.7%(33/43)的患者既往接受過針對轉移性疾病的2種及以上方案治療至少經歷過一次系統治療對照組多西他賽單臂單臂無ORR26.4%vs

72、12.8%;31.2%vs 12.8%(非鱗狀）；9.2%VS 12.7%(鱗狀）35.8%；43.6%（EGFR突變亞組）；23.5%（ALK突變亞組）43.6%(17/39)；60%(EGFR突變）；26.3%（EGFR野生型);22.2%（非鱗狀）；30.0%（鱗狀）16.70%mPFS，月4.4 vs 3.7（HR 0.75)5.6 vs 3.7(非鱗狀,HR0.63）；2.8 vs 3.9(鱗狀,HR 1.38）5.4；5.8（EGFR突變亞組）；4.3（ALK突變亞組）11.5個月(EGFR突變）；5.3個月（EGFR野生）5.8個月（非鱗狀）；5.1個月（鱗狀）4.4mDOR，月

73、7.1 vs 5.67.0；7.0（EGFR突變亞組）；7.0（ALK突變亞組）9.36安全性最常見TEAE是口腔炎（49.2%）、惡心（37%）常見TEAE惡心（60%）、口腔炎（59%）、脫發（52%）最常見3級以上不良事件包括中性粒細胞減少癥（34.9%），貧血（30.2%），白細胞計數低（25.6%），口腔炎（9.3%）最常見的3級以上不良事件是中性粒細胞減少（42.4%），貧血（10.3%），腹瀉（7.9%）Dato-DXdDato-DXdBLA通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子連接子載荷載荷Patritumab Deruxtecan（HER3

74、-DXd）第一三共III期申請上市（因第三方生產原因被FDA拒絕）可切割拓撲酶抑制劑Dxd倫康依隆妥單抗（BL-B01D1）百利天恒III期I期臨床可切割拓撲酶抑制劑Ed-04SHR-A2009恒瑞醫藥II 期臨床I期臨床可切割拓撲酶抑制劑YL202宜聯生物II期臨床I期臨床可切割拓撲酶抑制劑SIBP-A13上海生物制品研究所I期臨床/可切割/JSKN-016康寧杰瑞I期臨床/拓撲酶抑制劑SYS6023石藥集團I期臨床/行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 21 掃碼獲取更多服務 與腫瘤發生最為相關。HER3 也被證明在 83%的 NSCLC 患者中有表達。此外，HER3 被認為可以通過

75、 HER3/PI3K/AKT 信號通路誘發 EGFR TKI 耐藥。圖表圖表2121：H HER3ER3 相關信號通路可能與相關信號通路可能與 E EGFR TKIGFR TKI 耐藥有關耐藥有關 來源：Yonesaka K.(2021).Cancers,13(5),1047.，國金證券研究所 HER3 DXd 研發進度領先，早期數據顯示有望突破 EGFR TKI 耐藥。HER3 DXd 是第一三共與默沙東合作的一款靶向 HER3 的 ADC，沿用 DS-8201 的技術平臺，DAR 值為 8 左右，已在美國遞交上市申請，FDA 因第三方工廠的檢查結果決定暫緩批準該藥的上市申請，但并未對該藥的

76、療效或安全性提出質疑。此次上市申請基于一項的針對 EGFR 突變的經 EGFR TKI 和含鉑化療治療進展的 NSCLC 的單臂 II 期臨床研究中（HETHENA-Lung01），經 BICR 確認的ORR 為 29.8%（n=225），中位 DOR 為 6.4 個月，中位 PFS 為 5.5 個月，中位 OS 為 11.9個月，在既往接受過三代 EGFR TKI 奧希替尼的亞組中確認的 ORR 為 29.2%，中位 PFS 為5.5 個月，與整體療效相似。此外，對 30 例基線時存在腦轉移且未經放療的患者，經 CNS確認的 ORR 為 33.3%。國產 HER3 ADC 緊隨其后，BL-B

77、01D1 展現 BIC 潛力：SHR-A2009 是恒瑞醫藥研發的一款 HER3 ADC，采用四肽可切割連接子和拓撲異構酶 I抑制劑 9106-IM-2，平均 DAR 值為 4，正處于 II 期臨床。在此前公布的一項針對復發/難治性晚期實體瘤患者的 I 期實驗中，NSCLC 亞組患者 ORR 為 30.0%，中位 DOR 為7.0 個月。BL-B01D1 是百利天恒開發的一款 EGFR/HER3 雙抗 ADC，采用可切割連接子和拓撲異構酶 I 抑制劑，NSCLC 適應癥處于 II 期。2023 年 ESMO 大會上百利天恒公布 BL-B01D1治療經標準療法治療失敗的 NSCLC 患者的 I

78、期臨床（BL-B01D1-101），結果顯示，在 EGFR 突變人群（n=38）中，ORR 達到 63.2%；在 EGFR 野生型人群（n=50）中，ORR 為 44.0%。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 22 掃碼獲取更多服務 圖表圖表2222：BLBL-B01D1B01D1 早期數據積極早期數據積極 來源：Johnson M,et al.2023 ESMO.1319MO.，Yu H,et al.2023 WCLC.OA05.03.，Yi-Long Wu，et al.2023 ESMO.658MO.，Zhang L,et al.ESMO 2023.1316MO.，Liqiong

79、Xue et al.2023 ASCO，2023 ESMO，SYSTIMMUNE 官網，國金證券研究所 EGFR 20 號外顯子插入突變的 2L 治療競爭格局溫和，舒沃替尼國內進度領先，主要競爭對手是埃萬妥單抗（強生，EGFR/MET 雙抗）。舒沃替尼是迪哲醫藥開發的 EGFR TKI，對比埃萬妥單抗在海外獲批的關鍵臨床數據，舒沃替尼治療 ORR 更高，未來是否能進一步轉換為 mPFS 和 mOS 的獲益需進一步跟蹤。此外，從安全性來看，67%接受埃萬妥單抗的患者出現注射相關不良反應，舒沃替尼可口服，在患者依從性方面占據優勢。圖表圖表2323：舒沃替尼治療經治舒沃替尼治療經治 EGFR EGF

80、R 2020 號外顯子插入突變號外顯子插入突變患者展現患者展現 BICBIC 潛力潛力 來源：Long-term efficacy,safety and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC，藥品說明書，國金證券研究所 ALKALK 抑制劑：三代在腦轉移患者中更具優勢，抑制劑：三代在腦轉移患者中更具優勢，建議建議關注關注伊魯阿克（齊魯制藥）伊魯阿克（齊魯制藥）間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma k

81、inase,ALK）是一種受體酪氨酸激酶,參與調控 MAPK/ERK 通路、PI3K-AKT 通路、JAK-STAT 通路進而影響細胞的生存、增殖。肺癌患者中 ALK 變異主要為 ALK 基因與其他基因發生斷裂重排，最常見的是形成棘皮動物微管結合HER3 DXdHER3 DXdSHR-A2009SHR-A2009BL-B01D1BL-B01D1企業第一三共/默沙東恒瑞百利天恒最高研發階段遞交上市申請II期III期臨床研究數據來源HETHENA-Lung01（II期）NCT05114759(I期）NCT05194982(I期）患者特征EGFR突變；既往接受過EGFR TKI或含鉑化療；中位治療線

82、數為3中位治療線數為3；94.4%患者有EGFR突變；85.3%患者曾接受過第三代EGFR TKIEGFR突變患者既往均接受過EGFRTKI,其中89%(34/38)接受第三代EGFR TKI；EGFR野生型患者均接受過含鉑化療，90%接受過免疫治療治療方案ADC單藥ADC單藥單藥ORR29.8%（全人群）；29.2%（接受過3代EGFR TKI）;CNS ORR為33.3%30%52.5%（EGFR突變）；31%（EGFR野生型）mPFS，月5.5（全人群）；5.5（接受過接受過3代EGFR TK）/5.6（EGFR突變）；5.4（EGFR野生型）mDOR，月6.4（全人群）；6.4（接受過

83、接受過3代EGFR TK）7/安全性64.9%的患者發生3級以上治療相關不良事件，常見的3級以上TEAE是血小板減少癥(20.9%）和中性粒細胞減少癥（19.1%）表現出可耐受和可控的安全性，沒有發生預期外的不良事件最常見的3級以上TRAE為中性粒細胞減少(46%)、貧血(39%)、白細胞減少(39%)、血小板減少(32%)藥物藥物埃萬妥單抗埃萬妥單抗舒沃替尼舒沃替尼企業強生制藥；Genmab迪哲（江蘇）醫藥藥物類型大分子小分子關鍵臨床實驗編號/名稱CHRYSALIS（NCT02609776）WU-KONG6治療線數2L+2L入組條件攜帶EGFR 20外顯子插入突變、在含鉑化療期間疾病進展的非

84、小細胞肺癌（NSCLC）患者既往接受過含鉑化療進展或不能耐受，且 EGFR 20 號外顯子插入突變陽性的晚期 NSCLC基線特征44%患者既往接受過免疫治療；中位治療線數為235%患者既往接受過免疫治療；中位治療線數為2；26.8%患者接受過至少一中EGFR TKI治療給藥方案1050mg/周（體重80kg以下）；1400mg/周（體重80kg及以上）300mg/天樣本數量11497對照組無無ORR37%61%mPFS6.9/HR/mOS23.0/HR/mDOR12.58.3HR/安全性89%患者出現皮疹,67%患者出現輸液相關反應四項臨床試驗匯總數據（N=300）顯示，3級及以上的不良事件中

85、，最常見的不良事件是血肌酸磷酸激酶升高（12%）、腹瀉（9.3%）、貧血（6.7%）。65.3%的患者出現了任意級別的皮疹，3.3%的患者出現了3級及以上的皮疹行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 23 掃碼獲取更多服務 樣蛋白 4(EML4)-ALK 融合基因，研究證明大約 3%7%的 NSCLC 患者 ALK 重排為陽性。發生重排會使 ALK 會被異常激活，進而引起細胞不受控制的增殖。圖表圖表2424：基因融合的發生會導致基因融合的發生會導致 ALKALK 被異常激活被異常激活 來源：Nat Cancer.2023 Mar;4(3):330-343，國金證券研究所 ALK 抑制劑歷經

86、三次迭代。輝瑞的洛拉替尼（lorlatinib）是全球首個獲批的第三代 ALK抑制劑。據統計，約 20-40%ALK 陽性患者治療前存在腦轉移，與前兩代相比，洛拉替尼具備更強的血腦屏障穿透能力，對顱內腫瘤也有較好的控制效果，因此在基線伴隨腦轉移的患者中更具優勢。此外，研究表明洛拉替尼對一代、二代 ALK 抑制劑耐藥的患者仍然有效，為進一步延長患者的 mPFS，目前臨床應用中上也常使用二代 TKI 耐藥后再序貫三代TKI 的“2+3 模式”。圖表圖表2525：全球范圍內共全球范圍內共 1111 款款 ROS1ROS1、ALKALK 靶向藥獲批靶向藥獲批（截至（截至 2024.2024.9.139

87、.13）來源：insight 數據庫，醫世界，國金證券研究所，備注：綠色為一代 ALK 抑制劑，棕色為二代 ALK 抑制劑，藍色為三代 ALK 抑制劑 伊魯阿克在 1L 患者中療效突出。針對 ALK 重排患者的 1L 治療，過去常用克唑替尼，隨著靶向藥不斷迭代，目前 NCCN 和 CSCO 臨床診療指南推薦的首選方案包括：阿來替尼（羅氏）、布加替尼（武田）、洛拉替尼（輝瑞、基石藥業），從療效對比來看，幾款藥物的 mPFS均在 24-25 個月，齊魯制藥的伊魯阿克于 2023 年 6 月在國內獲批，其在關鍵臨床中取得的 mPFS 數據為 27.7 個月，優于 NCCN 指南中的首選方案，并且接受

88、該藥治療的患者的 CNS緩解率可達 91%，展現出優異的臨床療效。通用名通用名企業企業靶點靶點中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度成分類別成分類別安奈克替尼正大天晴ALK；MET；ROS1批準上市/化藥瑞普替尼BMS；再鼎NTRK；ROS1；批準上市批準上市化藥伊魯阿克齊魯制藥ALK；ROS1批準上市/化藥洛拉替尼輝瑞；基石藥業ALK；ROS1批準上市批準上市化藥依奉阿克正大天晴；北京賽林泰醫藥ALK；MET；ROS批準上市/化藥恩沙替尼貝達藥業ALK；NTRK;ROS1批準上市申請上市化藥恩曲替尼羅氏制藥ALK；NTRK;ROS1批準上市批準上市化藥布格替尼武田ALK；EGFR；

89、FLT3；IGF1R；ROS1批準上市批準上市化藥阿來替尼羅氏ALK；RET批準上市批準上市化藥塞瑞替尼諾華ALK批準上市批準上市化藥復瑞替尼復星醫藥；上海藥物所ALK；ROS1臨床III期批準臨床化藥克唑替尼輝瑞；默克ALK；MET；ROS1批準上市批準上市化藥達希替尼軒竹；先聲ALK；ROS1申請上市/化藥他雷替尼第一三共；信達NTRK；ROS1申請上市臨床II期化藥CT-3505首藥控股（北京）ALK；FAK；LTK；PTK2B臨床III期/化藥Deulorlatinib深圳市塔吉瑞生物醫藥ALK；ROS1臨床III期/化藥Conteltinib首藥控股ALK;FAKl;IGF1R;PT

90、K2B 臨床III期/行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 24 掃碼獲取更多服務 圖表圖表2626：伊魯阿克伊魯阿克 1L1L 治療治療 ALKALK 重排陽性患者重排陽性患者展現展現 BICBIC 潛力潛力 來源：藥品說明書，Signal Transduction and Targeted Therapy(2023)8:301，Journal of Thoracic Oncology Vol.19 No.6:912927，J Clin Oncol 38:3592-3603，NEJM，LANCET，insight 數據庫，國金證券研究所 伊魯阿克對克唑替尼經治的 ALK 重排陽性患者仍

91、然有效。針對 ALK 重排患者的 2L 治療，目前 CSCO 臨床診療指南推薦的首選方案包括：阿來替尼（羅氏）、布加替尼（武田）、塞瑞替尼（諾華），國產藥物伊魯阿克在關鍵臨床中取得的 mPFS 約 20 個月，與現有的標準療法相比提升接近 10 個月，優勢明顯。圖表圖表2727：伊魯阿克伊魯阿克對對克唑替尼經治的克唑替尼經治的 ALKALK 重排陽性患者重排陽性患者依然有效依然有效 來源：BMC Medicine(2023)21:72，Lancet Oncol 2018;19:1654-1667，J Clin Oncol 2017;35:2490-2498，J Clin Oncol 2016;

92、34:661-668，Lancet，insight數據庫，國金證券研究所 ROS1ROS1 抑制劑抑制劑建議建議關注瑞普替尼（再鼎醫藥）關注瑞普替尼（再鼎醫藥）ROS1 基因位于 6 號染色體上，全名 c-ros 肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶，參與磷酸肌醇-3 激酶/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路、SHP1/2 含量的調控，進而影響細胞的存活和增殖。大約 1.0%3.4%的 NSCLC 患者為 ROS1 重排陽性，且該類突變最常見于為腺癌患者。截至目前已有 27 個伴侶基因被證明可與 ROS1 發生融合，多數位于與 ROS1 原基因藥品藥品依奉阿克依奉阿克伊魯阿

93、克伊魯阿克布格替尼布格替尼洛拉替尼洛拉替尼阿來替尼阿來替尼恩沙替尼恩沙替尼塞瑞替尼塞瑞替尼克唑替尼克唑替尼企業正大天晴；北京賽林泰醫藥齊魯制藥武田輝瑞；基石藥業羅氏貝達藥業股份有限公司；Xcovery諾華制藥輝瑞；默克靶點ALK；MET；ROSALK；ROS1ALK；EGFR；FLT3；IGF1R；ROS1ALK；ROS1ALK；RETALK；MET；ROS1ALKALK；MET；ROS全球最高研發階段獲批（中國）獲批（中國）獲批獲批獲批獲批獲批獲批關鍵臨床實驗編號/名稱NCT04009317（III期）NCT04632758（III期）NCT02737501NCT03052608NCT020

94、75840eXalt 3NCT01828099NCT01154140治療線數1L1L1L1L1L1L1L1L患者基線93.94%參與者患有IV期疾病，75.38%的參與者以前沒有接受過化療腦，轉移患者占比33.3%伊魯阿克組37人（25.9%）和克唑替尼組44人（29.5%）在基線時有中樞神經系統轉移。兩組中分別有89.5%和94.7%的患者是IV期患者。有83.2%的患者之前未接受過化療布格替尼組的137名患者中，47名基線時有腦轉移;克唑替尼組的138名患者中，49名基線時有腦轉移洛拉替尼組：8%接受過抗癌藥物治療，91%是IV期患者、9%是III期患者，26%基線時有腦轉移；克唑替尼組：

95、6%接受過抗癌藥物治療，95%是IV期患者，5%是三期患者，27%基線時有腦轉移96%到97%是IV期患者。在我們的試驗中，基線的中樞神經系統轉移率（38至42%）高于ALK陽性NSCLC一線治療的其他研究90.9%為IV期肺癌（克唑替尼組為93.2%）、23.8%既往接受過一種化療方案（克唑替尼組為28.6%）、32.9%基線存在CNS轉移（克唑替尼組為38.8%）95%至97%是IV期患者。31%至33%腦轉移。20%至21%接受過放療，4%至5%接受過化療輔助治療98%的患者已出現轉移。26%至27%患者有腦轉移樣本數量264292275296303290376343對照組克唑替尼克唑替

96、尼克唑替尼克唑替尼克唑替尼克唑替尼靜脈化療（順鉑或卡鉑加培美曲塞）靜脈化療（培美曲塞500mg/m2體表面積，加上順鉑或卡鉑）ORR81.68%vs 70.68%（包含非1L患者數據）93.0%vs 89.3%;90.9%vs 60.0%(CNS)74%vs 62%76%vs 58%82.9%vs 75.5%74%vs 67%72.5%vs 26.7%74%vs 45%mPFS24.9 vs 11.927.7 vs 14.6（HR 0.344)24.0 vs 11.0NR vs 9.325.7 vs 10.425.8 vs 12.7（全人群,HR 0.51）47.1 vs 14.9（亞裔無腦轉

97、移）；23.9vs 7.5（亞裔有腦轉移）；16.6 vs 8.110.9 vs 7.0mOS/總生存期2年的可能性為76%vs 74%數據截止時，OS數據仍在不斷發展，15%vs 19%的患者死亡，死亡的危險比為0.72，總生存率的群體間差異并不顯著OS數據還不成熟，當大約50%的患者死亡時，將進行后續分析。由于對系統性疾病和中樞神經系統疾病的可靠控制，阿萊克替尼可能會提高總體存活率，但有待證實。/NR vs 26.2/mDOR/26.8 vs 12.9NR vs 13.8NE vs 11.0NE vs 11.1NR vs 27.323.9 vs 11.111.3 vs 5.3安全性常見的三

98、級以上不良反應包括谷丙轉氨酶水平增加（15.27%）、心電圖QT間期延長（14.50%）和谷草轉氨酶水平增加（9.92%）伊魯阿克組中最常見的3級或4級TRAE包括高血壓（9.1%）和肝功能異常（9.1%）常見3級及以上不良反應包括血肌酸磷酸激酶增加（24%）、脂肪酶增加（14%）、高血壓（12%）最常見的3-4級不良事件包括甘油三酯水平升高（20%）、體重增加（17%）、膽固醇水平升高（16%）和高血壓（10%）常見的三級以上不良反應包括谷丙轉氨酶水平增加（15%）和谷草轉氨酶水平增加（11%）3 例 4 級不良反應（膽紅素水平升高、肌酸磷酸激酶水平升高和低鈉血癥）。嚴重不良反應發生率7.7

99、%，包括皮疹（3例）和肝毒性作用（3例）常見的三級以上不良反應包括谷丙轉氨酶水平增加（31%）、-谷氨酰轉移酶水平增加（29%）和谷草轉氨酶水平增加（17%）常見的三級以上不良反應包括氨基轉移酶水平增加（14%）和中性粒細胞計數減少（11%）藥品藥品伊魯阿克伊魯阿克布格替尼布格替尼洛拉替尼洛拉替尼阿來替尼阿來替尼恩沙替尼恩沙替尼塞瑞替尼塞瑞替尼企業齊魯制藥武田輝瑞；基石藥業羅氏貝達藥業；Xcovery諾華制藥靶點ALK；ROS1ALK；EGFR；FLT3；IGF1R；ROS1ALK；ROS1ALK；RETALK；MET；ROS1ALK全球最高研發階段獲批（中國）獲批獲批獲批獲批獲批關鍵臨床實驗

100、編號/名稱NCT04641754NCT02094573NCT01970865（II期）NCT01801111NCT03215693NCT01828112治療線數2L+2L+2L+2L+2L+2L+患者基線61.6%患者有腦轉移，有56名（38.4%）患者之前曾接受過化療；所有患者均接受過克唑替尼在222名患者中，154人（69%）有基線腦轉移，222人中有164人（74%）接受過化療。144人（65%）對先前的克唑替尼有CR或PR反應67%有腦轉移，39%接受過克唑替尼，31%接受過阿來替尼，24%接受過塞里替尼，4%接受過布格替尼，2%接受過恩沙替尼或恩曲替尼在接受治療的138名患者中，84

101、名患者（61%）在基線時有中樞神經系統轉移。除了克唑替尼外，80%的患者至少接受過一次化療共有113名（62.8%）患者有基線中樞神經系統轉移99%的患者是IV期NSCLC。約60%的患者有基線腦轉移。88%的患者接受過1L治療，11%的患者接受過2L治療樣本數量146222276122180231對照組無無無無無化療（靜脈培美曲塞 500mg/m2或多西他賽75 mg/m2）ORR69.90%45%（90mg）；54%（180mg）47%50%52%42.6%vs 6.0%mPFS19.89.2（90mg）；12.9（180mg）7.58.911.26.7 vs 1.6mOS41.8兩組各自

102、的總生存期為一年的可能性是71%和 80%/在主要數據截止時，138名患者中有24人死亡，6個月的無事件率為87%42.818.1 vs 20.1mDOR14.413.8（90mg）；11.1（180mg）/11.26.9 vs 8.3安全性3級和4級TRAE的發生率是30.8%，TRAEs：95%；等級3 TRAEs：23%；嚴重TRAEs：8%；TRAEs導致的劑量中斷、減少和停止：分別為18%、3%和5%最常見的3級TEAE（不包括腫瘤進展）是高血壓（6%；6%），血肌酸磷酸激酶增加（3%；9%），肺炎（3%；5%）和脂肪酶增加（4%；3%）常見的3-4級不良反應主要包括高膽固醇血（15

