醫藥行業：NASH藥物百億市場下一城-220826（43頁）.pdf

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1、NASH藥物，百億市場下一城 西南證券研究發展中心 2022年8月 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 聯系人：湯泰萌 電話：021-68416017 郵箱： 核心觀點 NASH的定義？非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的嚴重類型，被定義為5以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。NASH難以自發緩解，若進一步惡化為肝硬化后，無法逆轉，甚至進一步惡化為肝細胞癌。鑒于NASH可能導致的嚴重后果，及時、有效的治療十分關鍵，然而，目前全球尚未批準任何一款針對NASH的藥物上市。NASH空間幾何？1）患者人群龐大。

2、我國NASH發病率已超過全球發病率，根據國家藥監局發布的非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術指導原則，我國普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15增加到31以上，已超過了全球NAFLD的發病率（25.2%）。到2025年，每年我國NASH新發病例有望達到200萬人，是非小細胞肺癌新發病例的兩倍。2）市場空間巨大。NASH作為一種慢性病，須長期甚至終生服藥；此外，NASH患者1015年內肝硬化發生率高達15%25%，延緩、阻止、逆轉NASH的進展，改善臨床結局，包括降低肝硬化及其并發癥的發生至關重要。3）治療藥物空白。目前，FDA、EMA以及NMPA均未批準任何一款針對NASH的

3、藥物上市，NASH治療仍存在巨大的空白。鑒于我國龐大的NASH患者人群，終生服藥的治療路徑，疊加目前尚無藥物獲批上市，我們認為，NASH仍存在著迫切的治療需求，一旦有藥物通過審評審批率先上市，勢必對市場產生巨大的沖擊，并且有望利用先發優勢快速搶占市場，占據市場份額。因此，我們強調，繼替尼爆炸、PD-1扎堆、ADC、CAR-T大戰之后，百億藥物的下一城，很有可能是NASH藥物。巨大的空間，為何尚無藥物獲批上市？1）致病機理復雜：NASH與脂肪酸累計、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等均有著千絲萬縷的聯系，而真正哪些因素占主導地位仍不清楚。2）缺乏可靠無創終點：FDA嚴格規定了NASH

4、藥物III期臨床試驗的替代終點：必須采用肝組織穿刺病理學評價，1）脂肪肝炎改善且纖維化程度沒有惡化，或者2）肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化，或者3）脂肪肝炎和肝纖維化同時改善。影像學評價、血清學評價不能作為上市審批的主要終點，限制了NASH的獲批門檻。因此，盡管2019年全球掀起了NASH藥物的投資熱潮，但隨著多款藥物的臨床失敗，全球NASH藥物的投資遇冷。1 核心觀點 為什么當下重申NASH藥物的投資？奧貝膽酸和Resmetirom臨床進展更新，首個NASH藥物的獲批預期有望重啟板塊的投資 1）奧貝膽酸關鍵期在ITT人群中達成試驗主要終點，Intercept將重新遞交NDA。2022年7

5、月，Intercept公司公布奧貝膽酸在REGENERATE關鍵臨床3期試驗的新中期分析積極結果。這次新的中期分析總共包含了931位病患，這些病患在試驗第18個月進行預定的肝組織活檢，并與之在基線的肝組織活檢結果相比較。ITT人群中的中期分析結果顯示，在隨機分配每天服用1次25毫克OCA的病患中，有22.4%達到試驗主要終點，亦即在第18個月時，其纖維化程度至少改善一個階段且NASH情況沒有惡化。與此同時，只有9.6%的安慰劑組病患達成這一指標（p80g/d 無飲酒史或飲酒折合乙醇量140g/周(女性2，如果比值3則更能區別酒精引起的肝臟損傷 轉氨酶的升高是NAFLD最常見的生物化學異常，通常

6、高于正常值上限的14倍，其中ALT水平往往高于AST，AST/ALT比值通常0.9）2.易于學習，且質量標準已經確定。3、費用較低 急性肝炎，肝淤血和過度飲酒等會導致假陽性 血液生物化學指標 通過血液相關指標標如血小板(platelet)、-谷氨酰轉肽酶(-glutamyl transferase)和白蛋白(albumin)建立肝纖維化預測模型 1.無創,無需穿刺 2.經濟性好 3.能在門診場所進行 1.無創診斷模型只能減少約30-40的肝活檢需要。2.診斷模型大多來自慢性乙型肝炎,且只對無纖維化或有極重度纖維化的患者有價值,對中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預測不盡人意 超聲

7、通過肝臟表面和邊緣形態、肝包膜厚度、肝實質回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標參數用于評估肝纖維化程度 1.無創、重復性高 2.有助于診斷肝硬化和發現肝占位 1.實用性欠佳：標準紛繁復雜、機器型號、醫師主觀判斷有差別 2.對早期肝纖維化的診斷及分期尚無可靠指導意義 磁共振彈性成像(MRE)在MR技術基礎上再加人應變聲波（波長）檢測 系統，從而將組織彈性程度和MR圖像相結合 1.診斷準確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活動程度的影響 2.不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個肝臟，對其進行全面評估，避免了抽樣誤差 3.

8、相對不受患者腹水 和肥胖等因素的影響，對操作者依賴性也較低 4.可添加其他技術對腹部臟器進行全方位、一站式檢查 1.實施需要配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查費用也較超聲高 2.尚未有統一的不同病因肝纖維化 MRE的肝彈性值 肝靜脈壓力梯度(HVPG)HVPG是肝靜脈楔壓和肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門靜脈與腔靜脈之間的壓力差，間接反映門靜脈壓力 能夠反映肝臟整體結構和功能的改變，避免了肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補充 1.對操作技術水平有一定要求 2.屬于創傷性檢查，竇前性等不同部位性質病變對其值測定有影響 12 目 錄 1 NASH概念 2 NASH空間深度剖析人數，規模，目前治

9、療路徑 3 NASH藥物的研發瓶頸 4 全球NASH藥物的在研現狀 5.國內NASH藥物的在研現狀 6 風險提示 13 3.1 NASH藥物研發面臨的挑戰 MNC爭相布局NASH藥物，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。鑒于NASH巨大的臨床需求以及治療空白，包括Gilead、諾華、諾和諾德在內的許多制藥企業均在積極地對NASH藥物進行研究，并希冀率先突破 NASH 藥物研發，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。據統計，II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。2020 年，作為全球最先進的候選藥物之一Genfit 公司的elafibranor，在一項3 期試驗中，未能阻止組織瘢痕或纖維化的惡化。

10、而在這之前，Gilead 公司的藥物 selonsertib 和 諾華/Conatus 的候選藥物 emricasan 也都未能在 3 期臨床試驗中取得成功。在 2021 年，輝瑞公司和 NGM 生物公司則先后放棄了它們處于 2 期階段的 NASH 候選藥物。失敗主要分為無藥效和副作用兩大類。比如無效靶點Galectin-3抑制劑、ASK1抑制劑等無纖維化改善；奧貝膽酸有纖維化改善但有明顯瘙癢副作用，PPAR激動劑有界面肝炎。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 藥物名稱 研發公司 作用機制 研究及分期 研發情況 Elafibranor（GFT-505）Genfit PPAR/RESOLVE-IT

11、（失?。㏑ESOLVE-IT研究招募了1070例NASH成年患者，評估了患者在ITT中接受elafibranor治療的療效。入組患者按2:1被隨機分配到每日一次elafibranor 120mg劑量組或安慰劑組，在隨訪72周后再次進行肝活檢，以評估組織學終點（NASH緩解，無纖維化惡化或至少一個階段的纖維化改善）。結果顯示，elafibranor治療組的應答率為19.2%，安慰劑組為14.7%。在關鍵次要終點的分析中，elafibranor組中有24.5%的患者至少有一個階段的纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.4%。Elafibranor組均沒有顯示出具有統計學意義的顯著影響。公司的解釋在

