2022年PEG行業發展市場空間及鍵凱科技國內外業務布局分析報告（28頁）.pdf

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1、2022 年深度行業分析研究報告 4 4 1. 本土成長，放眼國際的聚乙二醇衍生物龍頭企業 . 7 1.1 聚焦聚乙二醇衍生物研發生產，三大平臺鑄造核心競爭優勢 .7 1.2 多點開花，業績增長進入快車道 .8 1.3 盈利能力不斷提升，規模性和技術服務分成帶來的凈利率穩步增長 .8 2. PEG 行業：老樹煥新芽，行業成長空間巨大 . 10 2.1 PEG：應用廣泛、生物相容性好的有機材料. 10 2.2 PEG 用于藥物長效化：國外蔚然成勢，國內方興正艾 . 10 2.2.1 聚乙二醇長效化大分子藥物在國外市場發展相對成熟.11 2.2.2 國內市場起步較晚，以 me-too 和 me-b

2、etter 居多，處于快速放量期. 12 2.2.3 研發前景：國外相對活躍，國內跟隨為主. 13 2.3 小分子藥物：peg 應用尚在探索 . 18 2.4 藥物遞送系統：進入發展快車道 . 19 2.5 ADC/ PROTAC 藥物的 linker： 單分散 peg 的應用 . 20 2.6 醫療器械：開發性好的高分子材料 . 22 3. 乘風而起，國內外業務同步發力. 24 3.1 國內業務：獨家供應商的紅利時代 . 24 3.2 海外器械：粘性強的長尾品種市場 . 24 3.3 海外藥品：臨床儲備豐富，商業化產品上市前夕，有望呈指數級放大. 26 3.4 商業模式：產品生產打造核心競爭

3、力，研發加成發展天花板 . 26 3.4.1 精于純度控制+偶聯設計，核心競爭力凸顯 . 26 3.4.2 高研發投入，引領國內 peg 修飾研發潮流，打開長期發展天花板27 目錄 5 5 圖表目錄 圖 1：鍵凱科技三大核心 PEG 技術平臺 . 7 圖 2：鍵凱科技核心競爭優勢 . 7 圖 3：2017-2021H1 收入按業務性質分類 . 8 圖 4：2017-2021H1 收入按地區分類 . 8 圖 5：2017-2021Q3 毛利率與凈利率 . 9 圖 6：2017-2021Q3 三費率 . 9 圖 7：PEG 主要作用 . 10 圖 8：蛋白藥物的半衰期普遍較短，催生長效化需求. 1

4、1 圖 9：美國已上市聚乙二醇暢銷藥物終端銷售額 . 12 圖 10：2016-2021H1 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液銷售額及增速. 13 圖 11：2016-2021H1 其他三款 peg 化國產蛋白藥銷售額及增速 . 13 圖 12：IL-2 具有雙重活性，激活效應 T 細胞的增殖，又能激活調節性 T 細胞抑制免疫反應. 15 圖 13：pegcetacoplan 分子結構圖 . 16 圖 14：mRNA 疫苗的 LNP 結構 . 19 圖 15：全球 ADC 藥物研發進展情況（截至 2021 年 12 月 31 日） . 20 圖 16：全球 PROTAC 藥物研發進展統計（

5、截至 2021 年 6 月 31 日） . 21 圖 17：全球 PROTAC 常用 Linker 結構占比 . 21 圖 18：Zynlonta 在抗體和有效負載 SG319 PBD 二聚體之間具有馬來酰亞胺-peg8 連接子 . 22 圖 19：2016-2021H1 鍵凱科技國內收入增速與已上市藥物終端銷售額增速對比24 圖 20：2016-2021H1 鍵凱科技國內收入與已上市藥物終端銷售額占比對比 . 24 圖 21：SpaceOAR 水凝膠旨在幫助減少前列腺癌放射治療期間傳遞到直腸的輻射劑量 . 25 圖 22：鍵凱科技 2020 年客戶數量及對應合作量級 . 26 圖 23：鍵凱

6、科技研發費用比率 . 27 表 1：美國已上市聚乙二醇修飾藥物 . 11 表 2：國內已上市聚乙二醇修飾藥物 . 12 表 3：部分全球在研聚乙二醇長效化藥物臨床進展梳理. 13 6 6 表 4：國內在研聚乙二醇長效化藥物臨床進展梳理 . 17 表 5：全球在研聚乙二醇修飾小分子藥物. 18 表 6：歐美市場上主要的聚乙二醇凝膠類醫療器械產品. 22 表 7：聚乙二醇不同階段對應用量規律 . 26 表 8：鍵凱科技在研項目 . 28 表 9：盈利預測 . 29 表 10：可比公司估值表. 30 7 7 1. 本土成長，放眼國際的聚乙二醇衍生物龍頭企業 1.1 聚焦聚乙二醇衍生物研發生產， 三大