103、%）、高甘油三酯血（16%）最常見的與治療相關的不良事件是肌痛（17%）、便秘（15%）、疲勞（14%）和虛弱（11%）。在該研究中，3、4級不良事件的發生率很低3級及以上不良反應發生率較低，少數出現皮疹、肝功能異常最常見的3-4級不良事件是谷丙轉氨酶濃度增加（21%）、谷氨酰轉移酶濃度增加（21%）和谷草轉氨酶濃度增加（14%）行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 25 掃碼獲取更多服務 不同的染色體上，其中 CD74ROS1 和 SLC34A2ROS1 在 NSCLC 患者中最常見。圖表圖表2828：ROS1ROS1 參與多個重要信號通路的調節參與多個重要信號通路的調節 來源：Nat

104、 Rev Clin Oncol.2021 Jan;18(1):35-55，國金證券研究所 ROS1 與 ALK 同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，二者氨基酸序列上具有近 49%的相似性，在激酶催化區的 ATP 結合位點同源性高達 77%，且在臨床特征上也非常相似。因此在 CSCO 和 NCCN 診療指南中，ROS1 重排陽性與 ALK 重排陽性患者的診療方案存在重疊，從實際的臨床數據來看，其療效與對靶點的選擇性存在聯系。獲得性耐藥突變是限制 ROS1 TKI 應用潛力的因素之一，瑞普替尼通過合理的結構優化使其不受耐藥突變空間結構沖突的影響。圖表圖表2929：瑞普替尼可克服守門員突變和溶劑前

105、沿突變瑞普替尼可克服守門員突變和溶劑前沿突變 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 瑞普替尼（再鼎）治療 ROS1 重排陽性患者展現 BIC 潛力。瑞普替尼是再鼎醫藥與 BMS 合行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 26 掃碼獲取更多服務 作開發的新一代激酶抑制劑，此前已在中美獲批用于治療 ROS1 陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。II 期研究顯示其治療初治患者 mPFS 達 35.7 個月，優于 NCCN 指南中的另外兩個首選方案恩曲替尼和克唑替尼。此外，瑞普替尼針對基線伴隨腦轉移患者的 ORR 達到 89%，證明其具有良好的顱內分布，肩對肩比較展現出 BIC 潛力。圖表圖表3030：

106、瑞普替尼治療瑞普替尼治療 ROS1ROS1 重排陽性患者展現重排陽性患者展現 BICBIC 潛力潛力 來源：doi.org/10.1038/s41591-024-03008-4，Ann Oncol.2019 Jul 1;30(7):1121-1126，N Engl J Med 2024;390:118-131，國金證券研究所 2023 年，羅氏旗下的阿來替尼上市初期與競品對比在 mPFS 方面占優，因此放量迅速，2023年該藥全球銷售額達到 17 億美元，此外，輝瑞的三代 ALK 抑制劑洛拉替尼近年來也呈現出不錯的增長態勢，2023 年收入達到 5 億美元。圖表圖表3131：20232023

107、年年阿來替尼阿來替尼銷售額達銷售額達 1717 億美元億美元 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 KRASKRAS：信達生物信達生物氟澤雷塞氟澤雷塞國內進度領先國內進度領先 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是腫瘤中最常見的突變基因之一，大約 17%的實體瘤患者會發生 KRAS 突變。正常情況下，KRAS 與 GTP 結合后會被激活，進而通過MAPK 信號通路、PI3K 信號通路促進細胞的增殖，在腫瘤患者中 KRAS 往往出現異常激活，進而導致細胞不受控制的增殖，因此 KRAS 靶向藥一直是腫瘤創新藥研發的熱門方向，但藥物藥物恩曲替尼恩曲替尼克唑替尼克唑替尼瑞普替尼

108、瑞普替尼安奈克替尼安奈克替尼他雷替尼他雷替尼企業羅氏輝瑞制藥;默克BMS；再鼎正大天晴第一三共；信達藥物類型小分子小分子小分子小分子小分子關鍵臨床實驗編號/名稱STARTRK-1,STARTRK-2，ALKA-372-001匯總NCT00585195NCT03093116NCT03972189NCT04395677治療線數不限不限不限既往接受不超過2個化療方案不限患者基線ROS1陽性；35%有基線腦轉移；67名患者為初治患者ROS1陽性；13%患者未接受過系統治療；ROS1陽性；25.4%患者有CNS轉移；71名患者未接受過ROS1 TKI治療；56名患者接受過1線ROS1TKI治療ROS1陽

109、性；未經ROS1抑制劑治療；29.73%患者伴隨腦轉移ROS1陽性；未經TKI治療的患者中17%有腦轉移，經TKI治療的患者中42%存在腦轉移給藥方案單藥600mg，每日一次單藥250mg，每日兩次單藥前14天160mg，每日一次，之后160mg每日兩次單藥300mg，每日兩次單藥600mg,一天一次樣本數量1725371（未接受過ROS1 TKI治療）；56（接受過1線ROS1 TKI治療）111173對照組無無無無無ORR67.4%（所有患者）；68.7%（1L患者）72%79%（未接受過ROS1 TKI);38%（接受過ROS1 TKI）81%91%（未接受過ROS1 TKI);52%（

110、接受過ROS1 TKI）mPFS16.8（所有患者）；17.7（1L患者）19.335.7（未接受過ROS1 TKI);9（接受過ROS1 TKI）17.3NR（未接受過ROS1 TKI);7.6（接受過ROS1 TKI）mOS44.1（所有患者）；NA（1L患者）51.4NE（未接受過ROS1 TKI);25.1（接受過ROS1 TKI）NE/mDOR20.4（所有患者）；35.6（1L患者）18.320.3/安全性36%患者的因TRAE導致劑量中斷92%的患者出現視力障礙，90%為1級，2%是2級有35%患者出現了嚴重不良反應，包括肺炎（6.3%）、呼吸困難（3.1%）、胸腔積液（2.8%

111、）和缺氧（2.6%）、和缺氧（2.6%）31.25%患者因不良事件停藥最常見的任意級別TEAE 是 AST 增加（76%）、腹瀉（70%）和ALT 增加（68%）2042663435396683124157195530544493465374938124214821588167405001000150020002500300020192020202120222023洛拉替尼布格替尼克唑替尼阿來替尼(百萬美元)行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 27 掃碼獲取更多服務 由于：1.KRAS 蛋白表面光滑；2.KRAS 與 GTP 的親和力強；3.KRAS 定位在細胞質，抗體難以靶向；導致相

112、關藥物的開發較為困難。圖表圖表3232：KRASKRAS 參與調控參與調控 MAPKMAPK、PI3KPI3K 等重要信號通路等重要信號通路 來源：加科思官網，國金證券研究所 G12C 突變為靶向藥研發提供新思路。G12C 是 KRAS 常見的突變類型，2013 年 Ostrem 等人報道突變體半胱氨酸側鏈上的巰基可以做為與小分子共價結合的位點，至此拉開了 KRAS靶向藥開發的序幕，非小細胞肺癌成為 KRAS 靶向藥率先突破的適應癥。據文獻數據，KRAS G12C 的發病率在東西方患者中差異較大，具體來看，在亞洲 NSCLC 人群中，KRAS G12C 的患病率較低，為 2.8%；而西方的 N

113、SCLC 人群 KRAS 突變比例較高，為 15%。截至目前，全球范圍內共三款 KRAS G12C 抑制劑獲批，分別是 Mirati（被 BMS 收購）研發的阿達格拉西（Adagrasib）、安進研發的索托拉西布（Sotorasib）以及信達/勁方醫藥合作的氟澤雷塞，此外，國內企業包括加科思、益方生物旗下的 KRAS G12C 抑制劑也都已經遞交上市申請。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 28 掃碼獲取更多服務 圖表圖表3333：全球目前共全球目前共三三款款 KRAS KRAS G12CG12C 抑制劑獲批上市（截至抑制劑獲批上市（截至 2024.2024.8 8.2.21 1）來源

114、：insight 數據庫，國金證券研究所 KRAS 抑制劑率先在經治患者中實現突破，信達生物氟澤雷塞成為國內首個獲批的 KRAS G12C 抑制劑，且針對經治患者療效數據肩對肩比較展現 BIC 潛力：索托拉西布針對經治 NSCLC 患者的 III 期確認性臨床（CodeBreaK 200）中數據顯示，盡管與多西他賽單藥對比，索托拉西布在 ORR、mPFS 上占據優勢，但在該藥沒能延長患者的 mOS（10.6 vs 13.3，HR 1.01），2023 年 10 月 5 日，FDA ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會）以2票贊同，10票反對的結果，認為安進KRAS抑制劑Lumakras（sotoras

115、ib）的 III 期 CodeBreaK 200 研究的無進展生存期（PFS）結果無法被可靠地解釋。阿達格拉西治療經治患者的 III 期確認性臨床中取得的 ORR 為 31.9%，低于其 II 期注冊臨床的 43%，mPFS 數據為 5.49，mOS 數據尚未成熟。信達與勁方合作的氟澤雷塞是國內首個獲批的 KRAS G12C 抑制劑，在治療經治患者通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度藥物類型藥物類型阿達格拉西百時美施貴寶制藥；Mirati Therapeutics；再鼎醫藥；Array BioPharma臨床III期批準上市化藥索托拉西布安進制藥；臨床III期批

116、準上市化藥氟澤雷塞勁方醫藥科技；信達生物；批準上市臨床I/II期化藥戈來雷塞加科思申請上市批準臨床化藥格舒瑞昔益方生物科技；正大天晴申請上市臨床I/II期化藥MK-1084默沙東；大鵬藥品工業株式會社；Astex Pharmaceuticals臨床III期臨床III期化藥HJ891成都華健未來科技有限公司臨床III期/化藥Olomorasib禮來制藥；LOXO ONCOLOGY臨床III期臨床III期化藥Divarasib羅氏；基因泰克臨床II/III期臨床II/III期化藥TG01Circio Holding ASA；Agenus；IOVaxis Therapeutics/臨床II期治療性疫

117、苗AST-001深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司臨床I期/化藥TSN1611泰勵生物科技（上海）有限公司臨床I/II期臨床I/II期化藥FMC-376Frontier Medicines/臨床I/II期化藥RMC-6236Revolution Medicines/臨床I/II期化藥ELI-002Elicio Therapeutics/臨床I期治療性疫苗XNW14010蘇州信諾維醫藥科技股份有限公司臨床I/II期/化藥RMC-6291Revolution Medicines/臨床I/II期化藥JMKX001899江西濟民可信集團；上海濟煜醫藥科技有限公司；滬亞生物臨床I/II期/化藥HS-10370

118、江蘇豪森藥業集團有限公司臨床I/II期/化藥YL-15293上海瓔黎藥業有限公司臨床I期/化藥SLATEGritstone bio/臨床I/II期治療性疫苗CTB-02北京智康博藥腫瘤醫學研究有限公司臨床前臨床I/II期化藥PF-07934040輝瑞制藥/臨床I期化藥QLC1101齊魯制藥臨床I期/化藥AST2169上海艾力斯臨床I期/化藥BBO-8520BridgeBio Pharma；TheRas/臨床I期化藥NT-112阿斯利康；Neogene Therapeutics/臨床I期TCR-TINCB161734Incyte Corporation/臨床I期化藥YL-17231上海瓔黎藥業有

119、限公司；280Bio臨床I期/化藥AFNT-111Affini-T Therapeutics/臨床I期TCR-TSY-5933首藥控股（北京）股份有限公司臨床I期/化藥BEBT-607廣州必貝特醫藥股份有限公司臨床I期/化藥HBI-2438滬亞生物/臨床I期化藥D3S-001德昇濟醫藥（無錫）有限公司臨床I期臨床I期化藥GEC-255健艾仕生物醫藥科技（杭州）有限公司；南京明德新藥研發有限公司臨床I期/化藥BI 1823911勃林格殷格翰制藥/臨床I期化藥BI-1701963FORMA Therapeutics；勃林格殷格翰制藥/臨床I期化藥ARS 3248Araxes Pharma；Well

120、spring Biosciences；強生/臨床I期化藥mRNA-5671Moderna Therapeutics/臨床I期治療性疫苗行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 29 掃碼獲取更多服務 的 II 期單臂注冊臨床中取得的 mPFS 為 9.7 個月，展現出 BIC 潛力。還有兩款國產 KRAS G12C 抑制劑已在國內遞交上市申請，分別是加科思的戈來雷塞、益方生物的格舒瑞昔，II 期單臂注冊臨床數據顯示其治療經治患者的 mPFS 分別可達7.6、8.3 個月。圖表圖表3434：信達信達氟澤雷塞氟澤雷塞國內進度領先，且療效良好國內進度領先，且療效良好 來源：藥品說明書，Lancet

121、.2023 Mar 4;401(10378):733-746，Lancet Respir Med.2024 Jun 10:S2213-2600(24)00110-3，2024ASCO，勁方醫藥公告，2024 WCLC,各公司公告，insight 數據庫，國金證券研究所 KRAS G12C 嘗試通過聯用進軍前線，最佳聯用策略有待確認：阿達格拉西嘗試聯用 PD-1/PD-L1 抑制劑，II/III 期顯示治療 PD-L1=50%的患者 ORR 為 63%；戈來雷塞則選擇聯用加科思自主研發的 SHP2 抑制劑（JAB-3312），SHP2 位于 RAS 上游，二者具有潛在的協同效應，II 期所有劑量

122、組 ORR 達到 65%，mPFS 為 12.2 個月；格舒瑞昔選擇聯用應世生物的 FAK 抑制劑 Ifebemtinib,I/II 期數據顯示該療法 ORR 可達 90%；氟澤雷塞選擇聯用 BMS的西妥昔單抗（EGFR），早期數據顯示其 ORR 為 81.8%。圖表圖表3535：KRAS G12CKRAS G12C 抑制劑抑制劑嘗試通過聯用進軍前線嘗試通過聯用進軍前線 來源：KRYSTAL-7:Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-nave,advanced non-sma

123、ll cell lung cancer(NSCLC)harboring a KRASG12C mutation,Final analysis of SCARLET study:A single-arm,phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous,non-small cell lung cancer KRAS G12C mutation,2024 ASCO，國金證券研究所 由于 III 期臨床展現出的療效不明確，安進的索托拉西布上市 3 年來商業化效果

124、不佳，2023 年收入為 2.8 億美元，同比下降 1.75%。藥品藥品氟澤雷塞氟澤雷塞戈來雷塞戈來雷塞格舒瑞昔格舒瑞昔MK-1084Olomorasib企業勁方醫藥；信達生物加科思益方生物；正大天晴默沙東；大鵬藥品禮來制藥；LOXO ONCOLOGY全球最高研發階段中國批準上市申請上市（中國，2024年5月提交）申請上市（中國，2023年12月提交）臨床III期臨床III期關鍵臨床實驗編號/名稱NCT03785249（II期注冊）NCT04685135（III期）CodeBreaK 100（II期注冊）CodeBreaK 200(III期）NCT05005234（II期注冊）NCT05276

125、726（II期注冊）NCT05383898（II期注冊）NCT05067283（I期）NCT04956640（I/II期）治療線數2L+2L+2L+2L+2L+2L2L+2L+不限入組標準KRAS G12C突變；43%患者既往接受過1線治療,35%接受過 2 線治療,10%接受過3線治療,12%接受過4線以上治療KRAS G12C突變；KRAS G12C突變；43%患者既往接受過1線治療,35%接受過 2 線治療,23%接受過3線治療KRAS G12C突變；45%患者既往接受過1線治療,38%接受過 2 線治療,17%接受過2線以上治療KRAS G12C突變；至少接受過一種系統性治療KRAS

126、G12C突變;2L患者KRAS G12C突變；既往接受過含鉑類化療和/或免疫檢查點抑制劑治療至少接受過一種系統性治療KRAS G12C突變給藥方案單藥單藥單藥單藥單藥單藥單藥單藥單藥樣本數量1123011243451161171231158對照組無多西他賽無多西他賽無無無無無ORR43%31.9%vs 9.2%37%28.1%vs 13.2%49.10%48%50%45%39%（既往接受過KRAS G12Ci）mPFS/5.49 vs 3.84/5.6 vs 4.59.78.27.6/9；6（既往接受過KRAS G12Ci）HR/0.58/0.66/mOS/（中位隨訪9.4個月）/10.6 v

127、s 13.3*NR13.612個月時OS率預估為57%/HR/1.01*/mDOR8.58.31 vs 5.3610/安全性最常見3級以上不良事件包括淋巴細胞減少（25%）、血紅蛋白減少（8%）、低血鈉（8%）三級以上不良事件的發生率為47.0%vs45.7%最常見3級以上不良事件包括肝臟毒性（12%）、肺炎（7%）、肌肉骨骼疼痛（8%）3級以上不良事件發生率為33%，低于對照組的40%40.5%的受試者發生3級及以上TRAEs戈來雷塞有良好的安全性特征。無五級副反應，僅有5%的患者停藥。和其他KRASG12C抑制劑相比，具有良好的消化道安全性特征50%的患者發生3級以上不良事件57%患者發生

128、TRAE（任意級別）5%患者發生3級以上TRAE阿達格拉西布阿達格拉西布索托拉西布索托拉西布百時美施貴寶制藥；Mirati Therapeutics；Array BioPharma安進制藥海外批準上市海外批準上市藥品藥品阿達格拉西阿達格拉西索托拉西布索托拉西布戈來雷塞戈來雷塞格舒瑞昔格舒瑞昔氟澤雷塞氟澤雷塞MK-1084企業百時美施貴寶制藥；Mirati Therapeutics；Array BioPharma安進加科思益方生物；正大天晴勁方醫藥；信達生物默沙東；大鵬藥品工業株式會社；Astex Pharmaceuticals全球最高研發階段II/III期II期I/II期I/II期II期I期關

129、鍵臨床實驗編號/名稱NCT04613596SCARLETNCT05288205NCT0537994NCT05756153MK-1084-001治療線數1L1L1L1L1L1L入組標準KRAS G12C突變進展期NSCLC，不限制PD-L1表達狀態（II期），PD-L1 TPS=50%（III期）KRAS G12C突變；非鱗狀NSCLCKRAS G12C突變；KRAS G12C突變；81.8%的患者為IV期KRAS G12C突變；95%的患者為IV期KRAS G12C突變；PD-L1 =1%給藥方案聯合k藥聯合卡鉑+培美曲塞聯合JAB-3312(SHP2抑制劑）聯合Ifebemtinib（FAK

130、抑制劑）聯合西妥昔單抗（EGFR單抗）聯合K藥樣本數量14830102313315對照組k藥（III期）無無無無無ORR63%（PD-L1=50%）88.9%(全人群）76.9%（PD-L1=50%)100.0%（PD-L1 1-49%)100.0%（PD-L1=50%)5.7（PD-L1 1-49%)9.7（PD-L1 1%,)12.2NR/mOS20.6NR/mDORNRNRNR/安全性 55%患者發生3級以上TRAE，9%患者發生4級以上TRAE,1%患者發生5級以上TRAE89.7%的患者發生3級以上TRAE，多數為血液學毒性；44.1%患者出現3級以上TRAE18.2%患者出現3級以

131、上TRAE17.5%患者出現3級以上TRAE13%患者出現3級以上不良反應行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 30 掃碼獲取更多服務 圖表圖表3636：索托拉西布索托拉西布商業化效果不佳商業化效果不佳 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 BRAF V600EBRAF V600E：BRAFBRAF 抑制劑抑制劑通過通過與與 MEKMEK 抑制劑聯用延緩耐藥抑制劑聯用延緩耐藥的發生的發生 V600E 是 BRAF 最常見的突變。BRAF 屬于 RAF 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，參與 MAPK/ERK 級聯信號通路的調控，V600E 突變占所有 BRAF 突變的比例為 97.3%

132、。據統計，該突變在將亞洲和西方 NSCLC 人群中的發生率幾乎一致，約 2.1%。臨床上 BRAF 抑制劑常常與 MEK 抑制劑聯用。臨床研究表明腫瘤細胞可通過 MAP2K1（MEK1）、MAP2K2（MEK2）突變導致的 ERK 再激活引發 BRAF 抑制劑的獲得性耐藥，因此目前臨床上常常聯合使用 BRAF 和 MEK 抑制劑（例如曲美替尼、考比替尼）來進一步延長患者的 mPFS。圖表圖表3737：V600EV600E 是是 BRAFBRAF 最常見的突變類型最常見的突變類型 來源：Cancer.2010 Nov 1;116(21):4902-13，國金證券研究所 治療 BRAF 突變陽性的

133、 NSCLC 患者的靶向藥競爭格局良好。截至目前，全球范圍內共兩款BRAF 抑制劑和兩款 MEK 抑制劑獲批用于攜帶 BRAF 突變的 NSCLC 患者，達拉非尼聯合曲美替尼均以及恩考芬尼聯合比美替尼被 NCCN 指南列為 1L 治療的首選方案，BRAF 抑制劑經治患者的可選方案較為有限，以 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療為主。90285280050100150200250300202120222023索托拉西布(百萬美元)BRAF突變位置突變位置占突變類型的比例（占突變類型的比例（%）V600E97.3V600K1.0K601E0.4G469A0.4D594G0.3V600R0.3L5

134、97V0.2行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 31 掃碼獲取更多服務 圖表圖表3838：治療治療 BRAFBRAF 突變陽性的突變陽性的 NSCLCNSCLC 患者的靶向藥競爭格局良好患者的靶向藥競爭格局良好 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 兩種聯用方案 mPFS 數據接近。根據關鍵臨床研究的數據，兩種療法在 ORR 上具有比較明顯的差異，恩考芬尼聯合比美替尼針對未經治的患者的 ORR 更高（73%vs64%），而達拉非尼聯合曲美替尼針對經治患者的 ORR 更高（46%vs63%），但兩種方案針對經治患者的 mPFS十分接近，均為 9-10 個月。圖表圖表3939：BR

135、AFBRAF 突變陽性現有療法突變陽性現有療法 mPFSmPFS 數據接近數據接近 來源：藥品說明書，國金證券研究所 BRAF 抑制劑已獲批適應癥較多，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、低級別膠質瘤、未分化型甲狀腺癌等，據醫藥魔方，諾華的達拉非尼聯合曲美替尼 2023 年全球銷售額達到 19 億美元。通用名通用名企業企業靶點靶點中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度成分類別成分類別恩考芬尼輝瑞；小野制藥BRAF；RAF1臨床II期批準上市化藥達拉非尼諾華BRAF批準上市批準上市化藥比美替尼輝瑞；小野制藥MAP2K1；MAP2K2II期批準上市化藥曲美替尼諾華；日本煙草產業株式會社MAP2K