12、此前的NASH試驗中，安慰劑的應答率一直徘徊在5-9之間，而此次試驗安慰劑組患者為何出現如此高的應答率目前還沒有明顯的線索。Selonsertib Gilead ASK1抑制劑 STELLAR-3 STELLAR-4（失?。┰诮邮苎芯克幬锏?77名受試患者的研究中，使用Selonsertib 18mg治療的患者中有14.4%，6mg治療的患者中有12.5%達到纖維改善1期，治療48周后NASH沒有惡化；接受安慰劑的患者達到纖維化改善1期為12.8%，錯過一級終點。Emricasan 諾華 FXR激動劑 ELIVATE（失?。?019年，期數據顯示，與安慰劑組相比，emricasan治療組無事件

13、生存未表現出顯著改善。另一項研究ENCORE-PH發現，在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力梯度方面，emricasan并不優于安慰劑。simtuzumab Gilead LOXL2（失?。?018年，期數據顯示，接受simtuzumab 75 mg和接受安慰劑治療的患者之間的降低差異無統計學意義，接受simtuzumab 125 mg和接受安慰劑的患者之間也沒有統計學差異。在肝硬化患者中，2個simtuzumab組和安慰劑組之間肝靜脈壓力梯度的平均差異為0.1 mm Hg。Simtuzumab并未顯著降低肝硬化患者纖維化進程。PF-05221304 輝瑞 ACC 1/2（內部放棄）

14、在2020年10月，輝瑞在財報中撤銷了PF-05221304的預算。輝瑞并沒有提供停止單一療法的理由，但有關該藥物在聯合用藥的試驗中仍然表現活躍。早在2018年初，輝瑞就放棄了一種有望抑制二?；视王＾D移酶2(DGAT2)的I期臨床試驗藥物PF-06427878。但同時，輝瑞也仍有其他幾項針對脂肪肝疾病的中期研究性候選藥物，包括PF-06835919，一種已酮糖激酶(KHK)抑制劑，以及PF-06865571，一種DGAT2抑制劑，是被淘汰的PF-06427878的后續產品。Aldafermin NGM282 NGM FGF-19 ALPINE 2/3（失?。┦褂肕CP-Mod模型進行劑量反應

15、分析的結果顯示，與安慰劑組相比，第24周時，aldafermin 0.3 mg、1 mg和3 mg劑量組肝纖維化程度改善1期并且NASH未惡化患者比例均未顯示出統計學差異。臨床失敗的NASH藥物一覽 14 3.2 NASH藥物研發面臨的挑戰-NASH致病機理復雜 具體原因包括致病機理復雜、缺乏可靠的、無創的終點。NASH致病機理復雜：NASH與脂肪酸累計、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等均有著千絲萬縷的聯系，而真正哪些因素占主導地位卻不甚清楚。針對不同的靶點會有不同的藥物?，F在開發出的NASH靶點已多達幾十個，藥物更是多達上百個。有些藥企選擇多管齊下，嘗試不同靶點，以及靶點藥物的

16、組合，以期攻克NASH。數據來源：肝病年會,西南證券整理 NASH相關靶點與機制 多靶點聯合治療NASH 15 3.3 NASH藥物研發面臨的挑戰-缺乏可靠的、無創的終點 缺乏可靠的、無創的終點：FDA嚴格規定了NASH藥物III期臨床試驗的替代終點：必須采用肝組織穿刺病理學評價，1）脂肪肝炎改善且纖維化程度沒有惡化，或者2）肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化，或者3）脂肪肝炎和肝纖維化同時改善。影像學評價、血清學評價不能作為上市審批的主要終點，進一步限制NASH/NAFLD的獲批門檻。入組：從臨床數據的反饋來看，對于NASH需要基于更加明確的疾病亞型分類來設計更合理的患者入組標準。如在分組上

17、，可根據是否肥胖和是否存在代謝異常將人群分為4組，分別為代謝正常+非肥胖組、代謝正常+肥胖組、代謝異常+非肥胖組、代謝異常+肥胖組。試驗：但是纖維化改善這一指標值得商榷，安慰劑效應約為19%，與對照組生活方式干預的效果有關，如NASH與2型糖尿病的關系非常密切，均有胰島素抵抗等共同的病理生理改變，很多改善胰島素抵抗的藥物可能對NASH存在療效。因此，如果安慰劑組受試者為糖尿病患者，自我服用降糖藥物，最終會導致差異化的試驗結果。因此有專家提出臨床試驗是否需要開展生活方式一致性管理等。數據來源：非酒精性脂肪性肝病防治指南，磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF），CAP為檢測肝硬度的指標，西南證

18、券整理 分期分期 類型類型 特點特點 F0 無纖維化 F1 輕度 門靜脈區有纖維化但沒有纖維間隔形成 F2 中度 少量纖維間隔形成 F3 重度 大量纖維間隔形成但沒有肝硬化 F4纖維化 肝硬化 肝硬化 肝纖維化分期及特點 NASH藥物臨床試驗設計 試驗目標試驗目標 試驗時間試驗時間 試驗終點試驗終點 代謝代謝 炎癥炎癥 肝纖維肝纖維 臨床結局臨床結局 a期 概念驗證 短期安全 明確投入 12-24周 不需要 肝活檢 肝脂肪變性 磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）或CAP 肝酶或其他生物標志物 多參數磁共振 生物標志物 MR彈性成像（MRE），FibroScan b期 評估療效 確定治療

19、劑量 24-72周 肝活檢 肝脂肪變性 肝組織磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）或CAP 炎癥和氣球樣變 NASH好轉，無纖維化進展 多參數磁共振 纖維化改善，無NASH進展 MR彈性成像（MRE），FibroScan 期 確認療效 長期安全 臨床結局 50-70周 約2000人 肝活檢 肝組織磁共振質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)或CAP 炎癥和氣球樣變 NASH好轉，無纖維化進展 多參數磁共振 纖維化改善 無NASH進展 MR彈性成像（MRE），FibroScan 進展為肝硬化 肝失代償 總死亡率 肝細胞癌 移植 16 目 錄 1 NASH概念 2 NASH空間深度剖析人數，規

20、模，目前治療路徑 3 NASH藥物的研發瓶頸 4 全球NASH藥物的在研現狀 5.國內NASH藥物的在研現狀 6 風險提示 17 4.1 全球NASH藥物研發現狀 NASH藥物的研發主要針對三種不同的致病過程脂肪變性、炎癥和纖維化，從致病源種延伸出四種不同的治療路徑:（1）針對代謝靶點，改善對胰島素的敏感性，抑制參與脂肪生成的酶；（2）針對炎癥或細胞損傷靶點，抑制炎癥細胞募集或阻斷驗證信號傳導；（3）靶向肝-腸軸，調節膽汁酸腸肝循環和信號傳導；（4）直接針對肝星狀細胞的抗纖維化靶點，減少肝臟中膠原蛋白沉積。目前全球僅一款用于治療NASH的藥物獲批上市，但該藥物僅在印度獲批上市，美國尚未批準用于

21、治療NASH的藥物上市。我們于8月4日在“clinicaltrials”以“NASH”作為關鍵詞搜索，處于臨床三期的試驗共69項，其中僅11項正在患者招募（Recruiting）。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 值個 值個 值個 050100150200250300350期 期 期 在研NASH藥物數目（FDA）NASH相關靶點與機制 18 4.1 全球NASH藥物研發現狀 數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 分類分類 靶點靶點 作用機理作用機理 代表藥物及臨床進展（代表藥物及臨床進展（FDA）調節代謝的藥物 過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR）激動劑

22、PPAR是一類核受體，可以與多種脂肪酸和脂肪酸衍生物結合，并通過轉錄調節多種代謝過程。PPAs 包括PPA，PPA/，PPA 3 種亞型，它們具有共同的靶基因序列，但其配體選擇性和組織分布有所差異。PPAR：pemafibrate（）PPAR：吡格列酮 PPAR和：Saroglitazar（）PPAR和：elafibranor（中止）FX 激動劑 膽汁酸與細胞內FX 的相互作用不僅反向調控膽汁酸的合成，還能通過轉錄作用抑制肝臟脂肪生成和脂肪變性，降低肝臟糖原異生以及增加外周胰島素敏感性。甾體類FX 激動劑：奧貝膽酸（）非甾體類FX 激動劑：GS-9674（），LMB763（中止）和LJN452