7、平臺鑄造核心競爭優勢 鍵凱科技基于對聚乙二醇（PolyethenGlycol，下稱 PEG）及其衍生物合成與應用的深刻理解，從 PEG 及其衍生物的研究與生產出發，結合多年積累的下游藥物及醫療器械的開發經驗，先后形成了高純度 PEG 原料研制技術平臺、醫用藥用 PEG 材料平臺、PEG 醫藥應用創新平臺等 3 大核心技術平臺，實現了從 PEG 原料、PEG 衍生物到 PEG 修飾藥物研制的全流程覆蓋。 環氧乙烷是聚乙二醇原料生產的主要投入物料，在一定溫度和氣壓下經催化劑作用裂解、聚合形成鏈狀的聚乙二醇原料。從聚乙二醇原料出發，通過化學合成反應在其特定分子端精確引入反應活性強的功能化基團，可制成

8、聚乙二醇衍生物。聚乙二醇衍生物的合成過程在反應釜中進行，一般需要 2 至 6 個步驟，最長可達數十個步驟，且每一步驟均會有一定的耗損。由于可以引入的基團種類及空間結構很多，故聚乙二醇衍生物種類繁多，其制備步驟和工藝流程也不盡相同。公司是較少的可以從環氧聚合衍生物生產到下游應用，做到全產業鏈覆蓋的企業。 其次公司的聚乙二醇生產線是高度自動化， 擁有參照 ICH-Q7 標準的 cGMP 獨立廠房，是國內外少數可規?；a cGMP 等級的企業之一。在高溫高壓聚合反應過程中精確控制投料速度、反應壓力、流速、流量、重量等關鍵指標，減少雜質及副產物，保障聚乙二醇原料高純度、低分散度，產品純度可達到 99

9、%以上，達到了國際先進水平，在該技術中形成了一系列非專利技術秘密（Know-How）。 圖 1：鍵凱科技三大核心 PEG 技術平臺 圖 2：鍵凱科技核心競爭優勢 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 此外，公司的聚乙二醇活性衍生物產品應用于藥物修飾時，在藥物的穩定性及有效表達等方面表現優異。 公司通過多年的研發，目前已經掌握了較為全面的產品庫，常規目錄中有 600 余種聚乙二醇衍生物產品。同時，根據下游醫藥企業的個性化需求，公司研發部門可以迅速制定合成工藝，并安排生產部門生產，實際生產和銷售的產品有上千個。 8 8 1.2 多點開花，業績增長進入快車道 從業務性質

10、上來說，公司主營可分為 PEG 及其衍生物產品銷售和收取的技術服務費，其中產品銷售占比更高，2021H1 比重達 91.5%；從業務分布地區來看，公司業務以中美市場為主，根據公司招股說明書，2019 年中美收入占營業收入比重達 92%。 總體來看，公司業績的快速增長來自國內外產品銷售和技術服務費的多點開花：一方面，公司國內產品銷售收入隨著國內下游主要客戶上市產品銷售持續放量帶來訂單量的增加，2021 年 H1 國內業務增速達 88.57%；國外產品銷售收入，隨著國外下游醫療器械端客戶相關產品訂單量持續穩定增加、下游醫藥研發客戶臨床研發進度推進帶來的產品用量增加以及海外新客戶開發帶來的新產品訂單

11、等因素綜合影響，2021H1 國外業務增速達200%；此外，技術服務收入隨著下游客戶產品銷售的放量，2021H1 增速 62.5%，實現快速增長。 圖 3：2017-2021H1 收入按業務性質分類 圖 4：2017-2021H1 收入按地區分類 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 1.3 盈利能力不斷提升， 規模性和技術服務分成帶來的凈利率穩步增長 從盈利能力來看， 公司毛利率、 凈利率近年來持續提升， 毛利率從 2017 年的 79.09%上升到 2021Q3 的 86.18%， 凈利率從 2017 年的 27.46%上升到 2021Q3 的 54.37%。

12、呈現逐年上升趨勢。盈利能力的提升，一方面系銷售規模的增加，單位生產成本的降低帶來毛利率的提升；另一方面，技術服務收入從成本費用率上，毛利率接近 99%。因此技術服務收入占比的提升，也帶來了盈利能力的顯著改善。 從三大費用率上來看， 2017-2021Q3 的銷售費用率、 管理費用率和研發費用率變動的趨勢上，銷售費用率從 2017 年的 3.38%下降至 2021Q3 的 2.86%，下降了 0.52 個百分點； 管理費用率從 2017 年的 38.60%下降至 2021Q3 的 24.78%， 下降了 13.82 個百分點；研發費用率從 2017 年的 14.06%下降至 2021Q3 的 1