136、1；MAP2K2批準上市批準上市化藥維羅非尼第一三共；羅氏；上?？浦菟幬顱RAFII/III期II/III期化藥索拉非尼Onyx Pharmaceuticals；拜耳醫藥BRAF；BRAF V600E；FLT3；KIT；PDGFRB；RAF1III期III期化藥藥物藥物達拉非尼聯合曲美替尼達拉非尼聯合曲美替尼恩考芬尼聯合比美替尼恩考芬尼聯合比美替尼企業諾華輝瑞；小野制藥藥物類型小分子小分子關鍵臨床實驗編號/名稱BRF113928NCT03915951治療線數不限不限入組標準BRAF V600突變陽性轉移性非小細胞肺癌BRAF V600突變陽性轉移性非小細胞肺癌給藥方案達拉非尼150mg每天兩次

137、+曲美替尼2mg每天一次比美替尼45mg每天兩次+康奈非尼450mg每天一次樣本數量57（經治）；36（1L）39（經治）；59（1L）對照組無無ORR63%（經治）；64%（1L）46%（經治）；73%（1L）mPFS9.7（經治）；14.6（1L）9.3（經治）；NE（1L）mOS5年OS率15%（經治），22%（1L）/mDOR/16.7（經治）；NE（1L）安全性常見的3級以上不良事件包括發熱（5%）、疲勞（5%）、嘔吐（3.2%）、皮疹（3.2%）24%患者因TRAE出現劑量減少，15%終止治療行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 32 掃碼獲取更多服務 圖表圖表4040：達拉

138、非尼聯合曲美替尼達拉非尼聯合曲美替尼 20232023 銷售額達銷售額達 1919 億美元億美元 來源：Insight 數據庫，國金證券研究所 NTRKNTRK：潛在的泛癌種：潛在的泛癌種治療治療靶點靶點，建議建議關注瑞普替尼（再鼎醫藥）關注瑞普替尼（再鼎醫藥）NTRK 全名神經營養因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase），該基因編碼一系列 TRK 家族蛋白，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 蛋白，TRK 家族下游信號通路包括 MAPK 通路、PI3K-AKT 通路及 PLC通路，在細胞的增殖、分化和存活等生物學過程中發揮著重要的作

139、用。在多種實體瘤患者中均存在 NTRK 基因融合突變，尤其在纖維肉瘤、先天性腸系膜瘤等罕見腫瘤中發生頻率較高，而在常見的腫瘤中出現頻率較低。NTR 基因融合突變會導致其編碼的激酶過表達或持續激活，最終導致細胞不受控制地增殖。據統計，該突變在將亞洲和西方 NSCLC 人群中的發生率幾乎一致，約 0.23%。圖表圖表4141：NTRKNTRK 具備成為泛癌種治療靶點的潛力具備成為泛癌種治療靶點的潛力 來源：Thorac Cancer.2022 Sep 20，國金證券研究所 NTRK 抑制劑多為多靶點抑制劑。截至目前，共三款 NTRK 抑制劑獲批，包括拉羅替尼（Larotretinib）、恩曲替尼(

140、Entrectinib)和瑞普替尼，適應癥主要為 NTRK 基因融合陽性的成人和 12 歲及以上兒童實體瘤患者以及 ROS1 陽性 NSCLC 患者。48160187194213133815421693177019220500100015002000250020192020202120222023恩考芬尼達拉非尼聯合曲美替尼(百萬美元)NTRK融合基因的突變頻率融合基因的突變頻率成人成人/兒童兒童癌癥類型癌癥類型75%成人分泌性唾液腺癌、分泌性乳腺癌兒童小兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 33 掃碼獲取更多服務 圖表圖表4242：NTRKNTRK 抑制劑抑制劑

141、競爭格局溫和競爭格局溫和 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 瑞普替尼 mPFS 和 mOS 數據尚未成熟。另外兩款同類競品恩曲替尼與拉羅替尼非頭對頭比較，恩曲替尼針對全人群的 mPFS 和 mOS 更長。此外，NTRK 融合突變陽性的患者腦轉移發生率更高（18%vs5%），與拉羅替尼相比，恩曲替尼在關鍵臨床研究中披露了基線伴隨腦轉移患者的 ORR、mPFS、mOS 等數據，循證醫學證據更加充分。圖表圖表4343：恩曲替尼針對腦轉移患者恩曲替尼針對腦轉移患者循證醫學證據更加充分循證醫學證據更加充分 來源：Lung Cancer.2024 Feb;188:107442，2024 ASC

142、O，國金證券研究所 NTRK 抑制劑為廣譜抗癌藥，恩曲替尼在中美獲批的適應癥為 NTRK 融合陽性實體瘤，2023年恩曲替尼全球銷售額達到 9300 萬美元，同比增長 18%。圖表圖表4444：20232023 年恩曲替尼全球銷售額達到年恩曲替尼全球銷售額達到 93009300 萬美元萬美元 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 通用名通用名企業企業靶點靶點中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度成分類別成分類別瑞普替尼BMS；再鼎；MDAnderson CancerCenterALK；FAK；JAK2；NTRK；ROS1；SRC批準上市批準上市化藥恩曲替尼Nerviano MedicalS

143、ciences；羅氏ALK；NTRKROS1批準上市批準上市化藥拉羅替尼輝瑞；拜耳；LOXOONCOLOGYNTRK批準上市批準上市化藥他雷替尼第一三共；信達NTRK；ROS1申請上市臨床II期化藥Zurletrectinib諾誠健華NTRK臨床II期/化藥藥物藥物拉羅替尼拉羅替尼恩曲替尼恩曲替尼瑞普替尼瑞普替尼企業輝瑞；拜耳；LOXO ONCOLOGYNerviano Medical Sciences；羅氏BMS;再鼎醫藥藥物類型小分子小分子小分子關鍵臨床實驗編號/名稱NCT02576431、NCT02122913匯總分析ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2匯總分

144、析NCT03093116治療線數不限不限不限入組標準NTRK基因融合陽性NTRK基因融合陽性NTRK基因融合陽性給藥方案拉羅替尼100mg每天兩次恩曲替尼600mg每天一次前14天每天160mg一次，之后每天160mg兩次直至疾病進展樣本數量32（經治）；1（初治）33（經治）；18（初治）40（初治）；48（經治）ORR66%；67%（CNS）62.7%；60.0%（CNS）62%（初治）；43%（經治）mPFS2228.0；28.3（CNS）/mOS3941.5；41.5（CNS）/mDOR3427.3；29.4（CNS）（3.7-31.3,初治）；（1.9-23.0，經治）安全性28%患

145、者出現3級以上不良事件常見3級以上不良事件包括體重增加（10.9%）、中性粒細胞減少（7.3%）、高甘油三酯血癥（3.6%）7.0525.1753.0178.793.02010203040506070809010020192020202120222023恩曲替尼(百萬美元)行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 34 掃碼獲取更多服務 METMET：以以 MET14MET14 跳變為切入點，跳變為切入點，METMET 擴增及擴增及 EGFREGFR 耐藥患者為未來核心看點耐藥患者為未來核心看點，建議建議關注賽沃關注賽沃替尼（和黃醫藥）替尼（和黃醫藥）c-MET 抑制劑有望用于多種腫瘤的治療

146、。cMET 是由 MET 基因編碼的受體酪氨酸激酶，肝細胞生長因子 HGF 是 c-MET 的特異性配體。HGF/c-Met 信號傳導失調已被報道存在于非小細胞肺癌、胃癌、腎癌和腦膠質瘤等多種癌癥類型中，相關藥物具備成為廣譜抗癌藥的潛力。MET 異?？煞譃槿悾簲U增、突變、c-MET 蛋白過表達，MET 基因突變主要指外顯子14 跳變，MET 抑制劑治療 MET 外顯子 14 跳變患者的臨床療效已獲驗證。目前 MET 靶向療法正致力于覆蓋患者數量更多的 MET 擴增人群，臨床試驗已證實患者高 MET 擴增水平與臨床獲益存在一定關系，但如何定義 MET 擴增從而篩選出能夠從 MET 靶向藥治療中

147、獲益的人群尚需時間進行探索。圖表圖表4545：METMET 在多種腫瘤中存在異常在多種腫瘤中存在異常 圖表圖表4646：METMET 抑制劑獲益與抑制劑獲益與 METMET 擴增水平存在相關性擴增水平存在相關性 來源：和黃醫藥招股書，國金證券研究所 來源：MET-dependent solid tumours molecular diagnosis and targeted therapy，國金證券研究所 國內已有 5 款 c-MET 抑制劑獲批，首發適應癥均為外顯子 14 跳變的 NSCLC，賽沃替尼享有先發優勢。MET 靶向藥的類型較為多樣，其中 TKI 的進度最快，已有伯瑞替尼、谷美替尼

148、、賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼總共 5 款選擇性 c-MET 抑制劑獲批，賽沃替尼于 2021年 7 月獲批，2022 年進入醫保，強生的 EGFR/MET 雙抗此前也已獲批上市，但首發適應癥為經治的攜帶 EGFR 外顯子 20 插入突變的 NSCLC。ADC 方面，艾伯維的 Telisotuzumab Vedotin 進度領先，已啟動 III 期。圖表圖表4747：METMET 靶向藥在研管線豐富靶向藥在研管線豐富 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 賽沃替尼治療外顯子 14 跳變 NSCLC 患者臨床實際獲益可能更佳。從幾款 met 抑制劑已公布的臨床數據來看，和黃醫藥的賽沃替尼

149、的 mPFS 達到 13.7 個月，非頭對頭比較處于第一梯隊，僅次于浦潤奧生物的伯瑞替尼，考慮到賽沃替尼臨床研究中入組的患者疾病程度更重（85.5%為 IV 期，11.5%有腦轉移，8%為 PSC 患者），賽沃替尼的臨床實際獲益可能更佳。通用名通用名企業企業靶點靶點中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度成分類別成分類別伯瑞替尼中美冠科生物技術；北京鞍石生物科技；北京浦潤奧生物科技；冠科美博MET批準上市I/II期小分子谷美替尼上海綠谷制藥；上海藥物研究所；上海海和；大鵬藥品工業株式會社；石藥集團MET批準上市批準上市（日本）；美國（I/II期）小分子賽沃替尼和黃醫藥；阿斯利康MET批

150、準上市批準上市小分子卡馬替尼Incyte Corporation；諾華制藥MET批準上市批準上市小分子特泊替尼默克制藥MET批準上市批準上市小分子埃萬妥單抗強生制藥EGFRMET申請上市批準上市雙抗HS-10241翰森制藥METIII期/小分子TelisotuzumabVedotin艾伯維METIII期III期ADC行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 35 掃碼獲取更多服務 圖表圖表4848：賽沃替尼賽沃替尼 1L1L 治療外顯子治療外顯子 1414 跳變跳變 NSCLCNSCLC 患者臨床實際獲益可能更患者臨床實際獲益可能更佳佳 來源：ESMO-ELCC2024-1MO，EClini

151、calMedicine.2023 Apr 6;59:101952，2023 ASCO，2023 ESMO，國金證券研究所 治療 EGFR TKI 耐藥 NSCLC 是近期 MET 靶向藥的主要增長點，建議關注賽沃替尼（和黃醫藥）。據統計，攜帶 MET14 外顯子突變的 NSCLC 患者大約占所有患者的 2-3%，相比之下，亞洲每年 51%的 NSCLC 患者；和西方 19%的 NSCLC 患者存在 EGFR 突變，其中大約 15%的患者使用 EGFR TKI 后會引發 MET 這一旁路信號通路的激活從而引起 MET 繼發性擴增以及過表達。賽沃替尼聯合奧希替尼預計于 2024 年底提交新藥上市申

152、請：賽沃替尼是和黃醫藥開發的高選擇性 MET 抑制劑，阿斯利康負責中國區以外的開發以及全球商業化。根據合作協議，阿斯利康將向和黃醫藥支付 2000 萬美元首付款，此外，該協議還包括了未來在銷售上可能取得的里程碑付款和在凈銷售收入基礎上最高可達兩位數百分比提成的專利費。目前在研 EGFR 耐藥 NSCLC 療法眾多，但 PD-(L)1、埃萬妥單抗等并未在臨床研究中定義患者的 MET 表達水平，因此賽沃替尼聯合奧希替尼在 MET+、EGFRm+非小細胞肺癌患者中的循證醫學證據更加充分，該聯合療法正開展全球單臂 II 期，有望率先完成 MET 抑制劑治療 EGFR 耐藥 NSCLC 患者的臨床驗證。

153、Teliso-V 已啟動治療 c-Met 過表達、EGFR 野生型 NSCLC 的 III 期臨床。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）由艾伯維研發，采用 VC 二肽可切割連接子以及微管抑制劑 MMAE。療效方面：一項 II 期研究（NCT03539536）的數據顯示，在 EGFR 野生型的 NSCLC 患者，使用 Teliso-V 單藥治療在 c-Met 高表達亞組取得的 ORR 為 35%，mDOR 為 9 個月，mOS 為 14.6個月，c-Met 中等表達亞組取得的 ORR 為 23%，mDOR 為 7.2 個月，mOS 為 14.2 個月，根據此數據，艾伯維

154、正與全球監管單位討論關于該藥物獲得加速批準的可能性。公司名稱和黃醫藥和黃醫藥國內獲批時間實驗數據來源給藥方案賽沃替尼600 mg或400 mg每日一次口服賽沃替尼600 mg或400 mg每日一次口服賽沃替尼300mg每日一次口服賽沃替尼300mg每日一次口服特泊替尼500mg每日一次口服特泊替尼500mg每日一次口服/伯瑞替尼200mg，每天兩次伯瑞替尼200mg，每天兩次實驗地區中國中國患者基線85.5%為IV期，11.5%有腦轉移，8%為PSC患者26.6%有腦轉移，5.1%為PSC患者87%為IV期，17%患者存在腦轉移，2%患者為PSC87%為IV期，16%患者存在腦移，11%患者為

155、PSCMET14外顯子跳變MET14外顯子跳變MET14外顯子跳變;MET14外顯子跳變;86%患者接受過含鉑化療MET14外顯子跳變;77.1%患者為IV期MET14外顯子跳變;94.1%患者為IV期治療線數初治經治初治經治初治經治初治經治初治經治人數877946（分析集包含44）38（分析集包含35）164149601003517ORR62.10%39.20%71.00%60.00%57.3%;58.6%(組織活檢陽性，n=111）45.0%;49.5%(組織活檢陽性，n=111）68.3%44.0%77%70.60%mPFS（月）13.71111.77.612.6;15.9(組織活檢陽性

156、，n=111）11.0;11.5(組織活檢陽性，n=111）12.5/14.57.7mDOR(月）12.511.1158.246.4%;46.4%(組織活檢陽性，n=111）12.6%;12.4%(組織活檢陽性，n=111）16.69.716.515.3DCR92.00%92.40%89.00%77.00%/97.10%94.10%3級以上不良反應發生率中國60.20%2024.6NCT04270591（注冊性I/II期）NCT02864992NCT02414139（注冊II期）54.00%34.80%53%(嚴重不良反應）中國、日本全球全球34%2023.112021.6伯瑞替尼伯瑞替尼NC

157、T04258033賽沃替尼賽沃替尼NCT04923945（確認性III期）北京浦潤奧生物谷美替尼谷美替尼特泊替尼特泊替尼卡馬替尼卡馬替尼海和藥物、石藥集團Beijing Merck Serono諾華2023.32023.12行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 36 掃碼獲取更多服務 圖表圖表4949：賽沃替尼賽沃替尼有望率先完成有望率先完成 METMET 靶向藥治療靶向藥治療 MET+MET+、EGFRm+EGFRm+非小細胞肺癌患非小細胞肺癌患者的臨者的臨床驗證床驗證 來源：和黃醫藥投資者演示 PPT，國金證券研究所 圖表圖表5050：TelisoTeliso-V V 單藥治療單藥治

158、療 MetMet 過表達、過表達、EGFREGFR 野生型野生型 NSCLCNSCLC 患者數據積極患者數據積極 來源：D.Ross Camidge et al.JCO 40,9016-9016(2022)，國金證券研究所 一項 Ib 期數據顯示 Teliso-V 聯合奧希替尼治療 EGFR 突變、c-Met 高表達、奧希替尼治療后進展的患者 ORR 達 50%，mPFS 達 7.4 個月，這一數據與 MET 抑制劑賽沃替尼聯合奧希c-Met Highc-Met High(N=78)(N=78)c-Metc-MetIntermediateIntermediate(N=83)(N=83)c-Me

159、t OE Totalc-Met OE Total(N=161)(N=161)ORR,%95%CI34.624.246.222.914.433.428.621.736.2DCR,%95%CI60.348.571.257.846.568.659.051.066.7mDOR,月95%CI9.04.213.07.25.311.58.35.611.3mPFS,%95%CI5.54.18.36.04.58.15.74.66.96個月PFS,%95%CI45.833.857.150.137.961.148.039.556.1mOS,%95%CI14.69.225.614.29.616.614.59.916.

160、66個月OS,月95%CI57.045.067.455.043.565.256.047.763.4行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 37 掃碼獲取更多服務 替尼的數據十分接近（ORR 49%,mPFS 7.1 個月）。Teliso-V 最常見的 3 級以上不良事件為貧血(11%)，外周神經病變(各 10%)，與其他采用 MMAE 的 ADC 類似。圖表圖表5151：TelisoTeliso-V V 聯合奧希替尼在既往奧希替尼經治的聯合奧希替尼在既往奧希替尼經治的 c c-MetMet 過表達患者中具備潛力過表達患者中具備潛力 來源：2023 ESMO（515MO），國金證券研究所 艾

161、伯維新一代 Met ADC ABBV-400 治療 MET 擴增實體瘤早期數據積極。ABBV-400 采用拓撲酶抑制劑做為載荷，NSCLC 適應癥尚處于臨床 I 期。一項 I 期臨床研究（NCT05029882）顯示，ABBV-400 治療經治療的 MET 擴增實體瘤患者的 ORR 達 73%，中位 PFS 達 10.8 個月，最常見的 TEAE 是中性粒細胞減少(55%)、貧血(46%)、惡心(46%)和白細胞減少(46%)。據 insight 數據庫和和黃醫藥投資者演示材料，2023 年卡馬替尼全球銷售額為 1.5 億美元，賽沃替尼國內銷售額接近 0.5 億美元，考慮到 MET 抑制劑目前

162、的適應癥局限于 MET ex14 跳躍突變的 NSCLC 患者，后續若 EGFR TKI 耐藥 NSCLC、胃癌等重磅適應癥能順利獲批，預計 MET 適應癥的市場空間將進一步打開。圖表圖表5252：20202020-2023 MET2023 MET 抑制劑銷售情況抑制劑銷售情況 來源：insight 數據庫，和黃醫藥投資者演示 PPT，國金證券研究所 RETRET：建議建議關注信達生物關注信達生物塞普替尼塞普替尼 RET 是一種原癌基因，全名轉染重排（rearranged during transfection,RET）基因，編359013315415.941.246.105010015020

163、02502020202120222023卡馬替尼賽沃替尼(百萬美元)行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 38 掃碼獲取更多服務 碼產物為跨膜的受體酪氨酸激酶，其主要參與胚胎時期神經系統和腎臟發育的調控。在腫瘤患者中，RET 異常通常表現為基因融合，與 ROS1 不同，RET 的基因融合主要通過 10 號染色體內部重排形成，其最常見的融合伴侶是 KIF5B（約 70%），基因融合會導致 RET 發生非配體依賴的激活，據統計，RET基因融合在亞洲和西方 NSCLC 人群中的發生率幾乎一致，約 1.7%，且 RET 基因融合陽性的患者腦轉移發生率概率較大（IV 期患者確診時的腦轉移發生率為

164、25%，終生患病率為 46%）。多靶點酪氨酸激酶抑制劑對 RET 突變患者療效有限。早期 RET 重排缺乏靶向藥，考慮到酪氨酸激酶家族成員在結構上具有相似之處，因此過去曾開展過多個臨床實驗以探索多靶點酪氨酸激酶抑制劑如卡博替尼、舒尼替尼、侖伐替尼等對 RET 重排 NSCLC 患者的療效，但多數實驗以失敗告終，目前僅卡博替尼被最新版 NCCN 列為 RET 重排 NSCLC 患者的其他推薦方案。圖表圖表5353：多靶點酪氨酸激酶抑制劑對多靶點酪氨酸激酶抑制劑對 RETRET 突變患者療效有限突變患者療效有限 來源：RET 融合基因在非小細胞肺癌診治中的意義，國金證券研究所 高選擇性 RET 抑

165、制劑獲批為患者帶來新的選擇。截至目前，共兩款高選擇性 RET 抑制劑獲批，分別是基石藥業與 Blueprint 合作開發的普拉替尼，以及禮來和信達合作的塞普替尼。圖表圖表5454：全球僅兩款高選擇性全球僅兩款高選擇性 RETRET 抑制劑獲批抑制劑獲批 RETRET 重排重排 NSCLCNSCLC 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 塞普替尼大幅延長 RET 融合陽性 NSCLC 患者無進展生存期，其中對于攜帶 RET 融合突變的經含鉑化療治療進展的患者，接受塞普替尼治療的 mPFS 接近 25 個月，同時，塞普替尼對基線腦轉移患者也有良好的療效，在基線伴隨腦轉移的患者中，接受塞普替

166、尼的顱內ORR 可達 85%，此外，塞普替尼治療既往未接受治療的患者的 mPFS 為 22 個月。通用名通用名企業企業靶點靶點中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度成分類別成分類別普拉替尼藍圖藥物公司、基石藥業、Rigel PharmaceuticalsRET批準上市批準上市化藥塞普替尼禮來、信達、ArrayBioPharmaRET批準上市批準上市化藥行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 39 掃碼獲取更多服務 圖表圖表5555：塞普替尼大幅延長塞普替尼大幅延長 RETRET 融合陽性融合陽性 NSCLCNSCLC 患者無進展生存期患者無進展生存期 來源：藥品說明書，國金證券研