23、（中止）ASBT 抑制劑（膽汁酸轉運蛋白）：SHP-626（中止）抑制脂質新生 TH-Aramchol是膽酸和花生酸的偶合物，可以抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶和脂肪新生 Dur-928 是一種內源性硫酸化氧甾醇，動物研究證明Dur-928 通過抑制肝X 受體和膽固醇調節元件結合蛋白降低肝臟脂肪含量 甲狀腺激素受體(TH-)是肝臟主要的甲狀腺素受體，可以通過膽汁酸介導膽固醇代謝和排泄 Aramchol（）Dur-928（）TH-抑制劑：MGL-3196（）、VK2809（）胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑 GLP-1 是一種來自胰高血糖素原多聚蛋白的腸促胰島素激素?；啬c內分泌細胞以響應進食

24、的方式分泌GLP-1，分泌的GLP-1 作用于胰腺刺激胰島 細胞分泌胰島素，同時抑制胰島-細胞分泌胰高血糖素從而達到控制血糖的目的。對糖尿病患者的一項回顧性分析顯示GLP-1 受體激動劑肝酶指標和肝脂肪含量的改善有關。利拉魯肽（）索馬魯肽（）鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2 轉運蛋白對腎鈉和葡萄糖重吸收達到改善血糖、減輕糖尿病患者體重和抑制腎臟中脂質向葡萄糖的轉化等作用。目前SGLT-2 抑制劑已經獲批用于治療糖尿病。此外研究表明SGLT-2 抑制劑能改善NAFLD 小鼠的脂肪變性、炎癥和纖維化。達格列凈（）降脂藥物 研究表明肝臟中游離膽固

25、醇的積累，可能促進NASH 的發生。對經活檢證實的NASH 患者的一項回顧性分析顯示他汀類藥物的使用與降低NASH 患者肝纖維化的風險有關。Rosuvastatin（）靶向激素信號 成纖維細胞生長因21(fibroblastgrowth factor 21，FGF-21)是一種主要由肝臟分泌的肽激素，研究發現FGF-21 具有降低血糖、調節血脂、改善胰島素抵抗、逆轉肝脂肪變性及減輕體重的作用 FGF-19 是一種直接靶向肝臟的肽激素，能抑制膽汁酸合成并以非胰島素依賴性的方式減少糖異生 FGF-21抑制劑：BMS-986036（）FGF-19抑制劑：NGM-282（中止）基于microNA(mi

26、)的治療 mi-103 和mi-107 在肥胖動物的肝臟和NAFLD 患者的血清中表達上調，動物研究表明mi-103/7 可以直接作用于微囊蛋白1 來調節胰島素敏感性。AZD4076（）針對氧化應激和炎癥的藥物 抗氧化劑 維生素E 是一種脂溶性抗氧化劑，多項研究中表明維生素E 對NAFLD/NASH 有一定的療效。維生素E（）針對腫瘤壞死因子(TNF)途徑 TNF 信號所介導的肝細胞損傷和凋亡是脂肪性肝炎的典型特征，這一過程由內外2 種途徑共同驅動。這2 種途徑都通過酶促級聯反應和激活半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase)這種機制控制細胞凋亡和炎癥。Emricasan（失?。┘和煽蓧A（）針對細

27、胞凋亡途徑 細胞凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal-regulatedkinase 1，ASK1)是MAP3 激酶家族中的一種激酶，ASK1 經細胞外TNF、細胞內氧化應激或內質網應激等激活后激活下游的p 38/JNK 通路，導致肝細胞凋亡和纖維化。GS-4997（）免疫調節劑（1）IKK 和TBK1 2 種激酶與肥胖和炎癥密切相關，動物實驗結果證明IKK 和TBK1 在飲食誘導的肥胖動物的脂肪組織中的表達上調，而IKK 和TBK1 缺失的動物則不會出現胰島素抵抗，肥胖和脂肪變性。（2）CCL2 和CCL5 等炎性趨化因子的過度表達在NASH 患者的炎癥細胞活化和遷移以及纖維

28、化的進展中起重要作用（3）血管黏附蛋白1(VAP-1)是一種在肝竇內皮細胞上高度表達的跨膜唾液酸糖蛋白。VAP-1 可以作為受體起到支持淋巴細胞黏附和聚集到肝臟的作用。VAP-1 還具有胺氧化酶活性，可導致活性氧的產生和由活性氧產生引發的損傷。IKK和TBK1抑制劑：amlexanox（）CC2/CC5拮抗劑：cenicriviroc（中止）VAP-1 酶抑制劑：PXS-4728A 針對腸道的藥物 針對腸道微生物的藥物 腸道微生物通過將肝臟暴露于細菌產物如脂多糖(LPS)而促進NAFLD/NASH 的發生。IMM-124e 可改善肝臟脂肪含量和肝酶指標，增加胰島素敏感性，這可能與減少了LPS

29、和細菌產物從腸道運輸到肝臟以及激活庫普弗細胞有關。solithromycin 是新一代大環內酯類抗生素，已被證明可以改善肝細胞氣球樣變和炎癥，降低血糖水平和下調肝糖異生酶的表達 IMM-124e（）Solithromycin（）抗肝纖維化藥物 改善肝纖維化的藥物（1）solithromycin 是一種作用于酶賴氨酰氧化酶樣2(LOXL 2)的單克隆抗體，LOXL 2 是負責膠原鏈交聯的基質酶，LOXL 2在肝臟的纖維化區域廣泛表達。（2）半乳糖凝集素-3(galectin-3)是一種主要在免疫細胞中表達的蛋白質，能識別并結合半乳糖殘基。galectin-3 在NASH 患者肝臟纖維化過程中起著

30、至關重要的作用，galectin-3 抑制劑G-MD-02 在動物模型中顯示可以抑制NASH 和纖維化進程。Solithromycin（）G-MD-02（）19 4.1 全球NASH藥物研發現狀 數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 公司公司 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 雌二醇貼片 Estradiol patch Massachusetts General Hospital ER NAFLD、NASH 美國 隨機 預計：60 2021.9 2027.3 肝

31、纖維化的減少（12個月）脂肪肝的減少（12個月）IVA337 Inventiva PPAR,PPAR,PPAR NAFLD、NASH 美國 隨機、雙盲、對照 預計：2000 2021.8.19 2028.9 NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）MGL-3196 牛津大學 THR-NAFLD、NASH 美國 隨機、雙盲、對照 預計：2000 2019.3.28 2024.3 NASH緩解與肝纖維化改善至少兩級（52周）長期的臨床結局：與安慰劑對比，包括死亡、肝硬化、肝相關疾病的患者數量（54周）Aramchol Galmed SCD1 NAFLD、NASH 美國 隨機、雙盲、對照 預計：

32、2000 2019.9 2027.6 NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）長期的臨床結局：與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代償的比例（5年）Dapagliflozin 達格列凈 AZ/BMS SGLT-2 NASH 美國 隨機、對照 預計：100 2019.3 2022.6 肝臟組織學評分（12個月）索馬魯肽 諾和諾德 GLP-1 NASH 美國 隨機、對照 預計：1200 2021.4 2028.5 NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）長期的臨床結局：與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代償的時間（240周）Resmetirom Madrigal Phar

33、maceuticals 甲狀腺激素受體-NAFLD、NASH 美國 隨機、對照 預計：1000 2021.7 2022.12 與安慰劑相比，每日、口服80-100mgResmetirom的毒性（52周）Saroglitazar+維生素E Zydus-Cadila PPAR NASH 美國 隨機、對照 預計：250 2021.1 2021.10 第8、16和24周NASH患者肝纖維化的評分（6個月）belapectin Galectin Therapeutics 半乳糖凝集素 3 蛋白 Galectin-3 NASH、肝硬化 美國 隨機、雙盲、對照 預計：1010 2020.6 2023.12