13、3.88%，下降了 0.18 個百分點。管理費用率下降的較為明顯，主要系銷售收入規模增長快速，帶來邊際管理成本的下降。 9 9 圖 5：2017-2021Q3 毛利率與凈利率 圖 6：2017-2021Q3 三費率 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 資料來源：公司公告，申萬宏源研究 10 10 2. PEG 行業：老樹煥新芽，行業成長空間巨大 2.1 PEG：應用廣泛、生物相容性好的有機材料 聚乙二醇無色、無味、無毒、無免疫原性，具有良好的水溶性及生物相容性，精確分子量、高純度及低分散性的醫用藥用聚乙二醇材料是 FDA 批準的可用于人體注射的合成聚合物。 聚乙二醇偶聯到藥物分子表面時， 可改變

14、藥物分子的溶解性、 形成空間屏障減少酶解，具有減毒、降低免疫原性、延長半衰期、改變組織分布提高靶向部位濃度等突出優點，是藥物長效化的主流解決方案。同時，因其優良的生物相容性和親水性能，可改善共聚物高分子材料的細胞相容性，在藥物控制釋放以及蛋白質、肽和寡核苷酸等新型生物藥的轉載應用方面潛力巨大。此外，因良好的凝膠性和可降解性，聚乙二醇也廣泛運用到醫療器械和醫用材料領域。 圖 7：PEG 主要作用 資料來源：公司官網，申萬宏源研究 近年來，國際范圍內對聚乙二醇化（PEGylation）技術的研究熱度持續上升。但醫用藥用聚乙二醇衍生物的主要應用領域為重組蛋白/多肽類藥物和聚乙二醇凝膠類醫療器械，而小

15、分子藥物、藥物遞送平臺仍處于研究領域的前沿，大部分尚處于研究開發階段，但隨著臨床開發的不斷進展，聚乙二醇應用研發不斷開拓。 2.2 PEG 用于藥物長效化：國外蔚然成勢，國內方興正艾 長效化藥物是指通過分子改造、化學修飾、固定化等手段對半衰期較短的藥物進行創新性改造后得到的藥物，該藥物因分子量增大、被引入化合物的穩定性較高等原因，在機體內具有較長的半衰期。目前大部分的長效化蛋白藥物都是基于重組蛋白藥物進行優化的。 長效化藥物的優勢在于：1）患者給藥頻率大大降低，患者用藥依從性將提升，從而有利于整體療效的提升； 2） 在進行創新性改造的過程中， 借助被引入化合物優良的理化特性，蛋白藥物的安全性和

16、有效性或能提高。 11 11 圖 8：蛋白藥物的半衰期普遍較短，催生長效化需求 資料來源：招股說明書，申萬宏源研究 聚乙二醇偶聯到藥物分子表面時， 可改變藥物分子的溶解性、 形成空間屏障減少酶解，具有減毒、降低免疫原性、延長半衰期、改變組織分布提高靶向部位濃度等突出優點，是藥物長效化的主流解決方案。 2.2.1 聚乙二醇長效化大分子藥物在國外市場發展相對成熟 美國 Enzon 制藥公司生產的 Adagen（用于重度聯合免疫缺陷治療的聚乙二醇修飾腺苷脫氨酶）是第一個 PEG 偶聯蛋白，于 1990 年 3 月獲得 FDA 批準進入市場。自 Adagen問世以來，聚乙二醇及衍生物已經經過近 30

17、年的臨床應用，截至 2022 年 2 月 28 日，全球經 FDA 或歐盟批準的聚乙二醇修飾藥物已上市品種已超過 30 個，市場規模超過 100 億美元。 國外上市的聚乙二醇修飾藥物最初從腺苷脫氨酶、LASPAR （人左旋門冬酰胺酶）等蛋白酶類起步，2000 年后進入快速發展階段，以安進、輝瑞、UCB 等制藥巨頭開始嘗試對常規蛋白多肽類的 peg 化長效進行嘗試， 干擾素、 集落刺激因子、 生長激素、生長因子、人紅細胞生成素、 腫瘤壞死因子等產品相繼問世， 我們梳理了目前在 FDA 上市的 28 款 peg化藥物。 表 1：美國已上市聚乙二醇修飾藥物 商品名 藥品名 批準日期 應用領域 企業

18、Adagen 腺苷脫氨酶與聚乙二醇共軛合物 1990.3.21 嚴重聯合免疫缺陷病 LEADIANT （意大利） PEG-LYTE 聚乙二醇 3350 1993.08.31 作為基質傳遞藥物 SANDOZ（瑞士） Oncaspar 培門冬酶 1994.2.1 急性淋巴細胞白血病 SERVIER（法國） SYLATRON 聚乙二醇干擾素-2b 2001.01.19 淋巴結且外科切除術的黑色素瘤 SCHERING（美國） Pegintron 培干擾素 -2b 2001.1.19 病毒性肝炎 Merck（美國） Neulasta 培非格司亭 2002.1.31 中性粒細胞減少癥 AMGEN（美國）