167、究所 RET 抑制劑已獲批適應癥包括非小細胞肺癌、甲狀腺癌、RET 融合陽性實體瘤，其中代表性藥物普拉替尼 2023 年銷售額為 6000 萬美元。圖表圖表5656：普拉替尼普拉替尼 20232023 年銷售額為年銷售額為 60006000 萬美元萬美元 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 HER2HER2：DS DS 82018201（第一三共）（第一三共）率先突破末線治療率先突破末線治療,國產創新藥國產創新藥建議建議關注恒瑞醫藥關注恒瑞醫藥 SHR A1811SHR A1811 HER2 ADC 治療 NSCLC 完成概念驗證，DS-8201 一馬當先。第一三共與阿斯利康共同研發的DS-820

168、1 關于經治 HER2 突變的轉移性 NSCLC 患者的適應癥于 2022 年 8 月獲 FDA 批準，是肺癌領域首個獲批的 HER2 靶向治療方案。藥物藥物企業藥物類型小分子小分子小分子小分子關鍵臨床實驗編號/名稱LIBRETTO-001LIBRETTO-001ARROW治療線數2L+1L2L+1L基線特征RET融合陽性；既往系統性治療種數的中位數為 3 種；55%既往曾接受抗PD-1/PD-L1治療RET融合陽性；所有患者（100%）均患有轉移性疾病RET融合陽性；既往系統性治療的中位方案數為2；42%的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1治療，27%既往接受過激酶抑制劑RET融合陽性；9

169、8%患者患有轉移性疾病給藥方案單藥 160 mg每日 2次單藥400 mg，每日一次樣本數量24769130107ORR61%；85%（CNS）84%63%78%mPFS24.92216.412.6mOS44.3NRmDOR28.6；9.4(CNS)20.238.813.4安全性塞普替尼塞普替尼普拉替尼普拉替尼接受本品治療的患者中有33%發生了嚴重不良反應;5%患者因不良反應而永久終止治療；42%患者因不良反應而暫停服藥；31%因不良反應而降低劑量最常見的3級不良事件包括高血壓（18%）、肺炎（13%）、血肌酸磷酸激酶升高（9%）藍圖藥物公司、基石藥業、Rigel Pharmaceutical

170、s禮來、信達、Array BioPharma9.7427.2859.49114.7191.9050100150200250202120222023普拉替尼塞普替尼(百萬美元)行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 40 掃碼獲取更多服務 圖表圖表5757：DSDS-82018201 率先突破率先突破 HER2HER2 突變突變 NSCLCNSCLC 適應癥（截至適應癥（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 約 2%-4%NSCLC 患者攜帶 HER2 突變。HER2 與 EGFR 同屬于 HER 家族，相關靶向藥在乳腺癌的臨床治療中占據重

171、要地位。研究證明大約 2-4%的肺癌患者存在 HER2 突變，并且 HER2突變常見于年輕且從不吸煙的女性 NSCLC 患者。從突變類型來看，以 20 號外顯子插入最為常見。此外，有大約 2.4%-38%的肺癌患者存在 HER2 的過表達。多種不同類型的靶向療法對 HER2 突變肺癌療效均比較有限。根據早期實驗的數據，多靶點抑制劑如阿法替尼、達可替尼、吡咯替尼等治療 HER2 突變的難治性 NSCLC 患者的 ORR為 0%-30%，具有 BIC 潛力的高選擇性 HER2 抑制劑 BI 1810361 在鉑類化療難治的 HER2 突變 NSCLC 中的 ORR 為 46%。單抗方面，一項單臂

172、II 期臨床結果顯示使用曲妥珠單抗單藥治療 HER2 突變 NSCLC 的 ORR 為 0%。此外，還有多項回顧性研究證明使用免疫檢查點抑制劑治療 HER2 突變 NSCLC 的 ORR 為 0-27%。DS-8201 是第一三共/阿斯利康合作開發的一款靶向 HER2 的 ADC，于 2022 年 8 月獲 FDA 批準用于治療存在 HER2 突變且既往接受過系統治療的不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），這也是目前全球唯一一款獲批該適應癥的 HER2 ADC。根據一項 II 期臨床（DESTINY-Lung02）的實驗數據，獲批劑量（5.4mg/kg）的 DS-8201 在經治患者中的

173、 cORR達 50.0%，mPFS 為 10.0 個月，mOS 為 19.0 個月，同時比高劑量組（6.4mg/kg）具有更優的安全性，整體風險獲益比更佳。恒瑞醫藥 SHR-A1811 正在開展 III 期臨床，相比于 DS-8201,SHR-A1811 在間質性肺炎的發生率方面具備差異化的競爭優勢，2024 年 9 月 2 日，該藥被 NMPA 納入優先審評，用于既往接受過至少一種系統治療的局部晚期或轉移性 HER2 突變成人非小細胞肺癌患者的治療。通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子連接子載荷載荷德曲妥珠單抗第一三共申請上市批準上市可切割拓撲酶抑制劑D

174、xdtrastuzumab rezetecan（SHRA1811）恒瑞醫藥III期/可切割拓撲酶抑制劑瑞康曲妥珠單抗恒瑞醫藥III期臨床/可切割拓撲酶抑制劑BB-1701百力司康II期/可切割微管抑制劑甲磺酸艾立布林FS-1502復星醫藥II期/可切割微管抑制劑MMAFTQB2102正大天晴II 期臨床/可切割拓撲酶抑制劑氘代DxdJSKN033康寧杰瑞/I/II期可切割拓撲酶抑制劑恩美曲妥珠單抗羅氏，ImmunoGen/II期不可切割微管抑制劑DM1BL-M07D1百利多特;百利藥業I/II期/可切割拓撲酶抑制劑ED-04維迪西妥單抗榮昌生物II期II期可切割微管抑制劑Anvatabart

175、opadotin新碼生物;浙江醫藥；強生I/II期II期不可切割微管抑制劑AS269DX126-262（DAC-001）多禧生物?I/II 期/Tubulysin B 類似物FDA022復旦張江II期/可切割拓撲酶抑制劑BB05BAT8010百奧泰I期臨床/可切割拓撲酶抑制劑伊立替康KM-501四環醫藥，北京康明，軒竹生物I期臨床/微管抑制劑MMAEGQ-1005啟德醫藥I期臨床/博度曲妥珠單抗科倫藥業I期臨床/可切割微管抑制劑Duo-5Trastuzumab vedotin樂普生物II期臨床/可切割微管抑制劑MMAESIBP-A17上海生物制品研究所I期臨床/可切割/行業專題研究報告 敬請參

176、閱最后一頁特別聲明 41 掃碼獲取更多服務 圖表圖表5858：DSDS-82018201 治療治療 H HER2ER2 突變突變 N NSCLCSCLC 療效肩對肩比較展現療效肩對肩比較展現 B BICIC 潛力潛力 來源：2024 ASCO，Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer:Primary Results From the Randomized,Phase II DESTINY-Lung02 Trial，Signal Transduct Target

177、 Ther.2024 Jul 15;9(1):182，國金證券研究所 DS-8201 對腦轉移患者仍然有效。大約 20%的 HER2 突變 NSCLC 患者基線時伴隨中樞神經系統轉移。根據 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 兩項實驗的匯總分析，基線伴隨腦轉移的患者接受DS-8201治療后顱內ORR分別為25.0%(5.4 mg/kg)和18.5%(6.4 mg/kg)，不同類型患者全身 ORR 接近。圖表圖表5959：D DS S-82018201 對腦轉移患者仍然有效對腦轉移患者仍然有效 來源：2023 ESMO（1321MO），國金證券研究所 對于如何定義 H

178、ER2 過表達肺癌人群缺尚未達成共識。與 HER2 突變人群相比，HER2 靶向藥在 HER2 過表達肺癌人群中進展緩慢，據 DESTINY-Lung01 研究的亞組分析，DS-8201 治療 HER2 免疫組化評分（IHC）2+或 3+的 NSCLC 患者的 ORR 為 26.5%，mPFS 為 5.7 個月，療效數據與 HER2 突變人群相差較大。提示未來需要進一步通過實驗來確定如何定義 HER2過表達人群。驅動基因陰性驅動基因陰性 1L1L 當前主要以當前主要以 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 聯合化療為主聯合化療為主，康方生物，康方生物依沃西單抗依沃西單抗 1L 1L IIIII

179、I 期期頭對頭擊敗頭對頭擊敗 K K 藥藥備受關注備受關注 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥或聯合化療方案是無突變基因類型患者的一線標準治療選擇目前全球范圍內已有多款 PD-（L）1 靶向藥獲批用于不可切除非小細胞肺癌的 1L 系統治療，相比單藥，聯合化療可進一步延長患者 mPFS，尤其是對于 PD-L1 TPS 小于 50 的患者而言。其中帕博利珠單抗和西米普利單抗單藥或聯合化療被最新版 NCCN 非小細胞肺癌診療指南列為晚期或轉移性疾病的系統治療的首選方案。鱗癌和非鱗癌均可從 PD-1/PD-L1 治療中獲益，但具體診療方案略有不同。鱗癌與非鱗癌在分子特征、發病原因等方面存在差異，例如鱗癌

180、多位于中心位置，驅動基因陽性檢出率SHR-A1811SHR-A1811企業恒瑞研發階段/上市I/II期研究名稱/編號DESTINY-Lung02DESTINY-Lung02NCT04818333基線特征HER2 突變；非鱗狀NSCLC;中位治療線數2（1-12）HER2 突變；非鱗狀NSCLC；中位治療線數2（1-7）攜帶HER2突變；腺癌（98.4%）中位治療線數2（范圍1-8）樣本數量5010263給藥方案6.4 mg/kg DS-82015.4mg/kg DS-82013.2-8.0 mg/kg SHR-A1811ORR56.00%50.00%42%mPFS,月12.910.09.5mO

181、S，月17.319.0/安全性最常見3級以上不良事件包括中性粒細胞減少（36.0%）和貧血（16.0%）。與藥物相關性間質性肺?。↖LD）/肺炎的發生率32.0%，且主要為1/2級最常見3級以上不良事件包括中性粒細胞減少（18.8%）和貧血（10.9%）。與藥物相關性間質性肺?。↖LD）的發生率為14.9%，主要為1/2級最常見的3級TRAE為中性粒細胞計數減少（30%）、白細胞計數減少（22%）、貧血（14%）DS-8201DS-8201第一三共/阿斯利康劑量5.4 mg/kg6.4 mg/kg腦轉移亞組是是樣本量3254ORR46.90%50.00%DCR90.60%92.60%中位DOR

182、，月4.607.20顱內ORR25%18.50%顱內DCR81.30%7.40%顱內中位DOR，月9.204.40DS-8201DS-8201行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 42 掃碼獲取更多服務 更高，與吸煙更密切相關，根據多項大型 III 期臨床的數據，非鱗狀 NSCLC 患者的預后更好。此外，臨床研究使用貝伐珠單抗等抗血管生產藥物治療鱗癌患者可能引發出血等不良反應，因此抗血管生成藥物主要應用于非鱗癌患者的治療。圖表圖表6060：PDPD-1/PD1/PD-L1L1 抑制劑抑制劑聯合聯合（或不聯合）化療（或不聯合）化療是是 PDPD-L1 L1 陽性陽性(1%)1%)且且驅動基

183、因陰性非小細胞肺癌驅動基因陰性非小細胞肺癌的首選方案的首選方案 來源：CSCO 非小細胞肺癌診療指南（2024 版），國金證券研究所 根據 insight 數據庫，截至 2024 年 7 月底，已有 14 款 PD-(L)1 單抗/雙抗獲批用于非小細胞肺癌的治療。圖表圖表6161：已有多款已有多款 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 靶向藥獲批靶向藥獲批非小細胞肺癌非小細胞肺癌適應癥適應癥 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 PD-1/PD-L1 抑制劑在二線中的應用以單藥為主，主要針對一線治療中未接受過免疫治療1L治療治療2L治療治療帕博利珠單抗（默沙東）(2A類)；納武利尤單抗

184、（BMS）阿替利珠單抗（羅氏）；替雷利珠單抗（百濟神州）培美曲塞+鉑類聯合帕博利珠單抗或卡瑞利珠單抗（恒瑞）或信迪利單抗（信達）或替雷利珠單抗（百濟神州）或阿替利珠單抗（羅氏）或舒格利（基石，輝瑞）或特瑞普利單抗（君實）（1類）化療培美曲塞聯合鉑類+培美曲塞單藥維持最佳支持治療貝伐珠單抗聯合含鉑化療+貝伐珠單抗維持含鉑化療；單藥化療卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗（羅氏）帕博利珠單抗（默沙東）阿替利珠單抗（羅氏）+卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇阿替利珠單抗（羅氏）重組人血管內皮抑制素（先聲）聯合長春瑞濱和順鉑+重組人血管內皮抑制素維持（2B類）含鉑化療（2A類）；阿替利珠單抗（羅氏）帕博利珠

185、單抗單藥（默沙東）(2A類)；納武利尤單抗（BMS）阿替利珠單抗（羅氏）；替雷利珠單抗（百濟神州）紫杉醇+鉑類聯合帕博利珠單坑（默沙東）或卡瑞利珠單抗（恒瑞）或舒格利（基石，輝瑞）或派安普利單抗（正大天晴，康方）化療紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類聯合替雷利珠單抗（百濟神州）最佳支持治療白蛋白紫杉醇+鉑類聯合斯魯利單抗（復宏漢霖）吉西他濱+鉑類聯合信迪利單抗（信達）含鉑化療白蛋白紫杉醇+鉑類（2B類）帕博利珠單抗（默沙東）納武利尤單抗（BMS）+伊匹木單抗（BMS）聯合兩周期紫杉醇+鉑類阿替利珠單抗（羅氏）阿替利珠單抗（羅氏）化療最佳支持治療阿法替尼（勃林格殷格翰）非磷癌鱗癌其他方案其他方案首選方案

186、首選方案通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度靶點靶點依沃西單抗康方生物批準上市批準上市PD-1/VEGFA 雙抗阿替利珠單抗皮下劑型羅氏III期批準上市PD-L1單抗斯魯利單抗復宏漢霖批準上市III期PD-1單抗舒格利單抗基石藥業、輝瑞制藥批準上市批準上市PD-L1單抗派安普利單抗正大天晴、康方生物批準上市/PD-1單抗替雷利珠單抗百濟神州批準上市批準上市PD-1單抗卡瑞利珠單抗恒瑞醫藥批準上市II期PD-1單抗信迪利單抗信達生物、禮來批準上市批準上市PD-1單抗特瑞普利單抗君實生物批準上市I期PD-1單抗西米普利單抗賽諾菲、再生元、默克雪蘭諾III期批準上市P

187、D-1單抗度伐利尤單抗阿斯利康、新基醫藥批準上市批準上市PD-L1單抗阿替利珠單抗羅氏批準上市批準上市PD-L1單抗帕博利珠單抗MSD、大冢制藥批準上市批準上市PD-1單抗納武利尤單抗小野制藥、BMS批準上市批準上市PD-1單抗行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 43 掃碼獲取更多服務 的患者，目前 2L 治療推薦的首選方案包括納武利尤單抗（PD-1）、帕博利珠單抗（PD-1）、阿替利珠單抗（PD-L1），三款藥物在 III 期中所選擇的對照組均為多西他賽，從 PFS 的 HR數據來看，接受納武利尤單抗治療的患者的臨床獲益更加明顯（0.77vs0.79vs0.95）,由百濟神州開發的替

188、雷利珠單抗在 III 期中取得 PFS 為 4.1 個月，HR 達 0.64，展現出 BIC潛力，2024 年 4 月歐盟批準替雷利珠單抗單藥治療經治的 NSCLC 患者。圖表圖表6262：替雷利珠替雷利珠單抗單抗、依沃西單抗依沃西單抗分別在分別在 EGFREGFR 野生型、野生型、EGFREGFR 突變患者突變患者 2L2L 治療中治療中展現展現 BICBIC 潛力潛力 來源：藥品說明書，Lancet.2016 Apr 9;387(10027):1540-1550，J Thorac Oncol.2021 Oct;16(10):1718-1732，J Thorac Oncol.2023 Jan

189、;18(1):93-105，國金證券研究所 康方生物全球首創 PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗一線治療非小細胞肺癌 III 期頭對頭帕博利珠單坑取得陽性結果，有望為患者提供“去化療”的新選擇：康方生物全球首創 PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗在單藥頭對頭帕博利珠單抗單藥一線治療 PD-L1 表達陽性（PD-L1 TPS1%）的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者的中國 III期臨床中取得的數據顯示，依沃西單抗組 PFS 為 11.14 個月，獲益達到統計學顯著（HR 0.51），并且亞組分析顯示依沃西單抗在腦轉移/無腦轉移、鱗狀/非鱗狀、PD-L1 高表達和低表達亞組中對比帕博利珠單坑 mP

190、FS 均顯示出獲益，這也是全球首個在單藥頭對頭 III 期臨床研究中證明療效顯著優于帕博利珠單抗的藥物，同時從其安全性方面來看，二者整體耐受性均較好，盡管依沃西單抗也觀察到了與 VEGF 相關的不良反應，但由 TRAE 引起的停藥和死亡的比例分別僅有 1.5%和 0.5%，與之相比，貝伐珠單抗（VEGF）此前因導致大出血而無法應用于鱗癌患者。依沃西單抗的 sDNA 申請于 2024 年 7 月獲得 NMPA 受理?？ㄈ鹄閱慰梗≒D-1）肩對肩比較在國內人群中取得的數據占優，在中國地區開展的兩項 III 期臨床數據顯示卡瑞利珠單抗 1L 治療鱗狀、非鱗狀敏感基因驅動陰性的非小細胞肺癌患者的 m

191、PFS 分別為 8.5、11.3，mOS 分別為 NR、27.9，在同類產品中均屬于頂尖水平，證明了該藥在中國地區的患者中具有較高的臨床應用價值。替雷利珠單抗（PD-1）國內臨床實驗數據亮眼。在國內開展的兩項 III 期臨床證實替雷利珠單抗聯合化療治療鱗狀、非鱗狀 NSCLC 患者的 mPFS 肩對肩比較優于 NCCN 指南推薦的首選方案 K 藥聯合化療，展現出 BIC 潛力，相關適應癥已于 24 年 4 月獲歐盟批準，商業化潛力值得關注。藥物藥物納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗替雷利珠單抗替雷利珠單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗帕博利珠單坑帕博利珠單坑信迪

192、利單抗信迪利單抗依沃西單抗依沃西單抗企業BMSBMSBMS百濟神州羅氏默沙東信達生物康方生物作用機制PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-L1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1/VEGF關鍵臨床實驗編號/名稱CA209017CA209057CA209078BGB-A317-303NCT02008227KEYNOTE-010NCT03802240AK112-301治療線數二線二線二線二線及以上二線及以上二線及以上二線及以上二線及以上入組標準無論患者腫瘤的PD-L1表達狀態；鱗狀NSCLC無論患者腫瘤的PD-L1表達狀態；允許接受過EGFR TKI治療；非鱗狀NSCLC無論患者腫

193、瘤的PD-L1表達狀態；不包括EGFR突變的NSCLC患者或已知ALK易位的患者無論患者腫瘤的PD-L1表達狀態；局部晚期或轉移性NSCLC；排除EGFR敏感突變或ALK 基因重排患者無論患者腫瘤的PD-L1表達狀態；局部晚期或轉移性NSCLC；排除EGFR 敏感突變或ALK基因重排患者既往接受過治療；PD-L1陽性(大于等于1%)；晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC既往接受過治療；73,7%僅接受過EGFR TKI一線治療；3代TKI用藥人群占39%；96.8%為IV期；94.7%為腺癌；IV期患者為97.5%；腦轉移患者22.4%；接受過三代EGFR TKI治療的患者為85.7%給藥方案單藥單藥單

194、藥單藥單藥單藥聯合貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑聯合培美曲塞樣本數量2725825048058501034476322對照組多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽安慰劑培美曲塞+順鉑化療ORR20%19%17%22%14%48.1%vs 29.4%50.6%vs 35.4%mPFS3.482.332.764.102.803.9（2mg/kg）；4.0（10 mg/kg)7.20 vs 4.307.1vs 4.8HR0.620.920.770.640.950.88（2mg/kg）；0.79（11 mg/kg)0.510.46；0.4（基線腦轉移）mOS9.2312.1911.9917.20

195、13.810.4（2mg/kg）；12.7（10 mg/kg)21.10 vs 19.2017.1vs14.5HR0.590.730.680.640.740.71（2mg/kg）；0.61（11 mg/kg)0.980.8安全性常見3 級及以上不良反應包括：貧血、肺部炎癥（非感染性）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高常見的3級以上不良事件包括淋巴細胞減少（14%）、低鈉血癥（7%）、低磷血癥（5%）2mg/kg劑量組13%患者發生3級以上不良事件，10mg/kg劑量組16%患者出現3級以上不良事件，多西他賽組35%發生3級以上不良事件3級以上TRAE發生率實驗組vs對照組（56%vs49%）3級TRA

196、E分別為54%vs42.9%。其中，除中性粒細胞減少以及肝酶提升外，其他3級TRAE，包括irAEs及與VEGF相關的AE在用藥組和對照組間無顯著差異最常見的不良反應（10%）為疲乏（43%）、肌,肉骨骼痛（30%）、腹瀉（25%），大多數不良反應為輕至中度（1級或2級）行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 44 掃碼獲取更多服務 圖表圖表6363：依沃西單抗依沃西單抗單藥單藥 1L1L 治療驅動基因陰性治療驅動基因陰性 NSCLCNSCLC 療效突出，為患者提供全新“去化療”選擇療效突出，為患者提供全新“去化療”選擇 來源：藥品說明書，2024 WCLC，國金證券研究所，備注：帶*號的

197、為 NCCN 指南推薦的首選方案 圍手術期圍手術期治療治療可進一步改善患者長期可進一步改善患者長期預后預后，建議建議關注關注特瑞普利單抗特瑞普利單抗（君實生物）（君實生物）肺癌圍手術期治療包含三種模式：術后輔助、術前新輔助、以及“免疫新輔助+手術+輔助治療”的夾心餅式療法，預計 PD-1/PD-L1 和靶向藥物在非小細胞肺癌圍手術期治療的診療地位將不斷提升：術后輔助化療療效有限。臨床數據表明傳統化療應用于輔助和新輔助治療，對患者 5年生存率提升有限（5%）。PD-1/PD-L1 輔助治療 NSCLC 療效獲驗證。含鉑術后輔助化療是過去可手術的 II-IIIA期 NSCLC 患者圍手術期全身治療