34、與安慰劑相比，第78周出現食管靜脈曲張患者的比例（18個月）膳食補充品-NAFLD、NASH 美國 隨機 預計：45 2020.3 2021.12 體重的改變（14天）、飽腹感的改變（14天）、饑餓感的改變（14天）、不良事件的發生率（14天）等 Dapagliflozin 達格列凈 AZ/BMS SGLT-2 脂肪肝疾病 美國 隨機、開放、對照 預計：75 2021.6 2024.4 安全性（6個月）正在招募中的臨床期NASH試驗 20 4.2 PPAR激動劑 全球PPAR激動劑在研現狀 PPAR激動劑 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是核酸素受體超家族的配體依賴性轉錄因子，包括PPA

35、R、PPAR、PPAR/三種亞型。其中，PPAR-的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩態的調節，而PPAR-/的激活增強了脂肪酸代謝。目前，印度藥企Zydus-Cadila Group開發的PPAR和PPAR激動劑Saroglitazar已獲批NASH適應癥。Genfit公司的PPAR和PPAR 的雙重激動劑elafibranor期研究失敗。國內微芯生物的西格列他鈉屬于泛PPAR激動劑，目前NASH適應癥處于臨床期，眾生藥業、澤璟生物和必貝特均有PPAR激動劑處在臨床前研發階段。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 研發公司研發公司 靶點靶點 NASH適應癥全球研發階

36、段適應癥全球研發階段 NASH適應癥國內最高研發階段適應癥國內最高研發階段 Saroglitazar Zydus-Cadila Group PPAR和PPAR 上市（印度）（美國）-吡格列酮 PPAR（美國）-Pemafibrate Kowa PPA（日本）-Lanifibranor 艾伯維 泛過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑（美國）-西格列他鈉 微芯生物 泛過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑-（中國）Seladelpar CymaBay，強生 PPAR（美國）-Elafibranor Genfit PPAR和PPAR 失敗-ZSP0678 眾生藥業 PPAR-（中國）21 4.3 Sarogl

37、itazar：全球首款上市的NASH藥物 Saroglitazar magnesium二期試驗 Saroglitazar 由印度藥企Zydus-Cadila Group開發的Saroglitazar magnesium是全球唯一獲批上市的NASH治療藥物，該藥于2020年3月6日于印度獲批。目前，該藥NASH適應癥在美國處于期臨床階段。Saroglitazar magnesium是一種新型的過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）激動劑，它同時具有調節PPAR和PPAR活性的功能。PPAR/是調控機體新陳代謝方面的重要轉錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。Saroglitazar在印

38、度先后獲批兩個適應癥，包括他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常（2013年9月）和2型糖尿?。?020年1月）。Saroglitazar的期研究是一項隨機，雙盲，含安慰劑對照組的研究，共有106名患者參與。該試驗的主要研究終點是在第16周時，與安慰劑組相比，接受saroglitazar magnesium治療患者的肝臟丙氨酸轉氨酶（ALT）水平較基線時的變化。試驗結果表明，與安慰劑組相比，saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通過MRI-PDFF定量評估患者的肝脂肪含量也達到了統計學意義上的顯著降低。但是，試驗提示Saroglitazar對肝細

39、胞損傷和纖維化的治療效用有限，且部分患者體質量輕度增加。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 Saroglitazar magnesium PPAR NAFLD/NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 實際：106 2017/4/6 2020/12/15 ALT水平（16周終點）Saroglitazar magnesium PPAR NAFLD/NASH Phase b 美國 隨機、雙盲、對照 預計：240 2021/8/

40、8 2023/12 肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化（76周）22 4.4 FXR激動劑 全球FXR激動劑在研現狀 FXR激動劑 法尼醇X受體(FXR)是一種核受體，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達。FXR 可調控多個涉及脂質代謝、炎癥和纖維化的基因表達。在NASH適應癥上，當膽汁酸與FXR結合時，FXR被激活，后通過下調轉錄因子SREBP1c等表達，進而降低肝臟脂肪生成和增強極低密度脂蛋白在外周組織的清除?；谏鲜鲆幌盗械拇x效應，FXR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標。FXR激動劑分為甾體類FXR激動劑和非甾體類FXR激動劑，與甾體類FXR激動劑相比，非甾體FXR激動劑安全性更高，發

41、生瘙癢的比例較低。奧貝膽酸關鍵期數據于7月22日出爐，不僅能實現有效抗炎，同時可改善肝纖維化，公司計劃重新遞交NDA申請。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 研發公司研發公司 靶點靶點 NASH適應癥全球研發階段適應癥全球研發階段 NASH適應癥國內最高研發階段適應癥國內最高研發階段 奧貝膽酸 Intercept FXR 計劃遞交NDA（美國）-Cilofexor tromethamine Phenex/吉利德 FXR（美國）-HPG-1860 雅創醫藥 FXR（美國）-EDP-305 Enanta Pharmaceuticals FXR（美國）-EYP-001 E

42、NYO Pharma FXR（美國）-Tropifexor 諾華、輝瑞 FXR（美國）（中國）TERN-101 禮來/拓臻生物 FXR（美國）-ASC42 歌禮制藥 FXR（美國）-HEC96719 東陽光藥業 FXR-（中國）XZP-5610 四環醫藥/軒竹生物 FXR-（中國）23 4.5 奧貝膽酸（FXR抑制劑）：達到試驗主要終點，計劃重新遞交NDA 奧貝膽酸（OCA）是美國Intercept制藥公司研發的一種膽汁酸類似物，一種法尼酯X受體(FXR)激動劑。FXR是膽汁酸、炎性、纖維化和代謝途徑的關鍵調節。FXR活化可降低膽汁酸的細胞內肝細胞濃度，限制循環的膽汁酸池的整體尺寸，促進膽汁分

43、泌，從而減少肝臟暴露于膽汁酸。2020年6月，FDA拒絕批準該藥治療NASH的NDA申請。原因：與安慰劑相比，OCA只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點，但高劑量組有51%患者出現皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗。奧貝膽酸關鍵期結果出爐，在ITT人群中達成試驗主要終點，Intercept將重新遞交NDA。2022年7月8日，Intercept公司公布奧貝膽酸關鍵臨床3期試驗的新中期分析積極結果。這次新的中期分析總共包含了931位病患，這些病患在試驗第18個月進行預定的肝組織活檢，并與之在基線的肝組織活檢結果相比較。ITT人群中的中期分析結果顯示，在隨機分配每天服用1次25毫克OCA的病

44、患中，有22.4%達到試驗主要終點，亦即在第18個月時，其纖維化程度至少改善一個階段且NASH情況沒有惡化。與此同時，只有9.6%的安慰劑組病患達成這一指標（p0.0001）。此次中期分析的病患群體組成與2019年的病患群體類似，但在組織閱片分析時是根據最近美國FDA修改的指導，即使用共識小組（consensus panel approach）而非原先單獨中心檢驗（individual central readers）的方式來分析結果。最常見的治療伴發不良反應為瘙癢（安慰劑組24%，10毫克OCA組33%，25毫克OCA組55%）。奧貝膽酸期結果證實FXR激動劑不僅能抗炎，同時可改善肝纖維化，

45、但是安全性依然存疑。奧貝膽酸臨床試驗 藥物藥物 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 Obeticholic Acid FXR NAFLD/NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 實際：283 2011/3 2018/4 肝臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒有惡化的患者比例（72周）Obeticholic Acid FXR NAFLD/NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 實際：2480 2015/9/22 2025/9 肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例（18個

46、月）與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、惡性腹水、肝硬化首次出現時間（7年）安慰劑組安慰劑組 N=311 OCA 10mg N=312 OCA 25mg N=308 肝纖維化改善 無NASH病情惡化 11.9%17.6%P=0.0446 23.1%P=0.0002 NASH改善+無肝纖維化惡化 8%11.2%P=0.1814 11.7%P=0.1268 肝細胞氣球楊改善 23.2%27.2%P=0.2423 35.1%P=0.0011 肝小葉炎癥改善 35.7%39.1%P=0.338 44.2%P=0.0322 奧貝膽酸2020年數據 安慰劑組安慰劑組 N=311 OCA 10mg N=312