19、Pegasys 聚乙二醇干擾素-2a 2002.10.16 病毒性肝炎 Roche（瑞士） COPEGUS 利巴韋林 2002.12.03 HCV 感染 ROCHE（瑞士） Somavert 培維索孟 2003.3.25 肢端肥大癥 Pfizer（美國） Macugen 哌加他尼 2004.12.17 年齡相關性黃斑退行性變 Bausch（加拿大） Mircera 甲氧基聚乙二醇重組人紅細胞生成素 2007.11.14 慢性腎病所引起的貧血 Roche（瑞士） Cimzia 聚乙二醇結合賽妥珠單抗 2008.4.22 克羅恩病、類風濕性關節炎等 UCB（比利時） Krystexxa 聚乙二醇重

20、組尿酸酶 2010.9.14 痛風 Horizon（美國） 12 12 Omontys 聚乙二醇肽促紅細胞生成素 2012.3.27 慢性腎病所引起的貧血 TAKEDA（日本） Lonquex 長效非格司亭 2013.8.11 中性粒細胞減少癥 Teva（以色列） Plegridy 聚乙二醇干擾素 -1a 2014.8.15 多發性硬化癥 Biogen（美國） Adynovate 聚乙二醇化重組抗血友病球因子 2015.11.12 血友病 Baxalta（美國） Rebinyn 聚乙二醇重組長效凝血因子 IX 2017.6.5 B 型血友病 Novo Nordisk（丹麥） Udenyca 培

21、非格司亭生物仿制藥 2018.11.2 中性粒細胞減少癥 COHERUS（美國） Ziextenzo 培非格司亭生物仿制藥 2018.11.6 中性粒細胞減少癥 NOVARTIS（瑞士） Asparlas 長效聚乙二醇化天冬酰胺酶 2018.12.24 急性淋巴細胞白血病 SERVIER（法國） Palynziq 聚乙二醇化重組苯丙氨酸氨裂解酶 2018.5.25 苯丙酮尿癥 BioMarin（美國） Fulphila 培非格司亭生物仿制藥 2018.6.5 中性粒細胞減少癥 MYLAN（荷蘭） Revcovi 聚乙二醇化重組腺苷脫氨酶制劑 2018.8.5 嚴重聯合免疫缺陷病 LEADIAN

22、T （意大利） NYVEPRIA 培非格司亭 2020.06.10 降低發熱性中性粒細胞減少癥的發生率 HOSPIRA INC（美國） EMPAVELI C3 補體抑制劑 2021.05.14 陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥成年患者 APELLIS PHARMS（美國） SKYTROFA 隆培促生長素 2021.08.25 內源性生長激素分泌不足導致的生長障礙 ASCENDIS PHARMA（丹麥） Besremi 真性紅細胞增多癥長效干擾素 2021.11.12 成人真性紅細胞增多癥 PHARMAESSENTIA CORP（臺灣） 資料來源：FDA，申萬宏源研究 通過梳理 FDA 獲批上市的二十八

23、個品種，根據 IMS 數據，2020 年終端銷售規模為68.41 億美元，增速為 2.36%。長效蛋白市場經過三十年的發展進入相對成熟階段。 圖 9：美國已上市聚乙二醇暢銷藥物終端銷售額 資料來源：IMS，申萬宏源研究 2.2.2 國內市場起步較晚，以 me-too 和 me-better 居多，處于快速放量期 國內聚乙二醇化長效制劑起步較晚，2011 年第一個 peg 化重組人粒細胞集落刺激因子產品上市，此后十年間陸續有 3 個重組粒細胞集落刺激因子、1 個生長激素、 1 個干擾素和 1 個 GLP-1 受體激動劑。截止 2022 年 2 月底，國內共上市 7 款 peg 化長效制劑，以 m

24、e-too 和 me-better 為主。 表 2：國內已上市聚乙二醇修飾藥物 0%2%4%6%8%10%01020304050607080201520162017201820192020長效蛋白制劑yoy億美元 13 13 產品名稱 藥物成分 生產廠家 適應癥 獲批年份 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（津優力） PEG-rhG-CSF 石藥集團百克（山東） 降低發熱性中性粒細胞減少 2011 年 聚乙二醇重組人生長激素（金賽增） PEG-rhGH 長春金賽 內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢 2014 年 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（新瑞白） PEG-rhG-CSF 齊魯

25、制藥 降低發熱性中性粒細胞減少 2015 年 聚乙二醇干擾素-2b 注射液（派格賓） PEG-IFN-2b 特寶生物 治療病毒性肝炎 2016 年 硫培非格司亭注射液 （艾多） PEG-rhG-CSF 恒瑞醫藥 降低發熱性中性粒細胞減少 2018 年 聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚來美） Polyethylene Glycol Loxenatide 江蘇豪森 成人 2 型糖尿病 2019 年 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液 PEG-rhG-CSF 山東新時代 降低發熱性中性粒細胞減少 2021 年 資料來源：NMPA，申萬宏源研究 國內客戶上市 PEG 修飾蛋白藥物正處于快速放量期。國內上市