198、的標準方案，近期包括阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等明星藥物輔助治療非小細胞肺癌的 III 期達到主要終點，與單純手術相比，輔助化療組在無病生存期（disease-free survival,DFS）的觀察終點上有顯著優勢。接受奧希替尼做為輔助治療可使患者 OS 獲益。過往多個 EGFR-TKI 曾開展過針對早期 NSCLC 患者輔助治療的臨床研究，一代 EGFR TKI 吉非替尼在 IMPACT 研究中并未觀察到 OS 方面的臨床獲益，厄洛替尼在中國開展的 II 期研究（EVAN）是首個取得OS 獲益的輔助靶向研究，而 ADAURA 研究是首個取得 OS 獲益的全球大型 III 期研究，更進一步

199、說明了靶向藥物在輔助治療中的應用價值，奧希替尼也借此研究結果在美國獲批術后輔助適應癥。藥物藥物帕博利珠單抗帕博利珠單抗*帕博利珠單抗帕博利珠單抗*帕博利珠單抗帕博利珠單抗卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗特瑞普利單抗特瑞普利單抗依依沃西沃西單抗企業MSDMSDMSD恒瑞-盛迪亞生物恒瑞-盛迪亞生物羅氏羅氏君實生物康方生物作用機制PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-L1單抗PD-L1單抗PD-1單抗PD-1/VEGF雙抗關鍵臨床實驗編號/名稱KEYNOTE-189KEYNOTE-407KEYNOTE-04

200、2SHR-1210-III-303-NSCLCNCT03134872SHR-1210-III-307-NSCLCNCT03668496IMpower110IMpower132JS001-019-III-NSCLCHARMONi-2治療線數一線一線一線一線一線一線一線一線一線入組標準轉移性非鱗狀NSCLC；EGFR 突變陰性且 ALK 陰性無論腫瘤 PD-L1 的表達狀況如何；轉移性鱗狀NSCLC局部晚期或轉移性NSCLC，使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒的免疫組織化學測定法檢測的 PD-L1 表達TPS1%；不包括EGFR或ALK突變患者無論研究前患者腫瘤的 PD-L1表

201、達狀態如何；晚期或轉移性非鱗狀；排除EGFR突變和ALK易位局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC根據 VENTANA PD-L1（SP142）測定 PD-L1 表達大于等于1%TC或1%IC；轉移性鱗狀或非鱗狀NSCLCIV期非鱗狀NSCLC不伴有EGFR敏感突變和/或ALK融合的局部晚期（IIIB或IIIC期）及IV期NSCLC 不伴有EGFR敏感突變和/或ALK融合；41.9%患者 PD-L1TPS大于等于50%；58.1%患者 PD-L1 TPS為1-49%；16.7%有腦轉移給藥方案聯合培美曲塞+鉑類化療聯合卡鉑+紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇單藥聯合培美曲塞+卡鉑聯合紫杉醇+卡鉑單藥聯合卡鉑/

202、順鉑+培美曲塞聯合化療單藥樣本數量6165591274412390205578465398對照組安慰劑+培美曲塞+鉑類化療安慰劑+卡鉑+紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇鉑類化療培美曲塞+卡鉑安慰劑+紫杉醇+卡鉑化療卡鉑/順鉑+培美曲塞安慰劑+化療帕博利珠單坑ORR48%58%27%61%65%38%47%59%50.0%vs 38.5%mPFS8.86.45.411.38.58.17.69.711.1 vs 5.8HR0.520.561.070.600.370.630.60.480.51mOS未達到15.916.727.9未達到20.218.1未達到NRHR0.490.640.810.730.550

203、.590.810.48/安全性最常見的不良反應是疲勞（31%）、腹瀉（22%）和惡心（20%）。大多數不良反應的嚴重程度為 1 級或 2 級最常見的不良反應（10%）為疲乏（35.9%）、食欲下降（25.5%）、惡心（23.5%）最常見的不良反應（20%）為貧血（36.8%）、中性粒細胞減少癥（35.8%）、血小板減少癥（27.7%）發生率高于20%的不良反應為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥等；3級及以上治療中發生率2%的為中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血3級以上VRGF相關不良事件發生率依沃西單抗高（10.2%vs 1.0），3級以上免疫相關不良事件發生率依沃西單抗低（7.1%vs

204、 8.0%）藥物藥物替雷利珠單抗替雷利珠單抗替雷利珠單抗替雷利珠單抗信迪利單抗信迪利單抗斯魯利單抗斯魯利單抗西米普利單抗*西米普利單抗*度伐利尤單抗度伐利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗*依沃西單抗依沃西單抗企業百濟神州百濟神州信達生物復宏漢霖賽諾菲/再生元阿斯利康BMSBMS康方生物作用機制PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-L1單抗PD-1單抗PD-1單抗PD-1/VEGF雙抗關鍵臨床實驗編號/名稱BGB-A317-307BGB-A317-304ORIENT-11(NCT03607539)HLX10-004-NSCLC303NCT0340

205、9614POSEIDONCHECKMATE-227CHECKMATE-9LAHARMONi-2治療線數一線一線一線一線一線一線一線一線一線入組標準局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC；排除EGFR 敏感突變或ALK 基因重排患者局部晚期（IIIB/IIIC 期）、轉移性或復發性（IV 期）非鱗狀NSCLC；排除 EGFR 基因敏感突變、ALK 基因重排局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC局部晚期或轉移性NSCLC；EGFR,ALK，ROS1突變陰性轉移性NSCLC；EGFR,ALK突變陰性PD-L1(大于等于1%），IV期NSCLC，EGFR,ALK突變陰性IV期NSCLC

206、，EGFR,ALK突變陰性 不伴有EGFR敏感突變和/或ALK融合；41.9%患者 PD-L1TPS大于等于50%；58.1%患者 PD-L1 TPS為1-49%；16.7%有腦轉移給藥方案聯合紫杉醇+卡鉑聯合培美曲塞+鉑類聯合化療聯合卡鉑+白蛋白結紫杉醇聯合化療聯合Tremelimumab（CTLA4)+化療聯合伊匹木單抗（CTLA4)聯合伊匹木單抗（CTLA4)+化療單藥樣本數量360334397537466675793719398對照組藥+注射用紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑紫杉醇+卡鉑培美曲塞+鉑類安慰劑+化療安慰劑+卡鉑+白蛋白結紫杉醇安慰劑+化療安慰劑+化療含鉑化療含鉑化療帕博利珠單

207、坑ORR73%57%52%64%43%39%36%38%50.0%vs 38.5%mPFS7.69.78.98.288.26.25.16.8HR0.520.650.480.550.560.720.820.70.54（TPS 1-49%）；0.46（TPS大約等于50%）；0.48（HR 0.48）；0.54（非磷）；0.55（腦轉移）；0.53（無腦轉移）mOS-未達到未達到21.91417.114.1NRHR-0.610.750.710.770.790.69/安全性發生率10%的不良反應包括：天門冬氨酸氨基轉移酶升高（23.5%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（22.9%）；3 級及以上不良反應發生

208、率為21.4%，發生率1%的包括：其他血常規異常（7.3%）、血小板減少癥（5.0%）、貧血（4.4%）接受本品聯合化療治療的1129 例患者中，所有級別的不良反應發生率為74.0%最常見的不良反應（10%）為脫發（37%）、肌肉骨骼疼痛（30%）、惡心（25%）最常見的不良反應（10%）為惡心（42%）、乏力（36%）、肌肉骨骼疼痛（29%）最常見的不良反應（10%）為疲勞（44%）、皮疹（34%）、肌肉骨骼疼痛（27%）最常見的不良反應（10%）為疲勞（49%）、肌肉骨骼疼痛（39%）、惡心（32%）3級以上不良事件發生率依沃西單抗高（10.2%vs 1.0），3級以上免疫相關不良事件發生

209、率依沃西單抗低（7.1%vs8.0%）最常見的不良反應是貧血（53%）、惡心（51%）、疲勞（35%）最常見的（發生率 20%）的所有級別不良反應包括：貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥等。發生率 2%的 3 級及以上不良反應包括：中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血最常見的不良反應是：反應性毛細血管增生癥（72.8%）、貧血（32.9%）、白細胞減少癥（25.3%）；最常見3級以上不良反應是：中性粒細胞減少癥（12.0%）、貧血（8.0%）、白細胞減少癥（7.7%）行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 45 掃碼獲取更多服務 圖表圖表6464：IMpower010IMpower010

210、、KEYNOTEKEYNOTE-091091 兩項關鍵臨床證實兩項關鍵臨床證實 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 抑制劑進行輔助治療可使患者獲益抑制劑進行輔助治療可使患者獲益 來源：2024 ASCO，clinicaltrials，藥品說明書，NEJM，國金證券研究所 “免疫新輔助+手術+輔助治療”治療模式興起，PD-1/PD-L1 在非小細胞肺癌圍手術期的臨床地位不斷上升。為進一步提升患者的臨床獲益，2020 年國內外專家聯合發布Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer，指南達

211、成的共識包括：1.可切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者可考慮術前使用新輔助免疫治療聯合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療；2.新輔助免疫治療暫無明確預測作用的療效標志物，但具有 EGFR 敏感突變/ALK 融合等療效負性因素時須慎重使用；3.新輔助免疫治療推薦使用 2-4 個周期（通常持續大約 2-3 個月）；4.推薦非進展患者術后接受輔助免疫治療一年。圖表圖表6565：NSCLCNSCLC 新輔助治療新輔助治療九大共識九大共識 來源：Transl Lung Cancer Res.2020 Dec;9(6):2696-2715，醫世界，國金證券研究所 納武利尤單抗（PD-1，BMS）率

212、先證實免疫聯合療法用于 NSCLC 新輔助治療的潛力。CHECKMATE-816 研究是一項全球大型 III 期臨床，結果顯示納武利尤單抗聯合化療組中位無事件生存期較單純化療組延長近 11 個月，憑借此結果，納武利尤單抗聯合化療已在中國、美國獲批并被 CSCO 和 NCCN 指南列為推薦方案。藥物藥物阿替利珠單抗阿替利珠單抗帕博利珠單抗帕博利珠單抗奧希替尼奧希替尼企業羅氏BMS阿斯利康關鍵臨床研究編號/名稱IMpower010KEYNOTE-091ADAURA入組患者患病期II-IIIA期IB-IIIA期IB IIIA給藥方案先接受4周期含鉑化療，再使用阿替利珠單抗單藥治療1年帕博利珠單抗治療

213、1年奧希替尼治療直至疾病復發、停藥或治療滿3年對照BSC安慰劑安慰劑樣本數量12801,177682PD-L1TC 160.5%患者 TPS1EGFR 19del/L858RDFS68.5 vs 37.353.8 vs 43.0（全人群）；58.7 vs 42.8（PD-L1 TPS1）NR vs 19.6(II-IIIA);NR VS 27.5(全人群）HR0.7/0.17(II-IIIA);0.20(全人群）mOSNE vs 87.1NR5年OS率85%vs 73%（II-IIIA）；88%vs 78%（全人群）HR0.770.49（II-IIIA）；0.49（全人群，6年OS率）序號序號

214、共識內容共識內容一可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考慮術前使用新輔助免疫治療聯合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療二新輔助免疫治療暫無明確預測作用的療效標志物，無須基于標志物指導用藥，但具有EGFR敏感突變/ALK融合等療效負性因素時須慎重使用三新輔助免疫治療推薦使用2-4個周期，每2周期復查評估以制定后續治療計劃四有條件的患者優選PET-CT評估新輔助免疫治療獲益，可結合腫瘤標志物或ctDNA負荷監測進行評估五末次新輔助免疫治療結束4-6周后可進行手術治療六暫無證據顯示新輔助免疫治療影響手術操作難度及安全性，但須提防罕見風險七新輔助免疫治療術后須由有經驗的病理醫生評估及報告病理緩解情況

215、，包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩解（pCR）率八新輔助免疫治療后非進展患者，術后可繼續維持免疫治療至一年九不可切除的局部晚期非小細胞肺癌可考慮嘗試免疫治療和/或化療誘導，降期后重新評估手術可能行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 46 掃碼獲取更多服務 圖表圖表6666：納武利尤單抗納武利尤單抗率先證實免疫聯合療法用于率先證實免疫聯合療法用于 NSCLCNSCLC 新輔助治療的潛力新輔助治療的潛力 來源：非小細胞肺癌圍手術期免疫規范化治療專家共識，Nat Rev Clin Oncol.2023 Oct;20(10):664-677，國金證券研究所 帕博利珠單抗、特瑞普利單抗分別

216、成為美國、中國首個獲批的非小細胞肺癌圍手術期療法。2023 年 10 月，FDA 批準默沙東帕博利珠單抗用于可切除 NSCLC 的圍手術期治療，2024 年1 月，君實生物的特瑞普利單抗在國內獲批用于可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者的圍術期（覆蓋新輔助+輔助）治療，2024 年 8 月，FDA 批準度伐利尤單抗用于可切除 NSCLC 的圍手術期治療。特瑞普利單抗、替雷麗珠單抗治療圍手術期 NSCLC 患者數據良好。從 III 期臨床數據來看，兩款國產 PD-1/PD-L1 抑制劑特瑞普利單抗、替雷麗珠單抗 III 期中取得的 MPR 分別為 48.5%和 56.2%，優于帕博利珠單抗的 3

217、5.4%，同時從目前的 mEFS 的風險獲益比來看，特瑞普利單抗、替雷麗珠單抗也展現出良好的應用潛力，后續完整 OS 數據讀出值得關注。圖表圖表6767：國產國產 PDPD-(L)1(L)1 單抗在單抗在 NSCLCNSCLC 的圍手術期治療中展現的圍手術期治療中展現 BICBIC 潛力潛力 來源：藥品說明書，非小細胞肺癌圍手術期免疫規范化治療專家共識，Nat Rev Clin Oncol.2023 Oct;20(10):664-677，國金證券研究所 信達、康寧杰瑞、恒瑞等多家國內藥企積極布局非小細胞肺癌圍手術期的免疫治療，目前藥物名稱藥物名稱納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗

218、度伐利尤單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗帕博利珠單抗帕博利珠單抗信迪利單抗信迪利單抗企業BMSBMS阿斯利康阿斯利康阿斯利康羅氏制藥MSD信達生物靶點PD-1PD-1PD-L1PD-L1PD-L1PD-L1PD-1PD-1關鍵臨床試驗編號/名稱CHECKMATE-816 NEOpredict-LungIFCT-1 601IONESCONeoCOASTNeoCOASTPRINCEPSEAST ENERGYChiCTR1900023758入組患者患病期IB-IIIA IBIIIAIB-IIIA（非N2）IA3IIIAIA3IIIAIA3III

219、AIB-IIIB期PD-L1表達大于等于1%IA-IIIB 期藥物方案納武利尤單抗+含鉑雙藥化療 vs.含鉑雙藥化療，Q3W3個周期聯合Relatlimab（LAG-3抑制劑，BMS），Q2W2個周期度伐利尤單抗，Q2W3個周期度伐利尤單抗Q4W1個周+monalizumab（NKG2A，阿斯利康），Q2W2個周期度伐利尤單抗Q4W1個周期+danvatirsen（STAT3，阿斯利康，IONIS），QW4個周期阿替利珠單抗，Q3W1個周期帕博利珠單抗+雷莫西尤單抗信迪利單抗聯合化療樣本數量35830462016302450手術率（%）83.2%vs.75.4%100%93.60%90.00%

220、100.00%100.00%92%54%完全(R0)切除比例83.2%vs.77.8%95%95%NANA97%88%MPR36.9%vs.8.9%30%19%30%31%13%50%43%pCR24.0%vs.2.2%17%7%10%13%0%25%20%EFS/DFS/RFS31.6 vs 20.8NANRNANA NA NR-HR0.63NANANA NROS/NANRNANA NA NR-HR0.62NA-藥物名稱藥物名稱帕博利珠單抗帕博利珠單抗特瑞普利單抗特瑞普利單抗替雷利珠單抗替雷利珠單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗納武利尤單抗納武利尤單抗依沃西單抗依沃西單抗企業MSD君實生物百濟神州

221、阿斯利康BMS康方生物靶點PD-1PD-1PD-1PD-L1PD-1PD-1/VEGF關鍵臨床試驗編號/名稱KEYNOTE-671NeotorchRATIONALE-315AEGEANCheckMate 77TAK112-205(II期）入組患者患病期II-IIIB(N2)期II-III期非鱗狀II-IIIA期II-IIIB(N2)期IIA-IIIB(N2)期II-IIIB期新輔助治療帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療vs.安慰劑+含鉑雙藥化療，Q3W4個周期特瑞普利單抗+含鉑雙藥化療vs.安慰劑+含鉑雙藥化療，Q3W3個周期替雷利珠單抗+含鉑雙藥化療vs.安慰劑+含鉑雙藥化療，Q3W34個周期度伐利

222、尤單抗+含鉑雙藥化療vs.安慰劑+含鉑雙藥化療，Q3W4個周期納武利尤單抗+含鉑雙藥化療vs.安慰劑+含鉑雙藥化療，Q3W4個周期依沃西單抗（20mg/kg）單藥（隊列1）或依沃西單抗（20mg/kg或30mg/kg）聯合順鉑/卡鉑和紫杉醇治療（隊列2），每3周一次，持續3-4個周期術后輔助治療帕博利珠單抗 vs.安慰劑，Q3W13個周期特瑞普利單抗+含鉑化療，Q3W1個周期，隨后特瑞普利單抗，Q3W13個周期vs.安慰劑+含鉑化療，Q3W1個周期，隨后安慰劑，Q3W13個周期替雷利珠單抗 vs.安慰劑，Q6W8個周期度伐利尤單抗 vs.安慰劑,Q4W12個周期納武利尤單抗 vs.安慰劑，Q4

223、W，1年每3周一次輔助依沃西單抗治療，持續16個周期樣本數量79740445380246160（中位隨訪時間為10.1個月）手術比例80.6%vs 75.5%82.2%vs.73.3%84.1%vs.76.2%80.6%vs.80.7%78.0%vs 77.0%90.9%（隊列1，10/11）；79.6%（隊列2，39/49)完全(R0)切除比例92.0%vs 84.0%95.8%vs.92.6%95.3%vs.93.1%94.7%vs.91.3%89.0%vs 90.0%/MPR30.2%vs 11.0%48.5%vs 8.4%56.2%vs.15.0%33.3%vs.12.3%35.4%v

224、s 12.1%60%（隊列1）；71.8%（隊列2)pCR18.1%vs 4.0%24.8%vs 1.0%40.7%vs 5.7%17.2%vs.4.3%25.3%vs 4.7%30%（隊列1）；73.6%（隊列2)EFS/DFS率NR vs 17.0未達到 vs 15.1-/HR0.580.40.560.68-/mOSNR vs 52.4NR-/未達到 vs 18.4/HR0.720.620.62/0.58/行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 47 掃碼獲取更多服務 相關產品均已啟動 III 期臨床研究。圖表圖表6868：多家國內藥企積極布局非小細胞肺癌圍手術期的免疫治療多家國內藥企

225、積極布局非小細胞肺癌圍手術期的免疫治療 來源：非小細胞肺癌圍手術期免疫規范化治療專家共識,國金證券研究所 小細胞肺癌：PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療是目前主要治療方案，DLL3、B7H3 靶向藥值得關注 現階段現階段 1L1L 以以 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 為主，為主，建議建議關注關注貝莫蘇拜單抗貝莫蘇拜單抗（中國生物制藥）（中國生物制藥）SCLC 獨特的生物學特性使大多數患者就診時已出現遠處轉移，診斷時廣泛期占 75%。并且SCLC 患者預后極差，五年生存率僅 7%，其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅 3%。圖表圖表6969：小細胞肺癌患者預后差，存在未滿足臨床需求小細

226、胞肺癌患者預后差，存在未滿足臨床需求 來源：安進官網，國金證券研究所 由于 SCLC 患者較少出現敏感基因突變，靶向藥研發困難，因此長期以來 SCLC 的臨床研究主要圍繞 PD-1/PD-L1 抑制劑等泛癌癥治療藥物進行。據 insight 數據庫，截至目前，國內已有多款 PD-1/PD-L1 抑制劑獲批小細胞肺癌適應癥。圖表圖表7070：國內外國內外已有多款已有多款 PDPD-1/PD1/PD-L1L1 抑制劑獲批小細胞肺癌適應癥抑制劑獲批小細胞肺癌適應癥 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 藥物名稱藥物名稱企業企業研究名稱研究名稱注冊號注冊號患者分期患者分期新輔助階段方案新輔助階

227、段方案輔助階段治療方案輔助階段治療方案信迪利單抗信達生物ORIENT-99NCT05116462BB信迪利單抗+含鉑化療 vs.安慰劑+含鉑化療，Q3W3個周期信迪利單抗 vs.安慰劑，Q3W16個周期恩沃利單抗康寧杰瑞；先聲藥業；思路迪KN035-CN-017NCT06123754AB恩沃利單抗+含鉑化療 vs.安慰劑+含鉑化療，Q3W34個周期恩沃利單抗 vs.安慰劑，Q3W16個周期SHR-1316恒瑞醫藥SHR-1316-III-303 NCT04316364IIBSHR-1316+含鉑化療 vs.安慰劑+含鉑化療，Q3W3個周期SHR-1 316 vs.安慰劑，Q3W16個周期阿替利

228、珠單抗羅氏IMpower-030NCT03456063IIB阿替利珠單抗+含鉑化療vs.安慰劑+含鉑化療，Q3W4個周期阿替利珠單抗 Q3W16個周期 vs.最佳支持治療藥物名稱藥物名稱企業企業靶點靶點中國研發狀態中國研發狀態海外研發狀態海外研發狀態貝莫蘇拜單抗冠科美博；中國生物制藥有限公司PD-L1批準上市/阿替利珠單抗皮下劑型羅氏PD-L1批準臨床批準上市阿得貝利單抗恒瑞醫藥PD-L1批準上市/斯魯利單抗復宏漢霖PD-1批準上市批準上市替雷利珠單抗百濟神州PD-1批準上市批準上市特瑞普利單抗君實生物PD-1批準上市批準臨床度伐利尤單抗阿斯利康PD-L1批準上市批準上市阿替利珠單抗羅氏PD-

229、L1批準上市批準上市帕博利珠單抗(因臨床研究數據不佳上市后退出美國市場）默沙東PD-1III期批準上市納武利尤單抗(因臨床研究數據不佳上市后退出美國市場）BMS；小野制藥PD-1III期批準上市索卡佐利單抗Sorrento Therapeutics;李氏大藥廠PD-L1申請上市/BNT327普米斯；BioNTechPD-L1；VEGFAII/III期II期Vibostolimab+帕博利珠單抗默沙東PD-1;TIGITIII期III期行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 48 掃碼獲取更多服務 貝莫蘇拜單抗 1L 治療 SCLC 患者展現 BIC 潛力。目前獲批 ES-SCLC 患者 1