47、OCA 25mg N=308 肝纖維化改善 無NASH病情惡化 9.6%14.1%P=NS 22.4%P0.0001 NASH改善+無肝纖維化惡化 3.5%6.1%P=NS 6.5%P=NS 奧貝膽酸2022年數據 數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 24 4.6 THR-激動劑 全球THR-激動劑在研現狀 THR-激動劑 甲狀腺激素受體（THR）是一種由甲狀腺激素激活的細胞核受體，是目前NASH領域最具潛力的靶點。肝臟中的THR亞型的激活有助于減少肝臟脂肪并降低導致動脈粥樣硬化的血脂指標。目前，THR-激動劑的臨床經驗提示該靶點對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和血脂異常的治

48、療潛力。2022年1月，MGL-3196首個期數據積極，肝穿數據將于9月披露。拓臻生物的THR-激動劑TERN-501處于期臨床，歌禮制藥靶向THR-的藥物ASC41采取中美雙報的策略，中美均處于期臨床。VK2809是Viking公司一種小分子甲狀腺受體激動劑前體藥物，AASLD 2018披露了VK2809的a期數據，相較于安慰劑組，接受VK2809治療患者的LDL-C水平顯著下降20%或更多。肝臟脂肪含量（通過MRI-PDFF評估）顯著減少。VK2809 10 mg QOD組和VK2809 10 mg QD組以及安慰劑組的肝臟脂肪含量自基線的平均絕對變化分別為減少8.9%（P=0.011）、

49、10.6%（P=0.0025）和0.9%；三組的肝臟脂肪含量自基線的中位數相對變化分別為減少56.5%（P=0.0014）、59.7%（P=0.0003）和8.9%；MRI-PDFF減少30%的患者比例分別為76.9%（P=0.012）、90.9%（P=0.0019）和18.2%。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 研發公司研發公司 靶點靶點 NASH適應癥全球研發階段適應癥全球研發階段 NASH適應癥國內最高研發階段適應癥國內最高研發階段 Resmetirom(MGL-3196)Madrigal Pharmaceuticals THR-（美國）-VK2809 Vi

50、king THR-（美國）-TERN-501 拓臻生物 TERN THR-（美國）-ASC41 歌禮制藥 THR-（美國）（國內）ALG-055009 Aligos Therapeutics THR-（美國）-ASC43F 歌禮制藥 THR-/FXR（美國）-25 4.7 Resmetirom：期數據喜人，肝穿結果有望于9月發布 Resmetirom(MGL-3196)2022年1月31日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，Resmetirom治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一項3期臨床試驗獲得積極安全性數據。該項3期臨床試驗安全性研究包括969例患者。試驗達到了安

51、全性主要終點：相比安慰劑，52周的研究中，resmetirom在80 mg和100 mg的劑量水平下均安全且耐受良好。試驗中觀察到的不良事件嚴重程度通常為輕度至中度。各治療組間嚴重不良事件的頻率相似，因不良事件而停藥的發生率較低。與安慰劑組相比，resmetirom組報告頻率更高的最常見不良事件通常為治療開始時輕度腹瀉頻率增加，80 mg和100 mg劑量組的發生率分別比安慰劑組高9%和17%。根據Madrigal的計劃，MAESTRO-NASH研究包含900例患者52周肝穿結果的Topline數據將于2022年第三季度發布。Resmetirom的成功一方面證實THR-激動劑有望改善肝臟脂肪變

52、性，并降低血脂；另一方面，作為首個不依賴肝穿識別患者和評估治療反應的期試驗，Resmetirom的成功有助于加速非侵入性成像、和生物標志物在NASH藥物開發中的作用。Resmetirom臨床試驗 藥物藥物 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 Resmetirom THR-NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 預計：2000 2019/12/16 2021/12 與安慰劑相比，每天一次，口服80mg或100mg的Resmetirom不良反應發生率（52周）Resmetirom 80m

53、g Resmetirom 100mg 安慰劑安慰劑 低密度 脂蛋白膽固醇-12.7（0.001）-14.4（0.001）-1.7 載脂蛋白B-14.6（0.001）-16.6（0.001）-0.1 核磁共振成像質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）（第十六周）-41%（0.001）-48%（0.001）-6%核磁共振成像質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）（第五十二周）-43%（0.001）-48%（0.001）-8%Resmetirom 80mg Resmetirom 100mg 安慰劑安慰劑 人群數 327 324 318 至少一項TEAE 289（88.4%）279（86.1%）260（8

54、1.8%）大于等于3級TEAE 26（8%）29（9%）29（9.1%）超過10%的AE 腹瀉 76（23.2%）101（31.2%）44（13.8%）惡心 38（11.6%）59（18.2%）25（7.9%）Resmetirom期主要終點（安全性數據）Resmetirom期次要終點（療效數據）數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 26 4.8 DGAT2和ACC DGAT2和ACC抑制劑 DGAT2和ACC抑制劑 二酰甘油-?；D移酶2（DGAT2）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是調節脂質代謝的兩種關鍵酶。ACC和DGAT2抑制劑已證明能夠降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的

55、肝臟脂肪水平，聯合療法具有改善肝臟炎癥和纖維化的潛力。2022年5月26日，輝瑞宣布FDA已授予輝瑞(Pfizer)研究性組合療法PF-06865571（DGAT2i）/PF-05221304（ACCi）用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并肝纖維化的快速通道資格。輝瑞共開展了兩項平行2a 期研究。第一項研究(NCT03248882)在治療 16 周時使用PF-05221304（2、10、25 和 50 mg，每天一次(QD)）或安慰劑，對比單藥治療效果；第二項研究(NCT03776175)研究使用PF-05221304(15 mg，每天兩次(BID)與 PF-06865571(300 m

56、g，BID)或安慰劑，對比治療 6 周后的效果。PF-05221304（ACCi）的單藥療法目前已經內部放棄，原因在于盡管PF-05221304可顯著降低患者的肝臟脂肪（50%），但隨著用藥劑量的增加，無癥狀高甘油三酯血癥患者比例不斷升高。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 研發公司研發公司 靶點靶點 NASH適應癥全球研發階段適應癥全球研發階段 NASH適應癥國內最高研發階段適應癥國內最高研發階段 Ervogastat(PF-06865571)輝瑞 DGAT2（聯用）Clesacostat（PF-05221304）輝瑞 ACC（聯用）IONIS DGAT2Rx I

57、onis Pharmaceuticals DGAT2（脂肪肝）-Dyslipidemias 禮來/藥明康德 DGAT2（血脂異常）-Firsocostat 吉利德 ACC -27 4.9 聯用方案可有效降低肝臟脂肪水平，并降低了高甘油三酯血癥的危害 數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 PF-06865571聯合PF-05221304臨床試驗 藥物藥物 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 PF-06865571 PF-05221304 DGAT2/ACC NASH a 美國

58、 隨機、雙盲、對照 實際：76 2020/8/10 2022/4/28 通過MRI-PDFF檢測肝臟脂肪的變化（6周）PF-06865571 PF-05221304 DGAT2/ACC NASH b 美國 隨機、雙盲、對照 預計：350 2020/7/15 2023/12/26 NASH改善，肝纖維化沒有惡化（48周）NASH改善或肝纖維化改善超過1級（48周）a期結果顯示，使用PF-05221304單藥劑量10 mgQD時，肝脂肪減少量達到50-65%。與安慰劑相比，PF-05221304和PF-06865571聯合給藥進一步降低肝硬度（LSM）。在不良反應上，單獨給予PF-05221304

59、的總不良事件(AEs)的發生率沒有隨劑量的增加而增加，除部分患者血清甘油三酯量呈劑量依賴性升高，導致患者停藥。聯合給藥期間，沒有因AE 停藥，表明PF-05221304和PF-06865571 聯合給藥有可能解決單獨抑制乙酰輔酶a羧化酶產生的副作用。但這個試驗僅為a期數據，一方面，入組人數較少，僅76人；另一方面，觀察時間較短，僅6周。詳細的數據仍須等2023年底披露的b期數據。根據輝瑞的計劃，PF-06865571聯合PF-05221304將于2026年遞交NDA申請。28 4.10 GLP-1激動劑 全球GLP-1激動劑在研現狀 GLP-1激動劑 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1R