26、的七款藥物：（1）聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液中，石藥和齊魯的兩款產品因上市時間較久，已達到相對成熟階段，恒瑞醫藥的 19K 尚在快速放量階段，2021 年上半年實現了 150%的增長。山東新時代的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液因上市時間較短還未進入放量階段。 （2） 另外三款藥物，三款藥物合計銷售額從 2016 年的 1.67 億元增長至 2021 年 H1 的 7.71 億元，預計 2021 年全年將實現 15 億元以上增長額，除 2020 年因疫情影響增速放緩，均處于爆發式增長階段。預計未來幾年還將處于快速放量階段。 圖 10： 2016-2021H1 聚乙二醇化重組人粒細

27、胞刺激因子注射液銷售額及增速 圖 11：2016-2021H1 其他三款 peg 化國產蛋白藥銷售額及增速 資料來源：米內網，申萬宏源研究 資料來源：米內網，申萬宏源研究 2.2.3 研發前景：國外相對活躍，國內跟隨為主 Peg 長效化制劑的研發仍在不斷開拓中。目前國際對 peg 長效的應用領域仍處于不斷探索開發中，我們列舉了部分海外在進展中的臨床方向。 表 3：部分全球在研聚乙二醇長效化藥物臨床進展梳理 藥品 企業 臨床進展 適應癥 靶點機制 NKTR-214 Nektar 在多種適應癥中正在進行的 1 期，2 期和 3期研究 轉移性黑色素瘤 靶向 CD122 優先 IL-2 免疫調節因子

28、14 14 NKTR-358 在多種適應癥中進行1 期和 2 期研究 中重度系統性紅斑狼瘡 （SLE） 、銀屑病和特應性皮炎 靶向 CD25 亞受體的 IL-2免疫調節因子 NKTR-255 在多種適應癥中正在進行的 1 期和 1/2 期研究 復發或難治性非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤、 復發或難治性頭頸部鱗狀細胞癌或結直腸癌 靶向 IL-15 免疫調節因子 TransCon PTH ASCENDIS PHARMA 三期臨床 治療成人甲狀旁腺功能減退癥 激素調節 TransCon IL-2 /g 一期臨床 抗腫瘤 靶向 IL-2 免疫調節因子 ALT-803 AltorBioScience 4

29、項 I 和 I/II 期合并臨床試驗 非小細胞肺癌 靶向 IL-15 免疫調節因子 SAR444245（以前稱為 THOR707） Sanofi 四項 II 期試驗 晚期皮膚癌， 頭頸部癌癥， 非小細胞肺癌/間皮瘤和淋巴瘤 非持久性聚乙二醇化白細胞介素-2（IL-2） SAR444336（以前稱為 THOR-809） 2021 年 10 月進入 I期 抗腫瘤 靶向 CD4 +調節性 T 細胞的 IL-2 免疫調節因子 IL-10 Synthorin 臨床前 靶向 IL-10 免疫調節因子 IL-15 Synthorin 臨床前 靶向 IL-15 免疫調節因子 pegcetacoplan Ape

30、llis 三期臨床 肌萎縮性側索硬化癥、 C3 腎小球病 （C3G） 和免疫復合物膜增生性腎小球腎炎 、繼發于年齡相關性黃斑變性或 AMD 的地理萎縮 靶向補體 C3 抑制劑 Zimura（avacincaptad pegol） IVERIC 三期臨床 治療干性老年黃斑變性(AMD)的地理萎縮(GA) 靶向補體 C5 抑制劑 zilucoplan UCB 三期臨床結束 （gMG） 二期臨床（IMNM） 全身型重癥肌無力(gMG)、免疫介導的壞死性肌?。↖MNM） 靶向新生兒 Fc 受體（FcRn）的 C5 抑制劑 dapirolizumab pegol 三期臨床 靶向CD-40配體的 Fab類

31、抗體藥物 靶向 CD-40 配體的 Fab類抗體藥物 NOX-A12 NOXXON 在多種適應癥中正在進行的 1 期和 1/2 期研究 轉移性胰腺癌和結直腸癌;腦癌、 慢性淋巴細胞白血病、 多發性骨髓瘤 靶向基質細胞衍生因子 1（SCDF）趨化因子CXCL12 NOX-E36 臨床前 伴有蛋白尿的 2 型糖尿病 靶向趨化因子 CCL2 SEL-212 SELECTABIO 三期臨床 治療慢性痛風患者 由 ImmTOR 與pegadricase（尿酸酶）共同給藥組成 pegunigalsidase alfa（PRX-102） Protalix 報產中 法布里?。‵abry disease）成人患