230、L 治療的 PD-1/PD-L1 抑制劑在關鍵臨床中多選擇“聯合化療治療 4 周期+單抗維持治療”的方案，同時都以卡鉑+依托泊苷做為陽性對照。貝莫蘇拜單抗是正大天晴旗下的 PD-L1 單抗，于 2024年 4 月在國內獲批用于 1L 治療廣泛期小細胞肺癌患者，在 III 期臨床中貝莫蘇拜單抗組對比化療組在 mPFS（HR 0.33）和 mOS（HR 0.61）上均取得顯著的改善，非頭對頭比較優于其余已獲批競品。圖表圖表7171：貝莫蘇拜單抗貝莫蘇拜單抗 1L1L 治療治療 SCLCSCLC 患者展現患者展現 BICBIC 潛力潛力 來源：藥品說明書，2024 ASCO（#357），2023 E

231、SMO（LBA93），國金證券研究所 阿得貝利單抗聯合化療序貫胸部放療治療ES-SCLC進一步延長患者總生存期。2024年ASCO大會公布了一項 II 期臨床研究的數據（NCT04562337），該研究納入 67 例未經系統治療的ES-SCLC 患者，其中基線伴隨腦轉移患者占比 32.8%，伴隨肝轉移患者占比 31.3%，結果顯示,阿得貝利單抗聯合化療序貫胸部放療治療患者的ORR達71.6%，mPFS達10.110.1個月個月，mOS 達 21.421.4 個月個月，最常見的 3 級以上治療相關不良事件（TRAEs）主要為中性粒細胞減少（41.8%）、白細胞計數減少（19.4%）、淋巴細胞減少

232、（13.4%）等化療相關不良反應。2L2L 關注關注 DLLDLL-3/CD33/CD3 雙抗（百濟神州）、雙抗（百濟神州）、B7H3 ADCB7H3 ADC（翰森制藥）（翰森制藥）蘆比替丁突破 SCLC 2L 治療適應癥。蘆比替?。↙urbinectedin）是由 PharmaMar 基于海洋天然產物研發的創新藥，于 2020 年獲 FDA 批準，是 1997 年以來唯一獲得 FDA 批準用于治療復發 SCLC 的新化學實體，綠葉制藥擁有該藥在中國內地、香港及澳門地區開發和商業化的權利，該藥在中國遞交的上市申請于 2023 年 6 月獲得受理，且目前已獲得包括最新版 CSCO、NCCN 診療

233、指南推薦。II 期數據顯示，蘆比替丁治療 2L SCLC 患者的 ORR 達到 42.6%，mPFS 為 4.7 個月，mOS 達到9.7個月，12個月OS率為44.6%。針對中國人群的期臨床研究中取得的ORR為45.5%、mOS 為 11.0 個月。與之相比，過往 2L 患者的 mOS 僅為 4-5 個月。安全性方面，蘆比替丁常見 3 級以上不良事件為中性粒細胞減少（46%）、淋巴細胞減少（43%）、白細胞減少（29%）。藥物藥物阿得貝利單抗阿得貝利單抗阿替利珠單抗阿替利珠單抗貝莫蘇拜單抗貝莫蘇拜單抗度伐利尤單抗度伐利尤單抗斯魯利單抗斯魯利單抗索卡佐利單抗索卡佐利單抗特瑞普利單抗特瑞普利單抗

234、企業恒瑞醫藥羅氏制藥正大天晴阿斯利康復宏漢霖李氏大藥廠君實生物作用機制PD-L1單抗PD-L1單抗PD-L1單抗PD-L1單抗PD-1單抗PD-L1單抗PD-1單抗關鍵臨床實驗編號/名稱SHR-1316-III-301IMpower133TQB2450-III-04CASPIANHLX10-005-SCLC301NCT04346914EXTENTORCH治療線數1L1L1L1L1L1L1L入組標準及基線特征廣泛期小細胞肺癌;排除了患有活動性自身免疫性疾病、已知或高度懷疑間質性肺炎的患者，以及未經治療的活動性HBV和HCV感染或HIV感染的患者廣泛期小細胞肺癌；排除具有活動性或未接受過治療的中樞

235、神經系統（CNS）轉移，有自身免疫性疾病史既往未接受過治療的廣泛期SCLC患者；9.9%伴基線腦轉移；32%伴基線肝轉移適合接受含鉑化療方案作為SCLC一線治療的患者；無癥狀或已接受治療的腦轉移患者廣泛期小細胞肺癌一線患者；治療排除了需要全身治療的自身免疫性疾病患者未經治療的廣泛期小細胞肺癌患者；排除HIV感染、HBsAg 陽性且外周血 HBV-DNA 陽性或 HCV 陽性（HCV RNA 或 HCV Ab 檢測顯示急性或慢性感染）患者廣泛期小細胞肺癌給藥方案聯合化療4-6個周期，之后使用阿得貝利單藥進行維持治療聯合化療治療4個周期，之后使用阿替利珠單抗單藥進行維持治療聯合化療治療4個周期，之

236、后使用貝莫蘇拜單抗單藥進行維持治療聯合化療治療4個周期，之后使用度伐利尤單抗單藥進行維持治療聯合化療直至疾病進展聯合化療治療4個周期，之后使用索卡佐利單抗單藥進行維持治療聯合化療治療4-6個周期，之后使用特瑞普利單抗單藥進行維持治療樣本數量462403738537585496442對照組安慰劑+卡鉑+依托泊苷安慰劑+卡鉑+依托泊苷卡鉑+依托泊苷+安慰劑安慰劑+依托泊苷+卡鉑或順鉑安慰劑+卡鉑+依托泊苷安慰劑+卡鉑+依托泊苷安慰劑+卡鉑+依托泊苷ORR70.4%vs 65.9%60.2%vs 64.4%81.3%vs 66.8%68%vs 58%80.2%vs 70.4%75.5%vs 68.1

237、%mPFS5.8 vs 5.65.2 vs 4.36.9 vs 4.25.1 vs 5.45.72 vs 4.345.55 vs 4.375.8 vs 5.6HR0.670.770.330.780.480.570.67mOS15.3 vs 12.812.3 vs 10.317.8 vs 12.213 vs 10.315.38 vs 10.9113.90 vs 11.5814.6 vs 13.3HR0.720.700.610.730.630.800.80安全性常見的3級以上不良事件包括中性粒細胞計數降低（75.1%)、白細胞計數降低（46.1%）、血小板計數降低（38.3%）十分常見（1/10）

238、的不良反應包括貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、白細胞減少癥等常見的3級以上不良事件包括血小板計數降低（7.5%）、中性粒細胞計數降低（5.7%）、高血壓（5.7%）最常見(1%)的3-4級不良反應為中性粒細胞減少癥(34.5%)、貧血(12.4%)、血小板減少癥(9.0%)3 級及以上不良反應的發生率為34.9%，發生率大于1%的不良反應包括:中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、貧血等80.3%患者發生3級以上不良事件，對照組為75,7%/行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 49 掃碼獲取更多服務 圖表圖表7272：蘆比替丁蘆比替丁治療治療 2L SCLC2L SCLC 患者患者

239、 m mOSOS 達達 9 9.7.7 個月個月（CTFICTFI 指無化療間隔）指無化療間隔）來源：Efficacy and safety of lurbinectedin(LUR)with irinotecan(IRI)in patients(Pts)with relapsed small cell lung cancer(SCLC):Results from a phase 2 expansion cohort，國金證券研究所 蘆比替丁近年銷售額增長趨勢放緩，據 insight 數據庫，2023 年蘆比替丁全球銷售額達到 2.9 億美元，同比上漲+7.44%。圖表圖表7373：20232

240、023 年蘆比替丁全球銷售額達到年蘆比替丁全球銷售額達到 2.92.9 億美元億美元 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 百濟神州/安進 DLL-3/CD3 雙抗 Tarlatamab 為經治患者提供新選擇。DLL-3 在 SCLC 腫瘤細胞表面特異性高表達，并且靶向藥療效已獲臨床驗證。Delta 樣蛋白 3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是位于細胞膜表面的單次跨膜蛋白，屬于非典型的 Notch 信號通路的配體，其具體功能尚不明確。研究表明大約有 80%的 SCLC 表達 DLL-3，而在正常組織中 DLL-3 表達量較低。2024 年 5 月 16 日，安進宣布

241、旗下的 DLL-3/CD3 雙抗 Tarlatamab 治療經治廣泛期 SCLC 患者獲 FDA 批準上市，初步完成 DLL3 靶向藥治療 SCLC 的臨床驗證，百濟神州擁有該藥在中國的商業化權益，Tarlatamab 在關鍵臨床中取得的 ORR 達到 40%，mPFS 達到 4.9 個月，mOS 為 14 個月，與現有療法相比提升顯著，目前該藥正在國內開展 III 期臨床。902472702900501001502002503003502020202120222023蘆比替丁(百萬美元)行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 50 掃碼獲取更多服務 圖表圖表7474：Tarlatamab

242、Tarlatamab 關鍵研究入組患者基線關鍵研究入組患者基線 圖表圖表7575：TarlatamabTarlatamab 關鍵研究達到主要終點關鍵研究達到主要終點 ORRORR 來源：安進官網，國金證券研究所 來源：安進官網，國金證券研究所 DLL-3 相關 ADC 藥物需進一步驗證。進度最快的 ADC 藥物 Rova-T 此前的 III 期以失敗告終，其采用的載荷為毒性較強的 PBD 被認為是可能是導致其臨床實驗失敗的原因，目前有采用其他類型載荷的 DLL-3 ADC 正開展臨床，但尚處于早期臨床階段。圖表圖表7676：在研在研 DLLDLL-3 ADC3 ADC 尚處于早期階段（截至尚處

243、于早期階段（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 艾伯維Rova-T臨床實驗中療效有限。Rova-T是艾伯維引進自Stemcentrx的一款靶向DLL-3 的 ADC，是全球進度最快的 DLL-3 ADC，采用蛋白酶敏感型可切割連接子，載荷為 DNA 損傷劑吡咯苯二氮卓類，與已經獲批的 ADC Lonca 所使用的載荷類似。根據艾伯維公布的一項針對 DLL-3 高表達 SCLC 的 III 期臨床研究數據（TAHOE），分別有 296 名和 148 名 2L SCLC 接受 Rova-T 或拓撲替康單藥，Rova-T 組 mOS 更短（6.3

244、 個月 vs8.6 個月），mPFS 也短于拓撲替康組（3 個月 vs4 個月）。安全性方面，Rova-T 組 9%的受試者出現了 3 級以上血小板減少，這是 DNA 損傷劑 ADC 常見的不良反應。艾伯維日前已宣布終止該藥的研發。圖表圖表7777：RovaRova-T T 治療治療 2L 2L SCLCSCLC 的療效不如拓撲替康的療效不如拓撲替康 來源：Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC:Results

245、From the Phase 3 TAHOE Study，國金證券研究所 國內 B7H3 ADC 競爭格局良好。其中 DS 7300 和 HS-20093 兩款 B7H3 ADC 進度排名靠前，均針對后線 SCLC 患者，二者早期臨床數據接近，均顯示出積極的療效。通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子類型連接子類型載荷類型載荷類型RovalpituzumabTesirine（Rova-T）艾伯維III期(終止研發)III期(終止研發)可切割PBDYL212宜聯生物，再鼎醫藥I期I期可切割拓撲異構酶I抑制劑FZ-AD005復旦張江I期/可切割拓撲異構酶I抑制劑

246、BB05關鍵入組標準IIIIII期、開放標簽臨床試驗期、開放標簽臨床試驗(TAHOE)(TAHOE)：RovaRova-T T與拓撲替康治療與拓撲替康治療2L SCLC2L SCLC患者的療效對比患者的療效對比2L SCLC；DLL-3高表達；主要終點：OSIIIIII期試驗結果期試驗結果本次研究共有296名SCLC患者接受Rova-T,148名患者接受拓撲替康，試驗數據于2021發表。有效性評估有效性評估數據讀出時，Rova-T組中位治療時間為12周，對照組中位治療時間為17周。兩組分別有287、129名患者納入分析，Rova-T組與對照組ORR分別為15%vs21%,mDOR為3.5vs4

247、.9月，mPFS為3vs4.3月，mOS為6.3個月vs8.6個月。安全性評估安全性評估Rova-T組42%的患者出現3級以上治療相關不良事件，最常見3級以上治療相關不良事件為血小板減少（9%），呼吸困難（7%），疲勞（5%）。試驗結論試驗結論RovaRova-T T治療治療2L SCLC2L SCLC的療效不如拓撲替康。的療效不如拓撲替康?；颊呋€實驗設計患者按2:1分到Rova-T與拓撲替康組每42天注射一次Rova-T（0.3 mg/kg）,注射2針，2針后若符合繼續給藥標準再注射2針中位年齡Rova-T組vs拓撲替康組（63vs64）；男性比例Rova-T組vs拓撲替康組（65%vs5

248、8%）；兩組患者DLL3表達水平大于等于75%比例均為100%行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 51 掃碼獲取更多服務 圖表圖表7878：國內國內 B7B7H3 ADCH3 ADC 競爭格局良好（截至競爭格局良好（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 B7-H3 僅在腫瘤組織中高表達。B7-H3 屬于 B7 家族，PD-L1 也屬于該家族。B7-H3 參與 T細胞活性的調節，但其具體功能尚不明確，有證據表明 B7-H3 參與腫瘤細胞的免疫逃逸，并在腫瘤細胞的侵襲和遷移過程中扮演重要的角色。更為重要的是，B7-H3 蛋白質在多種正常組

249、織中始終維持在低水平狀態，但卻在肺癌、胃癌、腎癌等多種原發實體瘤中存在高表達，SCLC 患者中，約 65%的 SCLC 患者為 B7-H3 過表達,B7-H3 蛋白的分布特點使其成為有吸引力的腫瘤藥物研發的靶點，但目前尚無療法獲批。圖表圖表7979：B7B7-H3H3 在多種腫瘤中高表達在多種腫瘤中高表達 來源：B7-H3:An Attractive Target for Antibody-based Immunotherapy.Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer

250、 Research,27(5),12271235，國金證券研究所 第一三共及翰森制藥開發的 B7-H3 ADC 均采用可切割連接子+拓撲酶抑制劑的結構。目前在 SCLC 領域，進度最快的兩款 B7-H3 ADC 分別是第一三共開發的 DS-7300（I-Dxd）以及翰森制藥開發的 HS-20093，二者在國內均處于 III 期臨床階段。從結構上看，二者均采用蛋白酶敏感型連接子，同時載荷均為拓撲酶抑制劑。早期數據肩對肩比較 HS-20093 ORR 占優，DS-7300 mPFS 占優。從二者公布的早期臨床數據來看，對于經治 SCLC 患者，HS-20093 所取得的 ORR 為 58%，略高于

251、 DS-7300，二者 mPFS數據接近。從安全性方面來看，兩種 ADC 所觀察到的不良反應與拓撲酶抑制劑伊立替康類似，血液學毒性較為常見。通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子連接子載荷載荷ifinatamab deruxtecan（DS7300)第一三共III期III期可切割拓撲酶抑制劑DxdHS-20093翰森制藥III期/可切割拓撲酶抑制劑YL201宜聯生物I/II期/可切割拓撲酶抑制劑YL0010014IBI129信達生物I/II期I/II期/DB1311映恩，BioNTechI/II期I/II期/拓撲酶抑制劑P1021MHB088C明慧醫藥I/I

252、I期I/II期/拓撲酶抑制劑Vobramitamab duocarmazineMacroGenics/II/III期可切割DNA損傷劑DUBAMGC026MacroGenics/I期可切割拓撲酶抑制劑Mirzotamab Clezutoclax艾伯維/I期可切割Bcl-xl抑制劑Clezutoclax行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 52 掃碼獲取更多服務 圖表圖表8080：HSHS-2009320093、DSDS-73007300 早期數據積極早期數據積極 來源：J Clin Oncol 42,2024(suppl 16;abstr 8093)，Ifinatamab Deruxte

253、can Continues to Demonstrate Durable Responses in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer in Early Trial，https:/ 國金證券研究所 投資建議 創新藥行業準入壁壘高，是一個典型的由研發創新驅動的行業。近年來中國創新藥企業對研發的重視程度逐步提升，研發能力不斷進步，在此過程中部分領域如單抗、雙抗、ADC等已涌現出一批具備差異化競爭實力的企業。由于上市時間早，目前多款海外的創新藥產品如奧希替尼、帕博利珠單抗等仍在全球的肺癌市場中占據較大的份額，隨著國內藥企的原研產品獲批上市，一方

254、面有望在國內市場的競爭中通過價格優勢實現國產替代，另一方面，如依沃西單抗（康方生物）、SKB264（科倫博泰）等具備 BIC 潛力的品種也有望憑借在療效上的優勢搶占海外的市場份額。未來隨著國內企業研發、商業化能力的不斷提升，長期看好國內創新藥上市企業的成長屬性。近期我們建議關注在研發中取得重大突破的企業：康方生物，科倫博泰，恒瑞醫藥，和黃醫藥，百濟神州等。相關標的 康方生物康方生物 國內雙抗領域龍頭企業。2024 年上半年實現產品收入 9.39 億元，同比增長 23.96%；其中主要系：（1）全球首創類產品開坦尼（卡度尼利，PD-1/CTLA-4 雙抗）收入 7.06 億，較去年同期 6.06

255、 億元收入，同比增長 16.50%。（2）于 2024 年 5 月獲批的新產品依達方（依沃西，PD-1/VEGF）及其他已獲批產品。公司自主研發的全球首創 PD-1/VEGF 雙抗依沃西單抗治療 EGFR-TKI 治療進展的局部晚期或轉移性 nsq-NSCLC 于 2024 年 5 月在國內獲批上市。從臨床數據來看，與化療組相比，依沃西單抗聯合化療組明顯改善了患者的 mPFS（7.1 vs 4.8，HR 0.46）,與競品相比顯示出 BIC 潛力，有望成為 EGFR-TKI 治療進展患者的標準護理方案。依沃西單抗單藥一線治療 PD-L1 表達陽性（PD-L1 TPS1%）的 NSCLC 患者在

256、 III 期頭對頭臨床中擊敗現有的標準療法帕博利珠單坑（默沙東，PD-1），接受依沃西單抗單藥治療的患者的 mPFS 達到 11.1 個月，而帕博利珠單坑為 5.8 個月（HR 0.51），成為全球迄今唯一在單藥頭對頭 III 期臨床研究中證明療效顯著優于帕博利珠單抗的藥物。其 sNDA 申請于 2024 年 7 月獲得中國國家藥品監督管理局受理。HS-20093HS-20093企業翰森制藥/GSK結構酶敏感連接子+拓撲酶抑制劑最高臨床階段III期肩對肩比較數據來源NCT04145622（I/II期）NCT05280470（II期）ARTEMIS-001（I期)樣本數量21（2023 ESMO

257、）88（2024 WCLC）56基線特征既往中位治療線數為2,且未篩選靶點既往接受過1-3線治療的ES-SCLC既往中位治療線數為2，且未篩選靶點ORR52.40%26.1%（8 mg/kg）54.8%（12 mg/kg）58.1%（8.0 mg/kg）；57.1%（10.0 mg/kg）mPFS5.64.2（8 mg/kg）5.5（12 mg/kg）5.6（8.0 mg/kg）；NA（10.0 mg/kg）mDOR5.97.9（8 mg/kg）4.2（12 mg/kg）4.3（8.0 mg/kg）；NA（10.0 mg/kg）mOS12.29.4（8 mg/kg）11.8（12 mg/kg）

258、/常見不良事件惡心、輸液相關反應、嘔吐等，36.4%患者發生3級以上不良事件11.4%患者因不良事件出現治療中斷最常見的3級治療相關不良事件（10%）是中性粒細胞減少、白細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少和貧血酶敏感連接子+拓撲酶抑制劑（沿用DS-8201技術平臺）III期（復發SCLC）DS-7300DS-7300第一三共/默沙東行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 53 掃碼獲取更多服務 圖表圖表8181：康方生物為國內雙抗領域龍頭企業康方生物為國內雙抗領域龍頭企業 來源：公司官網，國金證券研究所 科倫博泰科倫博泰 公司是中國首批也是全球為數不多的建立了內部開發 ADC 平臺的生物公

259、司，采用 OptiDC平臺開發的 TROP2 ADC SKB264 應用了不可逆的抗體偶聯技術、pH 敏感型連接子、中等活性的細胞毒素以及高載荷（DAR7.4）的定點定量策略，其治療三陰性乳腺癌、EGFR-TKI 治療失敗的非小細胞肺癌、HR+/HER2-乳腺癌 3 項適應癥均獲 CDE 突破性療法認定，展現了科倫博泰 ADC Kthiol 策略的優勢。2024 年上半年公司實現營收 13.83 億元，同比增長32.2%，主要原因系公司加強與默沙東的合作，并于 2024 年上半年收取里程碑付款共計0.9 億美元。肺癌領域國內尚無 TROP2 ADC 獲批，SKB264 研發進度靠前，目前正在國

260、內開展多項臨床，包括單藥治療EGFR-TKI耐藥NSCLC、聯用三代EGFR TKI奧希替尼1L治療EGFR突變NSCLC、聯合免疫檢查點抑制劑 A167 或化療 1L 治療 EGFR 野生型 NSCLC、聯合 K 藥、化療治療EGFR 突變或野生型 NSCLC、單藥治療 SCLC。且 SKB264 早期臨床顯示單藥治療后線 NSCLC具有 BIC 潛力?？苽惒┨┚?7 款 ADC 產品與默沙東達成總價高達 93 億美元的交易。2022 年 12 月，科倫博泰宣布將其管線中七種不同在研臨床前 ADC 候選藥物，以全球獨占許可或獨占許可選擇權形式授予默沙東在全球范圍內或中國大陸、香港和澳門以外地

261、區進行研究、開發、生產制造與商業化?？苽惒┨⒈Ａ舨糠质谟瑾氄荚S可的項目和授予獨占許可選擇權的項目在中國大陸、香港和澳門研究、開發、生產制造和商業化的權利。生效后科倫博泰將收到一次性合計 1.75 億美元不可退還的首付款+最高不超過 93 億美元里程碑付款+銷售分成。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 54 掃碼獲取更多服務 圖表圖表8282：科倫博泰科倫博泰 SKB264SKB264 治療肺癌已遞交治療肺癌已遞交 NDANDA 圖表圖表8383：其他臨床階段其他臨床階段 ADCADC 產品產品 來源：科倫博泰投資者演示，國金證券研究所 來源：科倫博泰投資者演示，國金證券研究所 恒瑞醫

