中國醫藥包裝協會：國內外仿制藥一致性評價解讀（31頁）.pdf

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1、國內外仿制藥一致性評價解讀胡嘉偉法規事務部2019年5月杭州目錄 日本仿制藥質量一致性評價 仿制藥質量一致性評價基本邏輯仿制藥開發的基本邏輯仿制藥審評的基本邏輯仿制藥質量一致性評價的基本邏輯 參比制劑 生物等效性生物等效性與溶出度口服制劑注射劑吸入制劑局部給藥 一致性評價資料撰寫建議日本仿制藥質量一致性評價試驗類型1995年4月前1995年4月后溶出試驗必須進行必須進行BE試驗可以省略必須進行仿制藥在品質監管上的政策時間節點1995年4月溶出試驗強制要求BE試驗非強制要求溶出試驗列入仿制藥質量管理BE試驗數據為申報資料一部分日本仿制藥質量一致性評價再評價類型背景情況藥品信息時間結論第一次提升仿

2、制藥質量追趕發達國家仿制藥水平藥物經濟學1967年以前批準上市的產品，19849個品種1971 1995取消批文數1116，部分取消批文數：7330，主動撤銷批文：305，通過評價：11098第二次第一次再評價以及新藥事法規定以外的品種，1860個品種1985 1996取消批文數：42，部分取消批文數：1579，主動撤銷批文：134，通過評價：105新再評價全品種，所有上市產品，主要是文獻和再評價指定品種1990 現在進行中，定期評價21次質量再評價關于21世紀藥品規劃的懇談會，仿制藥的生產管理和品質管理是仿制藥臨床使用和推廣的先決條件口服固體制劑，4590個品種1997-2006全部完成收錄

3、品質再評價最新情況的日本版橙皮書處方藥品質量情報集共刊發28次日本仿制藥質量一致性評價品質再評價產品：普通片劑（糖衣片，包衣片等），腸溶片，緩釋片，膠囊（軟膠囊，硬膠囊），腸溶膠囊，緩釋膠囊，顆粒劑，細粒劑，散劑，腸溶性散劑，糖漿PMDA對每個提出溶出試驗結果的相關品種進行品質再評價的判定，并予以公示，載入處方藥品質情報集仿制藥廠商進行溶出試驗對比（原研要企業提供參比制劑）政府機構根據有效成分、劑型和含量進行溶出試驗檢測，之后公布溶出試驗的執行方案原研廠商根據官方認可的溶出試驗標準進行溶出試驗，公示結果，并提出仿制藥再評價所需的相關材料，以及參比制劑PMDA根據原研廠商提供的信息再評價的藥品范

4、圍以及溶出試驗的條件，并且予以公示征求意見原研廠商確定溶出試驗的設備、條件和方法PMDA確定再評價品種仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥開發的基本邏輯產品安全有效性已通過參比制劑確認仿制藥與參比制劑的質量一致性，生物等效性臨床可替代性最關鍵方面一般不需要一般為BE試驗藥學研究動物實驗臨床試驗仿制藥特點基本考慮和策略1.仿制：原研產品的臨床替代2.基本要求 相同的API，適應癥，劑型，規格，給藥途徑 生物等效性 質量一致性 與參比制劑相同的GMP和QMS體系3.基本研發策略：對比研發，橋接試驗 對于參比制劑的動物和臨床試驗一般不需要重復 臨床的可替代性通?？梢酝ㄟ^生物等效，質量一致以及GMP和

5、QMS體系相同得到證明 與參比制劑的一致性貫穿整個設計，研發，驗證，轉移，生產以及上市后維護。建立完整的QMS來保證與參比制劑的一致性。橋接或者對比性研究CMC 對比研究：CMC一致性生物等效性:體內一致性臨床等效性仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥開發的基本邏輯仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯審評關注點目標原研產品的替代為患者提供更多的選擇基本要求與參比制劑的一致性：關鍵質量屬性，關鍵質量參數與參比制劑質量一致性與參比制劑質量體系的一致性和等同性臨床的可替代性研發路徑質量，CQA，關鍵參數等方面和參比制劑保持一致，從而可以保證和參比制劑相同的療效和安全性。關鍵研究CMC為

6、最關鍵的研究在設計，研發，轉移和生產過程中，必須保證仿制藥和參比制劑保持質量的一致性和等同性起始物料控制工藝控制質量標準包裝容器系統產品質量安全有效性GMP外部結果內部特性QMS參考參比制劑可參考參比制劑，但是不需要完全一致至少需要和參比制劑一致仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯制劑質量控制體系原輔料控制包裝系統以及貯存條件控制生產過程控制制劑質量標準工藝參數環境控制中間體控制過程檢測仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯1.參比制劑的合規合法性（立題依據的合理性和正確性）2.與參比制劑的臨床等效和質量一致性。批準后，商業化生產產品必須保證工藝和產品穩定，并且符合G