32、者 交聯-半乳糖苷酶 A 資料來源：clinical trails，公司公告，申萬宏源研究 （1）免疫調節因子：白介素家族 白細胞介素（Interleukin，白介素）是由巨噬細胞、淋巴細胞等細胞分泌的一類細胞因子，其主要生物功能涉及參與免疫應答與免疫調節，參與神經、內分泌系統和細胞因子共同構成細胞間信號傳遞的分子系統，參與炎癥和免疫病理性的組織損害等。不同的白介素來源和功能不同，一些白介素可由多種免疫細胞產生，一種白介素也可對多種細胞發揮 15 15 作用。目前至少發現了 38 個白細胞介素，分別命名為 IL-1IL38。目前全球開發最多的聚乙二醇化白介素以 IL-2 和 IL15 居多。

33、20 世紀 90 年代，FDA 批準了首個 IL-2 藥物 aldesleukin（阿地白介素）上市，用于治療轉移性腎癌和治療轉移性黑色素瘤。IL-2 藥物在當時吸引了許多藥企的投入，但由于IL-2 半衰期短，必須以高劑量使用等缺點，導致其治療窗口小且毒性大，臨床使用受到嚴重的限制。 圖 12：IL-2 具有雙重活性，激活效應 T 細胞的增殖，又能激活調節性 T 細胞抑制免疫反應 資料來源：Spolski R, et al. Nat Rev Immunol. 2018. PMID: 30089912 Review，申萬宏源研究 研究發現 IL-2 具有雙重活性：它能激活效應 T細胞的增殖，發揮

34、抗腫瘤細胞作用，也能激活調節性 T 細胞（Tregs），抑制免疫反應。調節性 T 細胞表面的 IL-2 受體主要是由 鏈（也叫 CD25）、 鏈（也叫 CD122）和 鏈組成的三聚體受體，而先天免疫系統的NK 細胞(自然殺傷細胞)和后天免疫系統的細胞毒性 T淋巴細胞 （CTL)表達的是只包括 鏈和 鏈的二聚體受體。并且，三聚體受體對 IL-2 的親和力比二聚體受體高約 100 倍，這是導致 IL-2 藥物在抗腫瘤時必須高劑量用藥的原因。 隨著技術的逐漸成熟，產業界已經找到了一些方法和途徑來增強 IL-2 對效應 T 細胞的激活而減少或阻斷對調節性 T 細胞的激活， 也就是增強 IL-2 對 I

35、L-2R 二聚體的親和力而減弱對 IL-2R 三聚體或 IL-2R alpha 的親和力。 比較知名的產品例如Nektar和 BMS正在開發的NKTR-214 （bempegaldesleukin） ，這是一款 PEG-IL2 藥物，結構為 aldesleukin 與 6 個可釋放的 PEG 基團結合。位于 IL-2與三聚體受體復合物 鏈的結合位點的 PEG 基團降低了分子結合三聚體受體的能力。 2016年，Nektar 開始與 BMS 合作，NKTR-214+PD-1 單抗 Opdivo 聯合治療黑色素瘤和腎細胞瘤獲得了相當亮眼的初步數據。2022 年 3 月 14 日，聯合治療在既往未治療

36、的不可切除或轉移性黑色素瘤的一線治療上，在對 3 期 PIVOT IO-001 研究進行首次分析后，總生存率（OS）的第三個主要終點不符合統計學意義，兩家公司還決定停止招募并取消對正在進行的 PIVOT-12 輔助黑色素瘤研究的盲法。另外，正在進行的關于白細胞介素加 Opdivo 治療腎細胞癌和膀胱癌的其他四項研究仍在繼續。 賽諾菲通過收購 Synthorx 也獲得了一個 PEG-IL2 分子：THOR-707（也稱作SAR444245）。SAR444245 采用了與 Nektar 的 NKTR-214 不同的技術，利用工程細菌在分子結構中引入了非天然氨基酸，并在該位點結合不可裂解的 PEG

37、基團，從而獲得與 16 16 鏈低親和力的 IL-2 候選分子。該分子在高劑量使用時的安全性表現還要優于 NKTR-214。SAR444245+默沙東 PD-1 單抗 Keytruda 聯合用藥的 II 期臨床試驗正在進行中。 根據醫藥魔方 NextTarget 靶點數據庫顯示， IL-2 國外截至 2021 年底已布局的管線已多達 82 款產品，國內也有 12 款創新藥在研。目前布局新型偏向激動劑的企業中也不乏頭部一些知名藥企的身影，恒瑞、君實、先聲，都已經入局該賽道。 （2）補體抑制劑 2021 年 5 月， FDA 批準了 EMPAVELI（全身性 pegcetacoplan），這是全球