262、藥恒瑞醫藥 恒瑞醫藥仿創轉型穩步推進，2024 年上半年公司實現營業收入達 136.01 億元，同比增長21.78%，其中創新藥收入達 66.12 億元，同比增長 33%，其中主要系（1）瑞維魯胺、達爾西利、恒格列凈等產品進入醫保后可及性大大提高，憑借更貼合中國人群的優異臨床價值，伴隨進院數量的增加，收入快速增長；（2）公司將收到的 Merck Healthcare 1.6 億歐元對外許可首付款確認為收入?？ㄈ鹄閱慰梗≒D-1）聯合被 CSCO 指南列為驅動基因陰性非小細胞肺癌患者一線治療的I 級推薦方案。在國內開展的兩項 III 期研究顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療 1L 治療非鱗狀和鱗狀 N

263、SCLC 的 mPFS 分別達到 11.3 和 8.5 個月。阿得貝利單抗（PD-L1）于 2023 年 3 月在國內獲批廣泛期小細胞肺癌適應癥，長期隨訪數據顯示阿得貝利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）中位 OS 達 15.3 個月，降低死亡風險達 27%，展現出優異的臨床價值。目前該藥用于局限期小細胞肺癌以及NSCLC 的圍手術期適應癥均處于 III 期研究階段。圖表圖表8484：恒瑞醫藥在肺癌領域圍繞恒瑞醫藥在肺癌領域圍繞 PDPD-（L L）1 1 進行布局進行布局 來源：公司 2024 年半年報，非小細胞肺癌圍手術期免疫規范化治療專家共識，國金證券研究所 和黃醫藥

264、和黃醫藥 和黃醫藥腫瘤業務快速增長。2024 年上半年公司實現收入 3.06 億美元，其中腫瘤/免疫業務綜合收入總額為 1.69 億美元，公司旗下 VEGFR 口服小分子抑制劑呋喹替尼于 2023 年11 月在美國上市，2024 年上半年美國銷售額達到 1.31 億美元，體現了海外市場對公司研發能力的認可。公司 MET 抑制劑賽沃替尼聯合三代 EGFR TKI 奧希替尼正開展治療 MET 異常的三代 EGFR TKI 難治性非小細胞肺癌的 II 期全球單臂注冊臨床研究（SAVANNAH），早期數據顯示該療法在有化療史和無化療史亞組的 mPFS 分別為 7.1、7.2 個月，預計將于 2024

265、年底提交新藥物名稱藥物名稱作用機制作用機制適應癥適應癥研發進度研發進度卡瑞利珠單抗PD-1單抗非小細胞肺癌獲批阿得貝利單抗PD-L1單抗廣泛期小細胞肺癌適應癥獲批馬來酸吡咯替尼HER1、HER2、HER4抑制劑HER2突變、擴增或者過表達的晚期非小細胞肺癌II期SHR-1701PD-L1/TGF-雙抗EGFR突變的復發或晚期非小細胞肺癌II期蘋果酸法米替尼VEGFR，FGFR，c-kit等多激酶抑制劑一線PD-L1表達陽性非小細胞肺癌III期SHR-A1811HER2 ADC一線治療HER2突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌III期SHR-8068CTLA-4單抗一線治療STK11/KEAP1/K

266、RAS突變晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌III期行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 55 掃碼獲取更多服務 藥上市申請。賽沃替尼全球商業化權益授予阿斯利康。根據合作協議，阿斯利康負責中國區以外的開發以及全球商業化，阿斯利康將向和黃醫藥支付首付款及里程碑付款，此外，該協議還包括了未來在銷售上可能取得的里程碑付款和在凈銷售收入基礎上最高可達兩位數百分比提成的專利費。圖表圖表8585：公司未來公司未來 2 2 年內催化事件密集年內催化事件密集 來源：和黃醫藥投資者演示，國金證券研究所 百濟神州百濟神州 百濟神州是一家在全球進行戰略布局的創新藥企業，2024 年上半年公司營業收入達到16.8

267、億美元，其中核心產品 BTK 抑制劑 2024 H1 銷售額達到 11.3 億美元。公司與安進合作研發的 DLL3/CD3 雙抗 tarlatamab 在經治小細胞肺癌中取得積極臨床數據，ORR 達到 40%，mPFS 達到 4.9 個月，mOS 為 14 個月，與現有療法相比具備優勢，正在國內開展 III 期。公司旗下的替雷利珠單抗治療用于可切除的非小細胞肺癌圍手術期治療的 III 期試驗取得積極進展，對應新適應癥的上市許可申請（sBLA）已于 2024 年 1 月獲得中國國家藥品監督管理局受理。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 56 掃碼獲取更多服務 圖表圖表8686：百濟神州致

268、力于全球化布局百濟神州致力于全球化布局 來源：公司投資者演示材料，國金證券研究所 再鼎醫藥再鼎醫藥 再鼎醫藥前期 BD、研發投入即將迎來收獲期，尼拉帕利（PARPi）、愛普盾（腫瘤電場治療）、艾加莫德（FcRn 單抗）、鼎優樂（舒巴坦鈉-度洛巴坦鈉）、瑞普替尼（ROS1、NTRK 抑制劑）、貝馬利珠單抗（FGFR2b 單抗）、KarXT（M1/M4 毒蕈堿激動劑）均屬于同類首創產品或者具備同類最佳潛力，差異化且全面的布局使得公司具備強大的競爭力。2024 年上半年，公司實現營收 1.88 億美元，同比增長 43%，其中主要系（1）衛偉迦于 2024 年 1 月被納入國家醫保目錄實現銷售放量，營

269、收達到 0.36 億美元；（2）則樂于 2024 年第一季度續約國家醫保目錄用于維持治療，營收達到 0.91 億美元；（3）紐再樂于 2024 年第一季度被納入國家醫保目錄，實現營收 0.22 億美元，同比增長 120%。圖表圖表8787：公司未來公司未來 5 5 年年增長動力充足增長動力充足 來源：公司投資者演示，國金證券研究所 中國生物制藥中國生物制藥 大力推動創新與轉型，仿制藥集采壓力減弱。中國生物制藥 2024 年上半年收入達到 158.7億元，其中創新產品收入達到 61.3 億元，占比 38.6%，研發費用率 16.2%。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 57 掃碼獲取更多

270、服務 正大天晴是中國生物制藥的子公司，前者在肺癌領域管線豐富。靶向藥方面，正大天晴旗下 ALK 抑制劑依奉阿克、ROS1 抑制劑安奈克替尼、EGFR 抑制劑阿法替尼，可覆蓋多數靶向基因突變陽性的 NSCLC 患者。貝莫蘇拜單抗是公司研發的 PD-L1 單抗，于 2024 年 4 月在國內獲批用于 1L 治療廣泛期小細胞肺癌患者，在 III 期臨床中貝莫蘇拜單抗組對比化療組在 mPFS（HR 0.33）和 mOS（HR 0.61）上均取得顯著的改善，非頭對頭比較優于其余已獲批競品。圖表圖表8888：公司即將迎來創新轉型收獲期公司即將迎來創新轉型收獲期 來源：中國生物制藥，國金證券研究所 君實生物

271、君實生物 公司是一家綜合性的藥企，2024 年上半年營業收入達 7.9 億元，其中核心產品 PD-1 單抗特瑞普利單抗于國內市場實現銷售收入人民幣 6.71 億元，同比增長約 50%。2024 年 1 月 2 日，特瑞普利（PD-1）單抗用于可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者圍手術期治療的新適應癥在中國獲批，成為國產首個、全球第二個獲批的肺癌圍手術期免疫療法。圖表圖表8989：公司在研管線豐富公司在研管線豐富 來源：公司投資者演示，國金證券研究所 行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 58 掃碼獲取更多服務 翰森制藥翰森制藥 翰森制藥是國內創新藥領域的龍頭企業。2024 年上半年公司的

272、抗腫瘤藥物的收入達 44.75億元，占集團總收入的 68.8%，其中肺癌是公司重點關注的領域之一。公司自主研發的甲磺酸阿美替尼片（商品名：阿美樂）是首個中國原創三代 EGFR-TKI，其獲批的 1L 治療EGFR 突變 NSCLC 以及治療既往 EGFR TKI 耐藥且 T790M 陽性的 NSCLC 兩項適應癥均已被納入國家醫保目錄。公司在研療法中，還有多個與肺癌相關的臨床項目，HS-10365 是一種 RET 抑制劑,目前正開展針對晚期NSCLC患者的關鍵注冊臨床研究。HS-10241是一種口服的高選擇性MET TKI,早期數據顯示其在既往 EGFR TKI 進展后 EGFR 突變且 ME

273、T 擴增的晚期 NSCLC 患者中有良好的活性。公司就 HS20093 的全球獨家權利（不包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）與 GSK 達成總價高達 17.1 美元的合作協議。HS20093 是翰森制藥自主研發的靶向 B7-H3 的抗體偶聯藥物，其 I 期臨床數據已于 2023 ASCO 年會上公布，HS20093 在多種實體瘤,尤其是小細胞肺癌中展現出良好的抗腫瘤活性。根據該協議的條款，葛蘭素史克將支付 1.85 億美元預付款。此外，翰森制藥將有資格就 HS-20093 獲得高達 15.25 億美元成功里程碑付款。HS-20093 商業化后，葛蘭素史克將按中國大陸、香港、澳門和臺灣地區以外

274、的全球凈銷售額分級支付特許權使用費。圖表圖表9090：翰森制藥翰森制藥肺癌相關管線肺癌相關管線 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 百利天恒百利天恒 百利天恒成立于 1996 年，是一家擁有從中間體、原料藥到制劑一體化優勢的、覆蓋“研發生產營銷”完整全生命周期商業化運營能力的生物醫藥企業，主要業務包括化藥制劑、中成藥制劑業務板塊和創新生物藥。2024 年上半年公司營業收入達 56.53 億元，同比增長 1685%，營收大幅增長的主要原因系公司收到海外合作伙伴全球跨國藥企 BMS 基于BL-B01D1 合作協議的 8 億美元不可撤銷、不可抵扣的首付款。百利天恒擁有獨特的雙抗技術平臺 S

275、EBA（Specificity Enhanced Bispecific Antibody，特異性增強雙特異性抗體），并且擁有全鏈條一體化 ADC 藥物研發核心技術平臺，公司自主研發的全球首創 EGFRHER3 雙抗 ADC 藥物 BL-B01D1 已進入 III 期。百利天恒與 BMS 就 BL-B01D1 達成總價 84 億美元的重磅交易。2023 年 12 月 11 日，百利天恒子公司 SystImmune 與 BMS 達成協議。BMS 將向 SystImmune 支付 8 億美元的首付款，和最高可達 5 億美元的近期或有付款；達成開發、注冊和銷售里程碑后，SystImmune 將獲得最高

276、可達 71 億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達 84 億美元。雙方公司將分擔 BL-BO1D1 全球開發費用，以及在美國市場的利潤和虧損。SystImmune 將通過其關聯公司保留 BL-B01D1 在中國大陸的獨家開發和商業化權利，BMS 將從中國大陸的凈銷售額中獲得特許權使用費。在美國和中國大陸以外，SystImmune 將從凈銷售額中收取分級特許權使用費。藥物名稱藥物名稱藥物類型藥物類型適應癥適應癥研發進度研發進度甲磺酸阿美替尼EGFR抑制劑1L/2L EGFR突變NSCLC獲批HS-10365RET抑制劑1L RET融合陽性NSCLCII期HS-10241MET抑制劑EGFR-TK

277、I治療失敗、MET擴增的NSCLCIII期HS-20093B7H3 ADC經治SCLCIII期HS-20117EGFR/MET 雙抗非小細胞肺癌II/III期HS-20105TROP2實體瘤I/II期HS-10370KRAS G12C實體瘤I/II期行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 59 掃碼獲取更多服務 圖表圖表9191：百利天恒百利天恒肺癌領域關鍵產品肺癌領域關鍵產品 BLBL-B01D1B01D1 已進入已進入后期臨床研發階段后期臨床研發階段 來源：百利天恒官網，國金證券研究所 貝達藥業貝達藥業 公司核心品種核心品種穩中有升，2024 年上半年，公司實現營業收入 15.01 億

278、元，同比增長 14.22%，歸母凈利潤 2.24 億元，同比增長達 51.00%。公司肺癌品種持續迭代。?？颂婺幔▌P美納）為公司研發的一代 EGFR TKI，產品銷量保持穩定。貝福替尼（賽美納）是公司擁有完全自主知識產權的三代 EGFR TKI，2023 年 9 月行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 60 掃碼獲取更多服務 貝福替尼在國內獲批一線 EGFR 敏感突變非小細胞肺癌適應癥，并被納入 2023 年版國家醫保藥品目錄。恩沙替尼（貝美納）為公司與控股子公司 Xcovery Holding,Inc.共同開發的新一代 ALK 抑制劑，2022 年 3 月，恩沙替尼一線治療 ALK 突

279、變晚期非小細胞肺癌適應癥在國內獲批上市，2024 年 3 月，公司在美國遞交的上市申請獲 FDA 受理。豐富管線保障公司長期增長動力。圖表圖表9292：公司公司產品產品管線持續迭代管線持續迭代 來源：公司官網，國金證券研究所 艾力斯艾力斯 艾力斯是一家專注于腫瘤創新藥的企業，核心產品 EGFR TKI 伏美替尼已在國內獲批上市，用于攜帶 EGFR 敏感突變的 NSCLC 患者的 1L 和 2L 治療，其輔助治療適應癥的 III 期也正在進行中。2024 年上半年，公司實現收入 15.76 億元，同比增長 110.57%，主要原因系公司核心產品甲磺酸伏美替尼片自一線治療適應癥被納入醫保后市場份額

280、提高，營收持續增長。引進加科思 KRAS G12C 抑制劑戈來雷塞和 SHP2 抑制劑 JAB-3312 進一步豐富自身產品組合。2024 年 8 月，雙方達成合作，艾利斯獲得在中國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）研究、開發、生產、注冊以及商業化 KRAS G12C 抑制劑戈來雷塞和 SHP2 抑制劑 JAB-3312 的獨占許可，為此艾力斯將就向加科思支付 1.5 億元首付款，最高達 7.0 億元的開發及銷售里程碑付款，以及兩位數比例的銷售提成。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 61 掃碼獲取更多服務 圖表圖表9393：艾力斯在研產品管線豐富艾力斯在研產品管線豐富 來源：公司

281、官網，國金證券研究所 附錄 ADCADC 是一種高度模塊化的藥物技術平臺是一種高度模塊化的藥物技術平臺 ADC 藥物屬于新一代的藥物技術平臺。ADC（Antibodydrug conjugate）全名抗體-藥物偶聯物，由靶向特異性抗原的單克隆抗體和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應以及生物大分子藥物的高特異性，可以有效拓展藥物的治療窗。圖表圖表9494：ADCADC 藥物的基本結構及特點藥物的基本結構及特點 來源：Signal Transduct Target Ther.2022 Mar 22;7(1):93,國金證券研究所 隨著技術的不斷成熟，截至 2024

282、 年 8 月 7 日，全球范圍內已有 15 款 ADC 獲批，適應癥覆蓋乳腺癌、尿路上皮癌、宮頸癌等多種實體瘤，其中 DS-8201、Padcev 等代表性產品已經展現出了強大的臨床療效及商業化潛力。靶 抗 原抗 體連 接 子細胞毒性藥物用于定位癌細胞的坐標細胞毒性藥物的導彈系統抗體與毒性藥物之間的橋梁；殺傷癌細胞的彈頭行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 62 掃碼獲取更多服務 圖表圖表9595：全球共有全球共有 1 15 5 款款 A ADCDC 藥物獲批上市（截至藥物獲批上市（截至 2024.8.152024.8.15）來源：A comprehensive review of ke

283、y factors affecting the efficacy of antibody drug conjugate，藥明合聯招股書，insight 數據庫，國金證券研究所 ADC 是一種高度模塊化的、具有通用性的藥物范式。與傳統的小分子不同，ADC 藥物的一大特點是模塊化，理論上來說，當一個“連接子+載荷”的組合被證明有效后，研究者僅需替換針對不同靶點的抗體就能得到一個全新的 ADC 藥物，“連接子+載荷”的相關專利也是 ADC 企業的核心資產。人源化 IgG+可切割連接子+定點偶聯+多元化載荷是 ADC 藥物的研發趨勢。圖表圖表9696：ADCADC 藥物設計的核心包括抗體、連接子、載荷

284、藥物設計的核心包括抗體、連接子、載荷 來源：NPJ Precis Oncol.2023 Jan 11;7(1):5，國金證券研究所 人源化 IgG 是 ADC 最常用的抗體類型。隨著蛋白質工程技術的進步，免疫原性較低的人源化抗體已是現代抗體類藥物的標配。具體到抗體類型，已獲批的 ADC 藥物主要采用 IgG 型抗體，其中以 IgG1 最為常見。這是因為 IgG1 在具備良好的血清穩定性的同時，相比其他IgG 亞型有更強的親和力和補體固定能力，能更好的誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）和補體依

285、賴的細胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity,CDC）以殺傷腫瘤細胞。藥物名稱藥物名稱企業企業靶點靶點單抗類型單抗類型連接子連接子毒性載荷毒性載荷毒性載荷機制毒性載荷機制藥物抗體比藥物抗體比適應癥適應癥最早獲批時間最早獲批時間MylotargPfizerCD33IgG4酸性環境敏感型ozogamicin/calicheamicinDNA 損傷劑23CD33+急性髓性白血病2000AdcetrisTakeda/SeattleGeneticsCD30IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑4間變性大細胞淋巴瘤,經典型霍奇金淋巴瘤,原發

286、性皮膚間變性大細胞淋巴瘤,蕈樣真菌病,外周T細胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,皮膚T細胞淋巴瘤,血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤2011.08KadcylaRocheHER2IgG1不可切割DM1/maytansinoid微管抑制劑3.5HER2+乳腺癌2013.02BesponsaPfizerCD22IgG4酸性環境敏感型ozogamicin/calicheamicinDNA損傷劑6前體B細胞淋巴細胞白血病,急性淋巴細胞白血病2017.08LumoxitiAstraZenecaCD22IgG1二肽可切割連接子PE38蛋白合成抑制劑/毛細胞性白血病2018.09PolivyRocheCD79bIgG1二肽

287、可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.5R/R 彌漫性大B細胞淋巴瘤2019.06PadcevSeattle GeneticsNectin4IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.8尿路上皮癌2019.12EnhertuDaiichiSankyo/AstraZenecaHER2IgG1GGFG四肽可切割連接子DXd/camptothecin拓樸酶抑制劑8HER2陽性乳腺癌,HER2低表達乳腺癌,胃癌,非小細胞肺癌,實體瘤2019.12TrodelvyImmunomedicsTROP2IgG1酸性環境敏感型SN-38/camptothecin拓樸酶抑

288、制劑7.6三陰性乳腺癌,尿路上皮癌,HR陽性、HER2陰性乳腺癌2020.04BlenrepGSKBCMAIgG1不可切割MMAF/auristatin微管抑制劑4R/R 多發性骨髓瘤2020.08AkaluxRakuten MedicalEGFRIgG1/IRDye700DX光敏劑R/R 頭頸癌2020.09ZynlontaADC TherapeuticsCD19IgG1二肽可切割連接子SG3199/PBD dimerDNA 損傷劑2.3R/R 彌漫性大B細胞淋巴瘤2021.04愛地希榮昌生物HER2IgG1二肽可切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑3.5HER2+胃癌/尿路上

289、皮癌2021.06TivdakGenmab/SeagenTissue FactorIgG1酶切割連接子MMAE/auristatin微管抑制劑4復發或轉移性宮頸癌2021.09ElahereImmunoGen/華東醫藥FRIgG1不可切割DM4微管抑制劑3.4卵巢上皮癌2022.11行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 63 掃碼獲取更多服務 圖表圖表9797：IgIgG1G1 具備良好的穩定性以及刺激免疫激活的能力具備良好的穩定性以及刺激免疫激活的能力 來源：Site-selective modification strategies in antibody-drug conjugat

290、es.Chemical Society reviews,50(2),13051353，國金證券研究所 定點偶聯技術是未來 ADC 藥物迭代的重要方向。藥物抗體比值均一的 ADC 在計算給藥量和定量分析方面存在優勢?，F在的 ADC 藥物主要采用賴氨酸偶聯和半胱氨酸偶聯兩種偶聯方式，其中賴氨酸偶聯隨機性較強，得到的產物均一性較差，而采用半胱氨酸偶聯法則可能影響到 ADC 的結構完整性。展望未來，通過定點偶聯技術生產的 ADC 產物性質更加均一，藥物連接的位置、數量可控，與非定點偶聯相比更有優勢，目前最受關注的定點偶聯技術包括非天然氨基酸插入定點偶聯、糖鏈偶聯以及酶法偶聯。圖表圖表9898：定點偶聯

291、技術定點偶聯技術相關相關企業及產品梳理企業及產品梳理 來源：公司官網，insight 數據庫，國金證券研究所 可切割連接子有助于 ADC 發揮旁觀者效應。ADC 連接子包括可切割和不可切割兩種，可切割連接子包括 PH 敏感型、蛋白酶敏感和 GSH 敏感，這類 ADC 旨在利用腫瘤微環境與正常內環境的不同引導 ADC 攜帶的載荷在腫瘤部位精確釋放，進而在一定程度上克服大分子難以滲透至實體瘤內部、實體瘤中部分細胞抗原表達量較低的難題。旁觀者效應（bystander effect）指 ADC 攜帶的載荷在與抗體部分分離后擴散至周圍細胞并對其造成殺傷的現象。采用可切割連接子的 ADC 比采用不可切割連

292、接子的 ADC 具備更強的旁觀者效應，因此目前多數 ADC 采用可切割的連接子。定點連接方法定點連接方法代表企業代表企業代表產品代表產品研發進度研發進度借助非天然氨基酸強生、浙江醫藥ARX788II/III期糖鏈修飾BerGenBio、ADC Therapeutics、瓴路藥業Mipasetamab uzoptirineI期行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 64 掃碼獲取更多服務 圖表圖表9999：可切割連接子有助于可切割連接子有助于 ADCADC 發揮旁觀者效應發揮旁觀者效應 來源：Curr Oncol Rep.2022 Jul;24(7):809-817，國金證券研究所 載荷與