7、QCE。（研發的考量以及BE）3.數據的真實性（現場核查）1.基于CTD要求，需要明確實驗室批次，中試批次，中試放大批，驗證批次，臨床批次以及商業批次之間的連續性以及變化的邏輯性和科學性。2.批準的生產工藝必須能生產出符合要求的產品。3.起始物料以，中間體以及成品的控制CQA,CPP以及CPS完整研發評估內容藥學評估內容(核心內容)仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯參比制劑QTPPCQA處方和工藝研究CPPs+CPS+CMAs質量控制策略處方工藝開發是藥品開發的核心步驟。對于處方和工藝的深入研究可以確認可能會影響到藥品質量的風險，并且保證產品在整個生命周期內都和參比制劑的質量一

8、致性。仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯工藝開發技術轉移工藝驗證商業化實驗室中試中試放大多種變更生產場地批量設備儀器操作人員工藝參數基于完整的工藝開發和工藝放大以及技術轉移，驗證設備能力，工藝能力產品質量以及整個質量體系控制能力基于產品質量情況，設定合理的工藝能力和控制策略已驗證并且被批準的工藝是否穩定可重復。研究資料的真實可靠性。上市后發生的變更以及法規行為，并且對產品的影響確認變化和不同如何控制不同和變化，并且確認變更的合理性（變更指導原則）確認最終關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數確認設備和參數CDE審評點CFDI核查點仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥審評的基本邏輯仿制藥質量

9、一致性評價基本邏輯-仿制藥質量一致性評價基本邏輯療效等效TE藥學等效PE生物等效BECQA，CMC其他關鍵參數多條溶出曲線一致Therapy Equivalence=Pharmaceutical Equivalence+Bio-Equivalance仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥質量一致性評價基本邏輯藥學等效治療等效仿制藥與原研藥具有相同的活性成分，并且與原研藥在劑型、劑量、規格、使用途徑等方面相同首先滿足藥學等效，且治療與原研藥的說明書相同的適應癥人群時具有一樣的臨床安全性和有效性仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥質量一致性評價基本邏輯與原研產品具有一樣的安全性和有效性藥學等效生物等

10、效與原研類似的說明書按照cGMP 的要求組織生產FDA橙皮書五大原則仿制藥質量一致性評價基本邏輯-仿制藥質量一致性評價基本邏輯GMP：與藥品、輔料、制劑的制備、合成、放大等生產、驗證、質控及放行方面合規性的一致性生物等效性：生物等效驗證體內吸收代謝的一致性藥學一致性：處方、劑型、規格、劑量的藥學一致療效等效：生物等效方法學上無技術問題或雖有問題但不影響結論的判定為治療等效說明書：使用適當的說明書達到與原研產品在治療上可相互替換參比制劑各國參比制劑制定情況US-FDATGAEMA確定法定參比制劑的環節以歐盟立法的形式加以規定，即被仿制的藥品必須是成員國內已經上市8年以上的某個具體藥品，并已無市場

11、專屬期和數據保護期。參比制劑應當是首個上市擁有完整臨床數據鏈的新藥，并且以法律形式規定并被明確寫入橙皮書確定法定參比制劑的環節也被法律規定，并指向澳洲藥品注冊(ARTG)參比制劑NMPA參比選擇：國外原研，美國橙皮書，日本橙皮書，歐洲專利，但是法律沒有明確規定仿制藥的參比制劑，更沒有將第一個批準上市的新藥作為唯一參比制劑。自主申請專家審評行政審批生物等效性國際藥劑師聯盟(FIP)聯合相關的學術機構在此領域做了大量的工作并在其網站公開發布了專論(monographs)。截至2014年4月，已發布專論41篇，目前為WHO以及FDA認可。生物等效性FIP 向WHO 和相應監管機構建議的可考慮免除生物

12、等效性研究而通過體外溶出來驗證一致性的品種目錄1 對乙酰氨基酚(acetaminophen)22 酮洛芬(ketoprofen)2 乙酰唑胺(acetazolamide)23 拉米夫定(lamivudine)3 乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)24 鹽酸左氧氟沙星(levofloxacin)4 阿昔洛韋(aciclovir)25 鹽酸甲氟喹(mefloquine hydrochloride)5 阿米替林(amitriptyline hydrochloride)26 甲氧氯普胺(metoclopramide hydrochloride)6 鹽酸阿莫地喹(amodiaquin