60、As）用于治療T2DM。GLP-1受體激動劑可分為短效、長效和超長效制劑，短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽和利司那肽，一般每日須注射1-3次；長效制劑包括利拉魯肽，每日注射1次；超長效制劑包括索馬魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制劑和聚乙二醇洛塞那肽，一般為每周注射一次。艾塞那肽：在一項研究中，與胰島素治療的患者相比，接受艾塞那肽治療的NAFLD患者的AST、ALT和GT水平較低。艾塞那肽還可降低肝內脂肪、內臟脂肪和皮下脂肪。在一項針對21名患者的小型研究中，艾塞那肽和吡格列酮的聯合用藥導致肝內脂肪含量、血清ALT和甘油三酯水平降低，血漿脂聯素水平升高。利拉魯肽：在一項研究中，對26名葡萄糖不耐受和活

61、檢證實為NASH的患者，利拉魯肽治療24周可降低ALT水平。10名患者接受利拉魯肽治療96周，治療結束時肝活檢顯示其中6名患者的肝臟組織學有所改善。一項對82例接受西他列汀、利拉魯肽或吡格列酮治療的NAFLD患者進行的回顧性分析顯示，接受西他列汀治療的患者ALT活性降低，而AST與血小板計數比值指數（APRI評分）無變化。相比之下，利拉魯肽或吡格列酮治療的患者ALT活性和APRI均下降。數據來源：ClinicalTrials，西南證券整理 藥物藥物 研發公司研發公司 靶點靶點 NASH適應癥全球研發階段適應癥全球研發階段 NASH適應癥國內最高研發階段適應癥國內最高研發階段 Semagluti

62、de 索馬魯肽 諾和諾德 GLP-1R（美國）（中國）利拉魯肽 諾和諾德 GLP-1R（美國）-艾塞那肽 禮來 GLP-1R（美國）-PB-718 派格生物 GLP-1/GCG（美國）-BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1/GCG（美國）（中國）HM15211 韓美 GLP-1/GCG/GIP（美國）-PF-06882961 輝瑞 GLP-1R（美國）-Efinopegdutide 默克 GLP-1R（美國）-Cotadutide 阿斯利康 GLP-1/GcG（美國）（中國）HEC88473 東陽光藥業 GLP-1/FGF21（美國）（中國）29 4.11 索馬魯肽：單藥與聯用全面推進

63、，可顯著改善NASH組織學癥狀 索馬魯肽可顯著消除患者的NASH組織學癥狀。2020年，諾和諾德公布了索馬魯肽治療NASH的期數據?？傆?20名NASH患者被分為4組，分別接受不同劑量的索馬魯肽皮下注射和安慰劑的治療。這項研究的主要終點為消除NASH組織學癥狀，同時不加劇肝臟纖維化。試驗結果表明，所有劑量的索馬魯肽治療與安慰劑相比，都顯著改善消除NASH癥狀的患者比例。其中，接受最高劑量索馬魯肽治療組的患者中，58.9%患者的NASH癥狀得到消除，安慰劑組這一數值為17.2%。目前索馬魯肽除了單藥療法外，還在探索與恩格列凈(SGLT2)的聯用療法（），以及與乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑fi

64、rsocostat和法尼醇X受體（FXR）激動劑cilofexor的聯用療法（）。但索馬魯肽對于纖維化的改善并不明顯。0.1mg組改善比率為49.1，0.2mg組改善比率為32.2，0.4mg組改善比率為42.9，而安慰劑組為32.8。與安慰劑相比，Semaglutide組無顯著差異。數據來源：ClinicalTrials，諾和諾德，西南證券整理 索馬魯肽臨床試驗 藥物藥物 機制機制 適應癥適應癥 試驗階段試驗階段 試驗區域試驗區域 形式形式 入組人數入組人數 開始日期開始日期 完成日期完成日期 主要終點主要終點 索馬魯肽 GLP-1 NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 預計：140

65、 2022/8 2024/12 通過檢測糖化血紅蛋白的改變，對比索馬魯肽和西格列汀血糖控制能力（26周）索馬魯肽 GLP-1 NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 預計：1200 2021/4/1 2028/5/26 1.NASH改善且纖維化程度沒有惡化（72周）；2.肝纖維化程度改善且NASH沒有惡化（72周）；3.包括死亡、肝移植、惡性腹水、肝硬化首次出現時間（0-240周）。索馬魯肽+恩格列凈 GLP-1/SGLT2 NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 預計：192 2021/3/26 2023/12 NASH改善且纖維化程度沒有惡化（48周）索馬魯肽+Firsocos

66、tat+cilofexor GLP-1/FXR/ACC NASH Phase 美國 隨機、雙盲、對照 預計：440 2021/8/9 2024/3 1.纖維化程度改善1級且NASH沒有惡化的患者比例（72周）2.NASH改善且纖維化程度沒有惡化（72周）索馬魯肽 GLP-1 NASH Phase 中國 隨機、雙盲、對照 預計：國內（85人）國際（1200人）2021-07-27-證明在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用semaglutide治療是否可以改善肝臟組織學以及降低肝臟相關臨床事件的風險。索馬魯肽期數據良好 30 目 錄 31 1 NASH概念 2 NASH空間深度剖析人數，規模

67、，目前治療路徑 3 NASH藥物的研發瓶頸 4 全球NASH藥物的在研現狀 5.國內NASH藥物的在研現狀 6 風險提示 5.1 國內NASH藥物研發進展 數據來源：CDE，西南證券整理 藥物名稱 研發公司 靶點 適應癥 試驗階段 首次公示信息日期 主要目的 索馬魯肽 Semaglutide 諾和諾德 GLP-1R 非酒精性脂肪性肝炎 2021-07-27（進行中 招募中）證明在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用semaglutide治療是否可以改善肝臟組織學以及降低肝臟相關臨床事件的風險。TVB-2640（ASC40）歌禮制藥 FASN 非酒精性脂肪性肝炎 2020-04-30（已完成

68、）通過磁共振成像質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測定非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者每日一次（QD）服用TVB-2640治療12周，與安慰劑相比，對肝脂肪分數自基線變化的影響；確定每日一次TVB-2640與安慰劑相比在NASH患者中的安全性，包括對丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的影響。降脂寧肝膠囊 博島醫藥 中藥/天然藥物 非酒精性脂肪性肝炎 2014-08-20（已完成）初步評價降脂寧肝膠囊治療非酒精性單純性脂肪肝-痰瘀互結證的有效性和安全性，探索安全有效劑量，為期臨床試驗提供用藥依據。ASC41 歌禮制藥 THR-非酒精性脂肪性肝炎 2022-6-21（進行

69、中 尚未招募）通過評估第 52 周時由壞死性炎癥減少引起的非酒精性脂肪性肝病組織學活動度評分降低2 分且纖維化無惡化，評價與安慰劑相比 ASC41在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴F1、F2 及F3 纖維化的非肝硬化受試者中的療效。MK-3655 MSD-Klotho/FGFR1c 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2021-01-21（進行中 招募中）研究的主要目標之一是證明MK-3655在治療肝硬化前期NASH患者中的有效性。主要有效性終點是治療52周后NASH消退且無纖維化惡化。PF-06865571 輝瑞 DGAT2i 單藥及其與 PF-05221304（ACCi）聯合治療經活檢證實的非酒

70、精性脂肪性肝炎（NASH）伴2 期或3 期纖維化的成人患者 2021-03-15（進行中 招募中）在經活檢證實的 NASH 伴肝纖維化的受試者中，評價多個 DGAT2i 劑量單藥治療和 DGAT2i+ACCi 聯合治療對緩解NASH和改善纖維化的作用。HEC96719 東陽光藥業 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2021-07-27（進行中 招募中）評價HEC96719片在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受試者中治療12周的安全性、耐受性、有效性和藥代動力學特征。BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1/GCG 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纖維化患者 2021-09-01（進行中 招募中）證