293、ADC 藥物的臨床毒性關系密切。ADC 載荷的選擇較為多元化，過去 ADC 常用的毒素類型是以 Monomethyl auristatin E(MMAE)以及 Mertansine(DM1)為代表的微管抑制劑，隨著 DS-8201 在臨床實驗中大放異彩，選擇拓撲酶抑制劑做為載荷的 ADC 數量正逐漸上升。據文獻報道，絕大多數的 ADC 毒性與載荷的類型明顯相關，其中微管抑制劑 MMAE 的常見副作用包括貧血、中性粒細胞減少以及周圍神經病變，而拓撲酶抑制劑的毒性則主要體現為胃腸道毒性和血液學毒性。圖表圖表100100：DNADNA 拓撲酶抑制劑毒性相對溫和拓撲酶抑制劑毒性相對溫和 來源：Sig

294、Transduct Target Ther 7,93(2022)，國金證券研究所 類別類別名稱名稱效價強度（效價強度（IC50 or EC50）卡奇霉素0.1-1nM多卡霉素1-10pMPyrrolobenzodiazepines0.1-1pMAuristatins0.05-0.1nMMaytansinoids0.05-0.1nMTubulysins0.1-1nM拓撲酶抑制劑依喜替康1-10nMTLR agonists1MSTING agonists100nM微管蛋白抑制劑免疫調節劑DNA損傷劑行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 65 掃碼獲取更多服務 圖表圖表101101：常見常見

295、ADCADC 載荷及其潛在中靶毒副作用梳理載荷及其潛在中靶毒副作用梳理 來源：Pharmacol Ther.2019 Aug;200:110-125，國金證券研究所 國內藥企對外授權的 ADC 多采用可切割連接子、拓撲酶抑制劑。復盤 2023 年中國對外授權的 ADC 品種，多數產品均采用可切割連接子和拓撲酶抑制劑。圖表圖表102102：20232023 年中國藥企代表性的年中國藥企代表性的 ADCADC 交易交易 來源：公司官網，國金證券研究所 部分部分 ADCADC 進展梳理進展梳理 Trop-2 ADC 聯用免疫檢查點抑制劑治療無驅動基因突變的 NSCLC 療效需進一步驗證。目前 CSC

296、O 推薦的對于無驅動基因突變的 NSCLC 患者的 1L 療法是免疫檢查點抑制劑單藥或聯合化療。根據 III 期數據，帕博麗珠單抗聯合化療治療 1L 鱗狀、非鱗狀 NSCLC 的患者的 ORR 分別為 58.4%、47.6%，mPFS 為 6.4、8.8 個月。此前已公布的臨床數據顯示 Dato-Dxd 聯合免疫檢查點抑制劑 1L 治療 NSCLC 患者的 mPFS 達 11.1 個月，展現出良好的潛力，SKB264 早期數據的 ORR 更高，是否能轉換為臨床獲益值得關注。DM1DM4MMAFMMAE卡奇霉素PBD多卡霉素喜樹堿衍生物SN-38代表藥物Kadcyla ElahereBlenre

297、p AdcetrisMylotargZynlonta SYD985Enhertu Trodelvy血液毒性 中性粒細胞減少癥+-+血小板減少癥+-+-貧血+-+-+-+-神經毒性 周圍神經病變+-+-眼部毒性 視力模糊、干眼、角膜沉積物和光敏性-+-肝臟毒性 ALT/AST升高+-+-+-靜脈閉塞性疾?。╒OD）-+-皮膚毒性 光敏性，皮膚干燥-+-漿膜積液 胸膜-+-心包-+-外周水腫-+-腹水-+-微管抑制劑DNA損傷劑拓撲酶抑制劑轉讓方轉讓方受讓方受讓方資產資產靶點靶點連接子連接子載荷載荷適應癥適應癥首付款及里程碑付款首付款及里程碑付款百利天恒BMSBL-B01D1EGFR/HER3可切

298、割連接子拓撲異構酶抑制劑非小細胞肺癌、乳腺癌BMS將向百利天恒支付8億美元的首付款及潛在76億美元的里程碑付款翰森制藥GSKHS-20093B7-H3可切割連接子拓撲異構酶抑制劑肺癌、肉瘤、頭頸癌及其他實體瘤GSK將支付1.85 億美元預付款以及高達 15.25 億美元成功里程碑付款映恩生物BioNTechDB-1303；DB-1311Trop2可切割連接子拓撲異構酶抑制劑非小細胞肺癌BioNTech將支付1.7 億美元預付款以及高達 16.7億美元成功里程碑付款翰森制藥GSKHS-20089B7-H4可切割連接子拓撲異構酶抑制劑婦科腫瘤GSK將支付0.85 億美元預付款以及高達 14.85

299、億美元成功里程碑付款康諾亞阿斯利康CMG901Claudin18.2可切割連接子微管抑制劑MMAE胃癌阿斯利康將支付0.63 億美元預付款以及高達 11億美元成功里程碑付款行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 66 掃碼獲取更多服務 圖表圖表103103：TropTrop-2 ADC2 ADC 聯用免疫檢查點抑制劑治療無驅動基因突變的聯用免疫檢查點抑制劑治療無驅動基因突變的 NSCLCNSCLC 患者顯示初步活性患者顯示初步活性 來源：Yasushi Goto,et al.2023 ASCO.Abstract 9004.，Papadopoulos K,et al.2023 WCLC.OA

300、05.06.，Cho B,et al.2023 WCLC.OA05.04，J Clin Oncol 42,2024(suppl 16;abstr 8617)，國金證券研究所 百利天恒大膽選用高選擇性 EGFR 抗體可能是 BL-B01D1 取得良好療效的重要原因。2023年 12 月，百利天恒子公司 SystImmune 與 BMS 就 BL-B01D1 的全球權益（除中國大陸外）達成總價高達 84 億美元的授權協議。復盤 EGFR 生物大分子的研發歷程，BL-B01D1 最大的特點在于采用了多 EGFR 具有高選擇性的抗體。由于 EGFR 在正常組織細胞表面存在廣泛表達，因此以往多數企業為了

301、盡可能減少on target毒性都會選擇低親和力的EGFR抗體，例如 ABT-806、ABT-414、duligotuzumab，然而這幾款藥物均因療效不足宣布終止研發。而采用高選擇性 EGFR 抗體的 BL-B01D1、MRG003 均在臨床實驗中顯示出了強大的療效，且與 EGFR 相關的不良事件發生率也并未明顯增加。圖表圖表104104：采用高選擇性采用高選擇性 EGFREGFR 抗體可能是抗體可能是 BLBL-B01D1B01D1 取得良好療效的重要原因取得良好療效的重要原因 來源：Characterization of ABBV-221,a Tumor-Selective EGFR-T

302、argeting Antibody Drug Conjugate、WO2023028548-BISPECIFIC TETRAVALENT ANTIBODY TARGETING EGFR AND HER3、BL-B01D1,a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate(ADC),in patients with locally advanced or metastatic solid tumor:Results from a first-in-human phase 1 study，國金證券研究所 在研在研 A ADC

303、DC 靶點多樣靶點多樣 非小細胞肺癌領域多種不同靶點藥物尚處于探索階段。2023 ASCO 年會上有多項 ADC 披露正開展針對肺癌或針對一籃子實體瘤的臨床研究，涉及靶點包括 CEACAM5、Claudin 6 等新興的腫瘤治療靶點。TrodelvySKB264臨床研究TROPION-Lung02TROPION-Lung04EVOKE-02OptiTROP-Lung01臨床階段IbIb期期聯用藥物Dato-DXd+帕博利珠單抗鉑類化療Dato-DXd+度伐利尤單抗卡鉑Trodelvy+帕博利珠單抗聯合KL-A167（PD-L1，科倫藥業）人群基線1L且無驅動基因突變的晚期/轉移性NSCLC1L

304、且無驅動基因突變的晚期/轉移性 NSCLC1L且無驅動基因突變的晚期/轉移性 NSCLC1L且無驅動基因突變的晚期/轉移性NSCLCORR52%（雙藥聯合）和 56%（三藥聯合）；50.0%（雙藥聯合），76.9%（三藥聯合）73%（鱗狀，PD-L1 TPS大于50）；54%（鱗狀，PD-L1 TPS小于50）；67%（非鱗狀，PD-L1 TPS大于50）；37%（非鱗狀，PD-L1 TPS小于50）；72.7%（非磷）；84.0%（鱗狀）；63.2%（PD-L1 1%);81.3%(PD-L1 1%49%);87.0%(PD-L1 50%)mPFS，月11.1（雙藥聯合）和 6.8（三藥聯合

305、）/6月PFS率84.6%mDOR，月NE（雙藥聯合）和 12.9（三藥聯合）/NR/安全性口腔炎（56%和35%）、惡心（41%和47%）、貧血（21%和48%)和疲勞（31%和37%），且大部分為1/2級。三聯治療中最常見的 3 級以上TEAE為貧血（36%）和血小板減少癥（21%）。雙聯治療中未發現發生率15%以上的 3 級以上 TEAE。共出現4例間質性肺炎（n=33）。治療相關的3級以上TEAE發生率為38%，觀察到1例與治療相關的死亡事件。3級以上的治療相關不良事件（TRAEs）為中性粒細胞計數減少（30.2%）、白細胞計數減少（17.5%）、貧血（15.9%）、皮疹（6.3%）D

306、ato-DXd藥物名稱藥物名稱企業企業藥物類型藥物類型抗體部分設計抗體部分設計臨床療效臨床療效可能與EGFR相關的TEAE可能與EGFR相關的TEAE西妥昔單抗BMS單抗對EGFR高選擇性（Kd4.0E-09)一線治療EGFR 表達結直腸癌ORR 46.9%80%以上的患者可能發生皮膚反應，主要表現為痤瘡樣皮疹,約 15%的皮膚反應是重度的,包括個別皮膚壞死的病例。ABT-414艾伯維ADC對EGFR低選擇性（Kd2.3E-06)治療EGFR異常實體瘤ORR 2%/ABBV-221艾伯維ADC對EGFR低選擇性（Kd2.2E-07)治療EGFR異常實體瘤ORR 2%/Duligotuzumab

307、羅氏EGFR/HER3雙抗HER3的選擇性稍高于EGFR（Kd huHER3=0.39 nmol/L;Kd huEGFR=1.9 nmol/L）治療2L結直腸癌ORR10%最常見的不良反應是皮疹(84%)MRG003樂普生物EGFR靶向ADC以高親和力特異性地結合腫瘤細胞表面的EGFR治療鼻咽癌的ORR55.2%24.2%患者出現瘙癢SI B001百利天恒EGFR/HER3雙抗EGFR選擇性高，HER3選擇性低治療2L EGFR野生型NSCLC的ORR 43.5%60%患者出現皮疹，BL-B01D1百利天恒EGFR/HER3雙抗ADCEGFR選擇性高，HER3選擇性低治療經治EGFR突變NSC

308、LC的ORR 63.2%17%患者出現口腔潰瘍、13%患者出現皮疹行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 67 掃碼獲取更多服務 圖表圖表105105：非小細胞肺癌非小細胞肺癌 ADCADC 靶點有望不斷拓展（截至靶點有望不斷拓展（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 TROP2 ADCTROP2 ADC 治療后線治療后線 SCLCSCLC 顯示出初步活性顯示出初步活性 國內 TROP2 ADC 競爭格局良好。吉利德旗下的 TROP2 ADC Trodelvy 此前在早期臨床中顯示出對于經治 SCLC 患者具有良好活性，但目前吉利德并未在

309、國內開展相應臨床研究。國產 TROP2 ADC 中 DAC-002 由多禧生物和君實生物合作研發，采用人源化單抗，載荷為微管抑制劑 Tubulysin B 類似物。目前正在國內開展 I/II 期臨床研究，用于治療小細胞肺癌和三陰性乳腺癌。此外，科倫博泰的 SKB264 也正在開展一項針對多種實體瘤的 I/II 期臨床研究。圖表圖表106106：科倫博泰科倫博泰 TROP2 ADCTROP2 ADC 國內進度靠前（截至國內進度靠前（截至 2024.8.142024.8.14）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 Sacituzumab Govitecan（Trodelvy）2L 治療 S

310、CLC 患者 ORR 達 41.9%，中位 OS 達 13.6 個月。Trodelvy 是由 Immunedics（已被吉利德收購）研發的一款靶向 Trop-2 的 ADC，采用PH敏感型可裂解連接子，載荷是伊立替康衍生物SN-38，屬于拓撲酶抑制劑，DAR值為7.6，此前已獲批用于三陰性乳腺癌的治療，是全球首款上市的 Trop-2 ADC。在一項針對 2L ES-SCLC 的 II 期臨床研究中(NCT03964727)，共納入 43 例先前最多接受過一次含鉑化療和PD-1/PD-L1 治療的 SCLC 患者，Trodelvy 治療的 ORR 達到 46.5%，中位 PFS、DOR 和 OS

311、 分別為 4.4、4.7 和 13.6 個月。安全性方面，60.5%的患者發生 3 級以上不良事件。靶點靶點藥物名稱藥物名稱企業企業連接子類型連接子類型載荷類型載荷類型全球最高研發進度全球最高研發進度CEACAM5SAR408701（Tusamitamabravtansine）賽諾菲、信達生物可切割微管抑制劑DM4III期（終止）Claudin 6DS-9606第一三共/I期NaPi2bTUB-040Tubulis可切割拓撲酶I抑制劑ExatecanI/II期MUC1DS-3939第一三共可切割拓撲酶I抑制劑I/II期PTK7PRO1107Genmab，普方生物可切割微管抑制劑MMAEI/II

312、期ROR2Ozuriftamab vedotinBioAtla可切割微管抑制劑MMAEI/II期ITGB6Sigvotatug vedotin輝瑞，艾昆瑋可切割微管抑制劑MMAEIII期FAP-OMTX 705Oncomatryx可切割微管抑制劑I期BCL2L1,EGFRABBV637艾伯維/I期B7-H4Felmetatug vedotin輝瑞可切割微管抑制劑MMAEI期通用名通用名企業企業中國研發進度中國研發進度海外研發進度海外研發進度連接子連接子載荷載荷戈沙妥珠單抗吉利德/II期可切割拓撲酶抑制劑sacituzumab tirumotecan（SKB264）科倫博泰I/II期I/II期可

313、切割拓撲酶抑制劑BAT8008百奧泰I/II期/可切割拓撲酶抑制劑ExatecanDXC1002多禧生物I期/可切割拓撲酶抑制劑CPT113FDA018復旦張江I期/可切割拓撲酶抑制劑SN-38JS108多禧生物，君實生物I期I期可切割微管抑制劑Tub196BSI-04702博奧信，臺灣浩鼎生技/I/II期可切割拓撲酶抑制劑Exatecan行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 68 掃碼獲取更多服務 圖表圖表107107：TrodelvyTrodelvy 采用可切割連接子采用可切割連接子+拓撲酶抑制劑拓撲酶抑制劑 來源：藥品說明書，國金證券研究所 圖表圖表108108：TrodelvyT

314、rodelvy 2L2L 治療治療 SCLC mOSSCLC mOS 達達 1313 個月個月 來源：2024 WCLC，國金證券研究所 DLLDLL-3 3、SEZ6 SEZ6 A ADCDC 治療治療 SCLCSCLC 療效有待進一步觀察療效有待進一步觀察 SEZ6 選擇性的在包括 SCLC 在內的神經內分泌瘤細胞表面廣泛表達，但相關藥物尚未經臨床驗證,國內暫無處于臨床的 SEZ6 ADC。SEZ6 指癲癇相關同源物 6，艾伯維的研發人員通過檢測不同組織細胞中的 mRNA 和蛋白含量確認該蛋白質在 SCLC 細胞中高表達，并且在正常組織中表達量有限。ABBV-011 采用不可切割連接子，載

315、荷為經過化學修飾的 DNA 損傷劑卡奇霉素。ABBV-011是艾伯維針對 SEZ6 開發的一款 ADC，從結構來看，它的載荷為 DNA 損傷劑卡奇霉素的衍生物，在已上市的 ADC 藥品中 Mylotarg（靶向 CD33）、Besponsa（靶向 CD22）均采用這一載荷，兩款藥物在臨床上觀察到的常見不良事件包括血小板減少和肝損傷，且兩款藥物均被 FDA 給與可能造成肝損傷的黑框警告，這意味著這類載荷的毒性可能偏大，為此研發人行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 69 掃碼獲取更多服務 員使用不可切割連接子進行連接以防止載荷提前脫落帶來的不良反應，但實際安全性仍需進一步驗證。ABBV-0

316、11 治療經治 SCLC 患者 mPFS 為 3.5 個月。2023ASCO 艾伯維公布 ABBV-011 治療經治 SCLC 患者的初步數據，在 40 名接受每 3 周 1 次 1.0mg/kgABBV-011 的患者中，當中中位治療時間達 12 周時，ORR 達 25%，mPFS 為 3.5 個月，這一數據與現有治療方案類似。安全性方面 ABBV-011 也出現了卡奇霉素 ADC 常見的血小板減少的不良反應?？偟膩碚f，該項研究提示開發 SEZ6 靶向藥是研發 SCLC 新藥一個有潛力的方向。但目前 ABBV-011 已被從艾伯維產品線中移除。艾伯維新 SEZ6 ADC 采用拓撲酶抑制劑做為

317、載荷。在移除 ABBV-011 后，艾伯維仍在繼續推進管線中另一款 SEZ6 ADC ABBV-076 的研發進展，目前該藥正在開展治療 SCLC 的 I 期臨床。根據官網披露的信息，ABBV-076 不再使用卡奇霉素轉而采用拓撲酶抑制劑做為載荷。風險提示 新品種研發失敗的風險。創新藥研發具有較大的不確定性，早期小樣本量的積極數據不一定能在大型的 III 期實驗中被重復，可能會導致新品無法順利獲批或是上市后因療效不佳而退市。競爭格局惡化的風險。肺癌是近年來創新藥研發的熱門領域之一，部分靶點在研產品眾多，未來可能面臨比較嚴重的同質化競爭。其次，若未來其他類型的藥物范式如核藥等新一代的藥物技術平臺

318、在肺癌領域取得重大突破，可能會大幅搶占現有藥物的市場份額。行業政策變動風險。創新藥的審批、價格、院內市場的推廣都可能會受到行業政策變動的影響，進而可能導致銷售收入不及預期。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 70 掃碼獲取更多服務 行業行業投資評級的說明：投資評級的說明：買入：預期未來 36 個月內該行業上漲幅度超過大盤在 15%以上；增持：預期未來 36 個月內該行業上漲幅度超過大盤在 5%15%；中性：預期未來 36 個月內該行業變動幅度相對大盤在-5%5%；減持：預期未來 36 個月內該行業下跌幅度超過大盤在 5%以上。行業專題研究報告 敬請參閱最后一頁特別聲明 71 掃碼獲取更

319、多服務 特別聲明：特別聲明：國金證券股份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。本報告版權歸“國金證券股份有限公司”（以下簡稱“國金證券”）所有，未經事先書面授權，任何機構和個人均不得以任何方式對本報告的任何部分制作任何形式的復制、轉發、轉載、引用、修改、仿制、刊發，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。經過書面授權的引用、刊發，需注明出處為“國金證券股份有限公司”，且不得對本報告進行任何有悖原意的刪節和修改。本報告的產生基于國金證券及其研究人員認為可信的公開資料或實地調研資料，但國金證券及其研究人員對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。本報告反映撰寫研究人員的不同

320、設想、見解及分析方法，故本報告所載觀點可能與其他類似研究報告的觀點及市場實際情況不一致，國金證券不對使用本報告所包含的材料產生的任何直接或間接損失或與此有關的其他任何損失承擔任何責任。且本報告中的資料、意見、預測均反映報告初次公開發布時的判斷，在不作事先通知的情況下，可能會隨時調整，亦可因使用不同假設和標準、采用不同觀點和分析方法而與國金證券其它業務部門、單位或附屬機構在制作類似的其他材料時所給出的意見不同或者相反。本報告僅為參考之用，在任何地區均不應被視為買賣任何證券、金融工具的要約或要約邀請。本報告提及的任何證券或金融工具均可能含有重大的風險，可能不易變賣以及不適合所有投資者。本報告所提及

321、的證券或金融工具的價格、價值及收益可能會受匯率影響而波動。過往的業績并不能代表未來的表現?？蛻魬斂紤]到國金證券存在可能影響本報告客觀性的利益沖突，而不應視本報告為作出投資決策的唯一因素。證券研究報告是用于服務具備專業知識的投資者和投資顧問的專業產品，使用時必須經專業人士進行解讀。國金證券建議獲取報告人員應考慮本報告的任何意見或建議是否符合其特定狀況，以及（若有必要）咨詢獨立投資顧問。報告本身、報告中的信息或所表達意見也不構成投資、法律、會計或稅務的最終操作建議，國金證券不就報告中的內容對最終操作建議做出任何擔保，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦。在法律允許的情況下，國金證券的關聯機構可能

322、會持有報告中涉及的公司所發行的證券并進行交易，并可能為這些公司正在提供或爭取提供多種金融服務。本報告并非意圖發送、發布給在當地法律或監管規則下不允許向其發送、發布該研究報告的人員。國金證券并不因收件人收到本報告而視其為國金證券的客戶。本報告對于收件人而言屬高度機密，只有符合條件的收件人才能使用。根據證券期貨投資者適當性管理辦法，本報告僅供國金證券股份有限公司客戶中風險評級高于 C3 級(含 C3 級）的投資者使用；本報告所包含的觀點及建議并未考慮個別客戶的特殊狀況、目標或需要，不應被視為對特定客戶關于特定證券或金融工具的建議或策略。對于本報告中提及的任何證券或金融工具，本報告的收件人須保持自身

323、的獨立判斷。使用國金證券研究報告進行投資，遭受任何損失，國金證券不承擔相關法律責任。若國金證券以外的任何機構或個人發送本報告，則由該機構或個人為此發送行為承擔全部責任。本報告不構成國金證券向發送本報告機構或個人的收件人提供投資建議，國金證券不為此承擔任何責任。此報告僅限于中國境內使用。國金證券版權所有，保留一切權利。上海上海 北京北京 深圳深圳 電話：021-80234211 郵箱： 郵編：201204 地址：上海浦東新區芳甸路 1088 號 紫竹國際大廈 5 樓 電話：010-85950438 郵箱： 郵編：100005 地址：北京市東城區建內大街 26 號 新聞大廈 8 層南側 電話：0755-86695353 郵箱： 郵編：518000 地址：深圳市福田區金田路 2028 號皇崗商務中心 18 樓 1806