13、e hydrochloride)27 甲硝唑(metronidazole)7 阿替洛爾(atenolol)28 吡羅昔康(piroxicam)8 富馬酸比索洛爾(bisoprolol fumarate)29 潑尼松龍(prednisolone)9 磷酸氯喹(chloroquine phosphate)30 潑尼松(prednisone)10 硫酸氯喹(chloroquine sulfate)31 磷酸伯氨喹(primaquine diphosphate)11 鹽酸氯喹(chloroquine hydrochloride)32 鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)1

14、2 甲氰咪胍(cimetidine)33 吡嗪酰胺(pyrazinamide)13 鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)34 硫酸奎寧丁二水合物(quinidine sulfate)14 雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)35 奎寧(quinine sulfate)15 雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)36 鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)16 鹽酸強力霉素(doxycycline hyclate)37 利福平(rifampicin)17 依法韋侖(efavirenz)38 司他夫定(stav

15、udine)18 乙胺丁醇(ethambutol dihydrochloride)39 維拉帕米/普萘洛爾/阿替洛爾(verapamil hydrochloride/propranolol hydrochloride/atenolol)19 速尿(furosemide)ranolol hydrochloride/atenolol)40 齊多夫定(zidovudine)20 布洛芬(ibuprofen)41 磷酸可待因(codeine phosphate)21 異煙肼(isoniazid)生物等效性-生物等效性和溶出度溶出度一致 VS 生物等效溶出度一致 生物等效多條溶出曲線一致 生物等效溶出度

16、不一致 生物不等效溶出度一致不是BE等效的決定性因素生物等效性-生物等效性和溶出度生物等效性-生物等效性和溶出度處方工藝檢測方法以及質量標準效期活性成分：相同輔料：可能相同，可能不同包材：可能相同，可能不同幾乎都有差異檢測方法：可能有差異質量標準：可能有差異可能有差異生物等效性 口服制劑免除BE要求BE不含影響藥物吸收或者生物利用度的輔料泡騰片或者顆粒且形成均一溶液口服腸內營養液體內不吸收的藥物含影響藥物吸收或者生物利用度的輔料口服混懸液口服液體制劑生物等效性生物等效性 口服制劑 口腔給藥局部作用 維生素補劑 葉酸片 極低劑量給藥，血藥濃度極低 多數片劑，滴丸，膠囊，散劑 緩控釋制劑免除BE要

17、求BE口服固體制劑生物等效性生物等效性 注射劑靜脈注射水溶液非靜脈注射水溶液控釋注射劑原輔料無相互作用：不需要BE輔料不影響藥物特性：不需要BE注射劑生物等效性所用溶劑類型相同，主藥濃度一致，輔料相 同 或 相 近（Q1/Q2），不需要BE脂質體，膠束，乳劑，微球等控釋的注射劑需要BE無控釋目，且Q1/Q2/Q3一致，免BE膠束快速解離且非控釋，給藥途徑一致，輔料不影響藥物特性，Q1/Q2/Q3一致免BE生物等效性 吸入制劑處方用量種類一致Q1/Q2包裝容器體系類似體外實驗等效吸入制劑生物等效性要求處方以及包裝保持一致體外實驗等效全身作用或者混懸液局部作用 體外實驗一般包括：遞送劑量，霧滴分布

18、，空氣動力學粒徑分布，噴射模式，再填充等 支氣管擴張劑：需要藥效學研究不需要BE 吸入氣體不需要BE全身作用免除BE要求BE生物等效性 局部給藥局部給藥局部作用全身作用眼耳口鼻皮膚外用制劑，栓劑藥學一致，給藥方法一致免除BE要求BE一致性評價資料撰寫建議仿制藥一致性評價項目國際通用法規NMPA申報資料關鍵點參比制劑法律確認，法律授權法律無確認，申請人申請，專家審評，行政審批，公示地產化后多年的原研產品如何保證與本國原研的一致性技術路徑五大原則，層層遞進無明確技術路徑建議按照國家通用邏輯撰寫資料藥學一致鏈接治療一致CMC+溶出+BE溶出+CMC為主，BE也需要科學：CMC+溶出+BE實際：CMC+溶出，等免BE目錄BE Waiver作為特例，提供免BE產品目錄定期提供免BE產品目錄體外溶出藥學評估內容之一主要藥學評估方法謝謝THANKS胡嘉偉H