38、第一個靶向 C3 療法，用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。Pegcetacoplan 是與聚乙二醇聚合物偶聯的合成環狀肽，可以特異性結合 C3 和 C3b。目前，Apellis 正在多項臨床研究中評估 pegcetacoplan 治療 PNH，地理萎縮（GA）和 C3 腎小球病患者的療效與安全性。 從分子結構上來看，Pegcetacoplan 是一種對稱分子，由兩個相同的十五肽組成，共價結合到線性 40 kDa 的末端聚乙二醇分子。 圖 13：pegcetacoplan 分子結構圖 資料來源：FDA，申萬宏源研究 在 EMPAVELI 上市之前，全球獲批的補體抑制劑僅有 Alexion

39、 公司的依庫珠單抗（Soliris， Eculizumab） 和拉伏珠單抗（Ultomiris，ravulizumab）， 其中 Ultomiris 是 Soliris升級版產品， 根據 Alexion 公司歷年財報， Soliris 自 2007 年獲批上市以來銷售額逐年攀升，2020 年達到 40.64 億美元。而 Ultomiris 上市第二年銷售額就突破 10 億美元。Empaveli是第一個在血紅蛋白水平上顯示出優于 Soliris 的療法。EMPAVELI 的獲批是基于與Eculizumab 做的頭對頭三期，結果顯示，EMPAVELI 在改善血紅白蛋白水平和關鍵臨床結果上優于 Ec

40、ulizumab。 除了 Pegcetacoplan，在 peg 應用于補體抑制劑領域，還有 IVERIC BIO 的 Zimura（avacincaptad pegol）和 UCB 的 zilucoplan。 （3）其他研發方向包括趨化因子、FAB 類抗體藥物、酶等 2008 年 UCB 的培塞利珠單抗（Certolizumab pegol）上市，是特異性針對腫瘤壞死因子（TNF-）的單克隆抗體的抑制劑，用于治療克羅恩病，類風濕性關節炎，銀屑病關節炎和強直性脊柱炎的生物藥物。根據 UCB 發布的 2021 年財報，培塞利珠單抗全球銷售金額達 18.41 美金。這是全球首個聚乙二醇化 TNF-

41、抑制劑。 UCB 和 Biogen 的 DZP 是一款靶向 CD-40 配體的 Fab 類抗體藥物。盡管 2018 年，兩家公司宣布DZP在一項針對SLE的臨床b研究中， 未達到主要臨床終點 （24周的BICLA 17 17 指標），但 DZP 還是展示了一定的有效性，2020 年 3 月，兩家公司決定啟動 DZPSLE 領域臨床期（NCT04294667）研究，計劃入組 450 名中度到重度的 SLE 患者，主要臨床終點是 48 周的 BICLA 應答率。 NOXXON 的 olaptesed pegol 是一家聚焦于腫瘤微環境（TME）改善癌癥治療的生物技術公司，其主要研發項目 NOX-A

42、12（olaptesed pegol）是趨化因子 CXCL12）的聚乙二醇化的核酸適配體藥物。 此外，還有 SELECTABIO 開發的 SEL-212，目前已進入用于慢性難治性痛風的臨床三期開發。SEL-212 包括 pegsiticase 和 ImmTOR免疫耐受平臺，它能夠持久控制血清尿酸，降低免疫原性，并且允許每月重復給藥。 海外 peg 化長效藥物的研發相對活躍，而國內的在研管線仍以國內外已上市的成熟產品為主，多數聚焦于干擾素、粒細胞刺激因子、生長激素等，絕大部分為 me-too 或me-better。 當然也不乏一些創新方向的探索： 例如三生制藥的注射用聚乙二醇化重組假絲酵母尿酸氧

43、化酶、豪森藥業的聚乙二醇胸腺素1 注射液、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽注射液等等。 表 4：國內在研聚乙二醇長效化藥物臨床進展梳理 藥品名稱 企業名稱 臨床階段 狀態開始時間 聚乙二醇干擾素1b 注射液 上海生物制品研究所有限責任公司 I 期 2020/11/2 聚乙二醇化重組人干擾素2b 注射液 安徽安科生物工程(集團)股份有限公司 I 期 2017/11/20 廈門特寶生物工程股份有限公司 III 期 2019/11/18 聚乙二醇集成干擾素突變體注射液 北京三元基因工程有限公司 I 期 2014/5/2 聚乙二醇化重組集成干擾素變異體注射液 北京凱因科技股份有限公司 I 期 2019/9

44、/6 聚乙二醇化重組集成干擾素變異體注射液 重慶富進生物醫藥有限公司 II 期 2021/12/31 聚乙二醇新型集成干擾素突變體注射液 北京三元基因工程有限公司 III 期 2020/11/3 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液 深圳新鵬生物工程有限公司 I 期 2020/11/11 江蘇奧賽康藥業股份有限公司 I 期 2019/5/5 杭州九源基因工程有限公司 III 期 2020/11/23 天津派格生物技術有限公司 I 期 2014/8/6 重慶富進生物醫藥有限公司 II 期 2021/12/31 聚乙二醇化重組人生長激素注射液 安徽安科生物工程(集團)股份有限公司 I 期 2018