71、明非平坦的劑量反應曲線，以評價治療效應的大?。ㄊ褂玫?8周時BI 456906和安慰劑之間組織學改善患者比例的絕對差異）并描述劑量-反應關系。西格列他鈉 微芯生物 PPAR 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并伴有甘油三酯（TG）升高和胰島素抵抗 2021-12-7（進行中 招募中）探索西格列他鈉片在48mg、64mg兩個劑量下連續服用18周治療NASH伴TG升高和胰島素抵抗患者在降低肝臟脂肪含量上的有效性，同時觀察藥物在改善肝損傷、纖維化上的潛在療效，并評價藥物對胰島素抵抗、血脂和代謝綜合征的療效 Tropifexor 諾華 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2020-12-17（主動終止）-ZSP1

72、601 眾生藥業 PDE 非酒精性脂肪性肝炎 b、a期 2020-02-21（已完成）評價ZSP1601片在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的安全性、耐受性、藥代動力學特征和早期藥效，為ZSP1601片治療NASH患者的進一步研究提供支持。CZ130膠囊 弘景醫藥 中藥/天然藥物 清熱解毒，利濕退黃。用于非酒精性脂肪性肝炎（濕熱蘊結型）2021-05-13（進行中 招募中）初步探索不同劑量下CZ130膠囊對非酒精性脂肪性肝炎（濕熱蘊結型）患者肝臟炎癥的治療效果 索馬魯肽正在開展期臨床，歌禮制藥和眾生藥業的候選藥物已完成期臨床。目前國內處于臨床階段的NASH藥物共26款，其中一款藥物處于臨床期

73、，為諾和諾德的索馬魯肽；10款藥物處于臨床期，包括兩款歌禮制藥的候選藥物，其中ASC40已完成期臨床；眾生藥業的ZSP1601是一款靶向TNF的藥物，目前已完成b、a期臨床。微芯生物的西格列他鈉和東陽光藥業的HEC96719處于臨床期。國內NASH藥物研發進展 32 5.1 國內NASH藥物研發進展 數據來源：CDE，西南證券整理 藥物名稱 研發公司 靶點 適應癥 試驗階段 首次公示信息日期 TQA3563 正大天晴-非酒精性脂肪性肝炎 2019-11-11（已完成）TQA3526 正大天晴 FXR 原發性膽汁性膽管炎，非酒精性脂肪性肝炎 2018-11-30（已完成）ZSP0678 廣東眾生

74、藥業 PPAR 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2019-11-05（已完成）XZP-5610 四環醫藥/軒竹生物 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 I 2021-04-14（進行中 尚未招募）HPN-01 赫普化醫藥-非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2021-03-25（進行中 招募中）GST-HG151 廣生堂-伴隨肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2022-03-03（進行中 招募中）FGF21-Fc融合蛋白 安源醫藥 FGF（成纖維細胞生長因子）非酒精性脂肪性肝炎(NASH）2022-06-30（進行中 招募中）Cotadutide 阿斯利康 GLP-1R/GcgR 非酒精性脂肪性肝炎 2

75、022-01-14（進行中 招募中）HPG1860 雅創醫藥（華東醫藥）FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2021-11-18（進行中 尚未招募）ENN0403 軼諾藥業-非酒精性脂肪性肝炎 2021-12-20（進行中 尚未招募）SYHA1805 石藥集團中奇制藥-非酒精性脂肪性肝炎的治療 b 2021-06-29（進行中 尚未招募）HEC88473 東陽光藥業 GLP-1/FGF21 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖癥 2021-05-27（進行中 尚未招募）胡黃連總苷膠囊 天津藥物研究院 中藥/天然藥物 非酒精性脂肪性肝炎 2019-11-27（已完成）參澤舒肝膠囊 吉林敖東 中藥/天然藥

76、物 非酒精性脂肪性肝炎 2015-09-15（已完成）14款藥物處于臨床期，正大天晴兩款藥物完成期臨床。14款藥物處于臨床期，其中正大天晴共兩款候選藥物處于臨床期，包括TQA3563和TQA3526，分別于2020年和2019年完成期臨床試驗。眾生藥業的ZSP0678也于2020年完成期臨床。兩款中藥藥物，包括胡黃連總苷膠囊和參澤舒肝膠囊也在開展NASH適應癥的開發，均已完成期臨床，但后續的試驗目前尚未登記。33 5.2 歌禮制藥：深耕NASH藥物研發，單藥聯用全方位布局 國內第一梯隊，兩款藥物處于期臨床，ASC40已完成期臨床。歌禮制藥已構建了完備的NASH藥物研發網絡，共有三款藥物處于臨床

77、階段，分別是ASC40（FASN）和ASC41（THR-）和ASC42（FXR），其中ASC40和ASC41均處于期臨床；此外，公司 正 在 開 發 三 款 NASH 聯 合 用 藥 療 法，分 別 為 ASC43F（THR+FXR)、ASC44F(FASN+FXR）和ASC45F（FASN+THR）。ASC40是首個完成期臨床的國產NASH藥物，臨床進展優勢明顯。ASC40是一款每日一次、同類第一（first-in-class）的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，FASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中關鍵酶，FASN主要負責合成多余脂肪，并激活NASH患者的纖維化和炎癥機

78、制。2021年3月，ASC40完成期臨床，是首個完成期臨床的國產NASH藥物。期臨床數據優異，療效和安全性優勢明顯。在2021美國肝病研究協會（AASLD）上，歌禮制藥披露了ASC40全球期臨床數據，ASC40顯著抑制肝內新生脂肪合成（DNL），通過12周治療可使61%的患者肝內脂肪水平降低超過30%；ASC40降低肝內炎癥反應程度，降低血清ALT水平；ASC40改善TIMP1、PIIINP等纖維化標志物水平，延緩肝臟纖維化進程。安全性方面，ASC40耐受性良好，無3級及以上不良事件發生，治療過程中未發生嚴重不良事件。數據來源：歌禮制藥,西南證券整理 ASC40進展一覽 ASC40期數據 20

79、19.7 歌禮制藥與Sagimet Biosciences(更名前為3-V Biosciences)就ASC40（TVB-2640）達成戰略合作達成戰略合作 2019.12 ASC40啟動期 入組34人 2020.4 完成完成期試驗期試驗 2020.4 ASC40啟動a期 實際入組150人，國內30人，國際120人，評價時間為12周 2021.3月完成月完成a期期 2021.8 ASC40啟動b期 入組180人 肝組織學改善為主要療效終點，肝組織學改善為主要療效終點，療程為療程為52周周 34 5.2 歌禮制藥：深耕NASH藥物研發，單藥聯用全方位布局 ASC41是一種靶向肝臟的前藥，其活性代

80、謝產物為選擇性甲狀腺激素受體（THR-）激動劑。2022年6月啟動期臨床，目前正處于患者招募階段。與Resmetirom相比，ASC41與THR-的結合親和力更強。在2021年國際肝病大會，歌禮制藥公布了ASC41的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的 I 期臨床研究，試驗結果顯示：在單劑量遞增的研究中，隨著給藥劑量從1mg到20mg，ASC41的體內藥物暴露量呈線性關系，且在高達20mg的劑量組中仍表現出良好的安全性和耐受性。在多劑量遞增的臨床研究中，經過14天每日口服一次ASC41片劑治療后，給藥組受試者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指標相對安慰劑組表現出具有

81、臨床意義和統計學顯著性的降低。在14天治療中，ASC41在所有劑量組中無3級或以上不良事件、嚴重不良事件或提前停藥事件發生。數據來源：歌禮制藥,西南證券整理 ASC41進展一覽 ASC41期數據 2020.5 ASC41的NASH適應癥臨床試驗申請獲中國國家藥品監督管理局批準 2021.1 公司宣布完成一項ASC41隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的期臨床試驗 2022.6 ASC41啟動以肝組織學改善為主要療效終點、療程為52周的期臨床 入組人數為180人 1mg(N=12）2mg（N=12）5mg(N=12)10mg（N=13）LDL-C的減少-0.42%P=0.947-11.9

82、4%P=0.052-19.99%P=0.002-38.85%P=0.001 甘油三酯的減少-39.43%P=0.002-31.06%P=0.029-34.49%P=0.015-43.68%P=0.032 ASC41 期試驗設計 35 5.2 歌禮制藥：深耕NASH藥物研發，單藥聯用全方位布局 鑒于NASH復雜的發病機制，聯合治療方案有望為NASH治療帶來的突破，從抗炎、抗纖維化、緩解肝臟脂肪變性并改善代謝綜合征多種作用機制著手。目前最具前景的療法是將FXR激動劑與GLP-1R激動劑、THR-激動劑聯用。歌禮制藥擁有三款NASH聯合用藥療法，分別為ASC43F（THR+FXR)、ASC44F(F