45、/3/12 Y 型 PEG 化重組人生長激素注射液 廈門特寶生物工程股份有限公司 II 期 2021/12/13 注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶 修正生物醫藥(杭州)研究院有限公司 I 期 2021/7/27 聚乙二醇化重組犬人尿酸酶注射液 重慶富進生物醫藥有限公司 II 期 2021/12/31 注射用聚乙二醇化重組假絲酵母尿酸氧化酶 沈陽三生制藥有限責任公司 I 期 2019/7/8 聚乙二醇胸腺素1 注射液 江蘇豪森藥業股份有限公司 III 期 2015/1/19 聚乙二醇伊立替康 天津鍵凱科技有限公司 II 期 2019/1/11 聚乙二醇重組人促紅素注射液 深圳賽保爾生物藥業有限公司 I

46、I 期 2020/2/13 聚乙二醇重組人血管內皮抑制素注射液 清華大學 I 期 2019/7/29 注射用聚乙二醇化重組人血管內皮抑制素 山東先聲麥得津生物制藥有限公司 I 期 2020/3/6 注射用聚乙二醇伊立替康 天津鍵凱科技有限公司 II 期 2021/10/25 锝99mTc肼基煙酰胺聚乙二醇雙環 RGD 肽注射液 佛山瑞迪奧醫藥有限公司 III 期 2019/7/30 聚乙二醇化艾塞那肽注射液派格生物醫藥(蘇州)有限公司 I 期 2022/3/11 18 18 資料來源：clinical trails，公司公告，申萬宏源研究 2.3 小分子藥物：peg 應用尚在探索 隨著聚乙二醇

47、研究的不斷深入，發現除了長效蛋白類藥物的應用，聚乙二醇化修飾還可以解決小分子藥物在物理化學特性和藥物動力學上存在一定缺陷。 （1）增加藥物親水性，解決難溶性問題。許多有藥物活性的小分子往往難溶于水且毒副作用大， 難以制作成針劑或者注射液用于人體。 由于聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，通過找尋能與特定小分子藥物結合的末端基團，將聚乙二醇與小分子偶聯后形成的藥物也能迅速在水中溶解，從而制作成為針劑或注射液進而被人體所吸收。 （2）增加藥物分子量，延長半衰期。小分子藥物的分子量較小，易被過濾排除人體。經聚乙二醇修飾后，相對分子量增大，使得藥物單次注射可在人體內維持較長的有效藥物濃度，減少了病人的用藥

48、頻率。 （3）修飾抗腫瘤藥物，具有減毒作用。聚乙二醇修飾小分子被研究最多的是結構較為簡單的抗腫瘤藥物，這些小分子一般毒性較大，但為達到有效治療所需劑量又相對較大。經聚乙二醇對分子位點進行修飾包裹，展現了良好的安全性。 2014 年，AstraZeneca 的納洛酮聚乙二醇衍生物 Movantik 取得美國 FDA 批準， 成為全球首款獲批的聚乙二醇化小分子藥物，用于伴有慢性非癌性疼痛的，阿片藥物誘導的成人便秘患者。 全球小分子藥物的臨床研發進展上，Nektar 公司的 NKTR-102 和 Enzon 公司的 EZN-2208 都是基于喜樹堿類衍生物進行聚乙二醇化修飾改進的產物， 在臨床數據中

49、展示出了良好的安全性和延長半衰期的優勢，后來因臨床數據不及預期和 公司戰略均未繼續開發。目前仍在臨床進展中的有：（1）Nektar 公司的另外一個小分子產品 NKTR-262，是一種經聚乙二醇聚合物修飾的 TLR7/8 激動劑前藥；（2）ASCENDIS PHARMA AS 的TransCon TLR7/8 激動劑同樣是基于 resiquimod 設計的用于持續釋放一種 Toll 樣受體 （TLR） 7 和 8 的小分子激動劑；（3）此外，還有鍵凱科技目前在臨床二期階段的聚乙二醇伊立體康項目。 表 5：全球在研聚乙二醇修飾小分子藥物 藥品 小分子藥物 企業 臨床進展 適應癥 靶點機制 Tran

50、sCon TLR7/8 激動劑 resiquimod ASCENDIS PHARMA AS 一期臨床 惡性實體瘤 Toll 樣受體 （TLR） 7 和 8 NKTR-262 Nektar 1/2 期臨床研究 惡性實體瘤 Toll 樣受體（TLR）7 和 8 JK-1201I 伊立替康 鍵凱科技 二期臨床 惡性實體瘤 喜樹堿類衍生物 資料來源：clinical trails，公司公告，申萬宏源研究 19 19 2.4 藥物遞送系統：進入發展快車道 聚乙二醇在藥物遞送系統的應用處于全球制藥的前沿發展階段， 從 1995 年的 Doxil（PEG 化脂質體遞送阿霉素）開始，十幾種脂質制劑已有進入臨床