83、ASN+FXR）和ASC45F（FASN+THR）。ASC43F是一款由5mg ASC41（THR 激動劑）和15mg ASC42（FXR激動劑）組成的雙靶點固定劑量復方制劑，不但可通過改善線粒體功能降低肝臟脂肪含量，而且具有抗炎和抗肝纖維化功能。ASC43F于2021年11月獲批美國臨床試驗申請，并于2022年1月完成美國期臨床試驗，目前處于臨床期。在期臨床中，ASC43F在健康人群中展現出良好的安全性和耐受性，PK參數與ASC41和ASC42單藥PK參數具有一致性。數據來源：歌禮制藥,西南證券整理 36 5.3 眾生藥業 ZSP1601是眾生藥業與上海藥明康德新藥開發有限公司共同研發的、靶

84、向PDE的用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一類創新藥物。在第57屆歐洲肝病研究學會年會（EASL 2022）上，吉林大學第一醫院披露了ZSP1601的Ib/IIa期臨床試驗數據。試驗結果表明，ZSP601片在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性。ZSP1601組和安慰劑組間的不良事件、不良反應的差異均無統計學意義。大多數不良事件為1級或2級，無SAE，未觀察到與研究藥物相關的明顯不良反應。ZSP1601片中高劑量組在NASH患者中，可改善肝臟炎性和損傷的相關生物標志物，試驗結果良好。ZSP1601片治療4周，安慰劑組、50mg QD組、50mg BID組和100mg BID組ALT分

85、別較基線下降17.57 U/L、25.79 U/L、41.73 U/L和56.73 U/L，中、高劑量組與安慰劑組相比差異有統計學意義（P=0.0225和P=0.0003）。安慰劑組、ZSP1601各組ALT較基線相對分別下降14.06%、20.93%、35.69%和49.03%；其中，僅中、高劑量組分別有22.2%（2/9）和44.4%（4/9）的受試者ALT恢復正常。與安慰劑相比，ZSP1601高劑量組AST較基線明顯下降，差異有統計學意義（P=0.0115）。數據來源：眾生藥業,西南證券整理 ZSP1601進展一覽 2017.9 ZSP1601獲批開展a臨床 2019.5 ZSP1601

86、獲批開展b/a期臨床試驗 共入組共入組36人，觀察期為人，觀察期為4周周 2021.8.3 ZSP1601完成b/a期試驗 37 5.4 福瑞股份：NASH藥物的獲批上市有望帶動肝纖維化檢測需求再擴容 福瑞股份是肝纖維化無創檢測儀器龍頭，于2011年收購了法國Echosens公司，獲得了肝臟彈性檢測設備Fibroscan。Fibroscan相比金標準肝活檢具備無創、診斷性能高、易于學習、費用便宜等優點，目前已經成為肝纖維化無創診斷的首選方法，得到WHO、EASL、AASLD等國際組織和權威指南推薦。從國內看，預計FibroScan銷售潛力近10億元，國產化戰略推進拉動新一輪增長。公司自2015

87、年推動FibroScan國產化戰略，接連推出FibroScan PRO、FibroScan HANDY、FibroScan Q等國產化型號。假設國內每家三級醫院和二級醫院分別平均需要配置2和1臺肝纖維化診斷設備，則國內存量設備需求約1.5萬臺，假設醫院平均5年更換周期，則每年需求量3000臺，假設FibroScan市場份額50%，單臺出廠價60萬元，則FibroScan市場空間約9億元。2020年FibroScan國內銷售額為598萬歐元，未來提升空間巨大。從全球看，肝纖維化治療的新藥研發火熱，后續上市有望帶動肝纖維化檢測需求再擴容。目前國內外市場上獲批用于治療肝纖維化的有效藥物較少，肝纖維化

88、治療手段的不足抑制了診斷需求。近年來全球藥企加大布局肝病藥物研發布局，多款肝纖維化在研藥物持續推薦臨床試驗，應用前景良好。未來隨著相關藥物的獲批上市，有望刺激肝纖維化檢測需求擴容，帶動診斷類設備的銷售。數據來源：福瑞股份,西南證券整理 2012-2021年Fibroscan銷量 314 445 520 558 676 853 886 914 754 838 119.6%41.7%16.9%7.3%21.1%26.2%3.9%3.2%-17.5%11.1%-40%-20%0%20%40%60%80%100%120%140%01002003004005006007008009001,0002012

89、201320142015201620172018201920202021銷量（臺）yoyFibroscan型號 38 目 錄 1 NASH概念 2 NASH空間深度剖析人數，規模，目前治療路徑 3 NASH藥物的研發瓶頸 4 全球NASH藥物的在研現狀 5.國內NASH藥物的在研現狀 6 風險提示 39 創新藥研發的不確定性；研發進展不及預期；商業化進展不及預期;藥品降價風險；醫藥行業政策風險。風 險 提 示 40 西南證券研究發展中心 西南證券投資評級說明西南證券投資評級說明 公司評級 買入：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅在20%以上 持有：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅

90、介于10%與20%之間 中性：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅介于-10%與10%之間 回避：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅介于-20%與-10%之間 賣出：未來6個月內，個股相對滬深300指數漲幅在-20%以下 行業評級 強于大市：未來6個月內，行業整體回報高于滬深300指數5%以上 跟隨大市：未來6個月內，行業整體回報介于滬深300指數-5%與5%之間 弱于大市：未來6個月內，行業整體回報低于滬深300指數-5%以下 分析師承諾分析師承諾 報告署名分析師具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券分析師，報告所采用的數據均來自合法合規渠道，分析邏輯基于分析師的

91、職業理解，通過合理判斷得出結論，獨立、客觀地出具本報告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接獲取任何形式的補償。重要聲明重要聲明 西南證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證券監督管理委員會核準的證券投資咨詢業務資格。本公司與作者在自身所知情范圍內，與本報告中所評價或推薦的證券不存在法律法規要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突。證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風險，請取消接收、訂閱或使用本報告中的任何信息。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司

92、或關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行或財務顧問服務。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告，本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或

93、其他投資標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。投資者應結合自己的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，本公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告及附錄版權為西南證券所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布。如引用須注明出處為“西南證券”，且不得對本報告及附錄進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告及附錄的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。 西南證券研究發展中心西南證券研究發展中心 上海上海 深圳深圳 地址：上海市浦東新區陸家嘴東路166號

94、中國保險大廈20樓 地址：深圳市福田區深南大道6023號創建大廈4樓 郵編：200120 郵編：518040 北京北京 重慶重慶 地址：北京市西城區金融大街35號國際企業大廈A座8樓 地址：重慶市江北區金沙門路32號西南證券總部大樓 郵編：100033 郵編：400025 西南證券研究發展中心 區域區域 姓名姓名 職務職務 座機座機 手機手機 郵箱郵箱 上海上海 蔣詩烽 總經理助理/銷售總監 021-68415309 18621310081 崔露文 高級銷售經理 15642960315 15642960315 王昕宇 高級銷售經理 17751018376 17751018376 高宇樂 銷售經

95、理 13263312271 13263312271 薛世宇 銷售經理 18502146429 18502146429 張玉梅 銷售經理 18957157330 18957157330 北京北京 李楊 銷售總監 18601139362 18601139362 張嵐 銷售副總監 18601241803 18601241803 杜小雙 高級銷售經理 18810922935 18810922935 來趣兒 銷售經理 15609289380 15609289380 王宇飛 銷售經理 18500981866 18500981866 廣深廣深 鄭龑 廣州銷售負責人/銷售經理 18825189744 18825189744 陳慧玲 銷售經理 18500709330 18500709330 楊新意 銷售經理 17628609919 17628609919 張文鋒 銷售經理 13642639789 13642639789 陳韻然 銷售經理 18208801355 18208801355