美妝及商業行業膠原蛋白系列專題之二：膠原蛋白奏響美麗與健康新號角-220607（69頁）.pdf

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1、 證券研究報告 請務必閱讀正文之后的免責條款 膠原蛋白，奏響美麗與健康新號角膠原蛋白，奏響美麗與健康新號角 美妝及商業行業膠原蛋白系列專題之二2022.6.7 中信證券研究部中信證券研究部 核心觀點核心觀點 徐曉芳徐曉芳 美妝及商業首席 分析師 S1010515010003 杜一帆杜一帆 美妝及商業聯席 首席分析師 S1010521100002 膠原蛋白因良好的生物性能在美麗和健康領域擁有廣闊前景；天然提取法和基膠原蛋白因良好的生物性能在美麗和健康領域擁有廣闊前景；天然提取法和基因工程重組法均存在巨大提升空間；重組法進步速度相對更快、更易放量。當因工程重組法均存在巨大提升空間；重組法進步速度相

2、對更快、更易放量。當前，龍頭企業在各自的優勢品類上有先發優勢，未前，龍頭企業在各自的優勢品類上有先發優勢，未來來有望有望在制備端大幅度降本在制備端大幅度降本增效增效，在產品端孵化出強消費屬性大單品、系列的企業有望成為下一站龍頭。在產品端孵化出強消費屬性大單品、系列的企業有望成為下一站龍頭。 天然成分，天然成分，“結構決定活性結構決定活性”，處快速成長期，處快速成長期。膠原蛋白為細胞外基質的主要組成成分，廣泛分布于哺乳動物的結締組織、皮膚、骨骼等部位。膠原蛋白的生物合成包括“-肽鏈原膠原蛋白原纖維膠原蛋白纖維”四個形態；其分解包括膠原蛋白明膠多肽寡肽氨基酸。動物源天然提取和基因工程重組兩條制備路

3、徑的技術、工藝、應用場景等均在進步，尤其是重組法膠原蛋白在政策、技術、資本驅動下高速成長。弗若斯特沙利文數據（轉引自巨子生物招股書）：2021 年，中國膠原蛋白產品市場規模約為 288 億元，該機構預計2027 年有望達到 1738 億元，對應 2022E-2027E CAGR +34.3%。2021 年，動物源/重組膠原蛋白產品規模分別約為 179 億/108 億元，2027 年有望達到655 億/1085 億元；對應 2022E-2027E CAGR 分別約為+25.3%/+42.4%。 健康和美麗領域應用，空間廣闊。健康和美麗領域應用，空間廣闊。健康：健康：膠原蛋白因低免疫原性、可生物降

4、解性、修復特性、止血特性和優良的物理機械性能等特質成為理想的生物醫學材料。當前，高端創傷敷料、止血海綿為主要產品形態，grand view research 預測（轉引自創爾生物招股書） ，全球膠原類高端創傷敷料市場 2020-2026 年將保持穩定的個位數年化增速；人工骨、縫合線、藥物載體等應用處于新興、快速增長階段，南方所預計（轉引自奧精醫療招股說明書）2018 年-2023 年骨修復材料市場規模 CAGR 將達約 20%。美麗美麗：支撐/修復/保濕/美白，四大功效使膠原蛋白可應用于注射填充、功效性敷料和護膚品。注射填充：本土天然、重組類膠原填充產品均處發展的初級階段，因具備大單品/大系列

5、特質，是各家企業布局的重點，提升性價比、拓展適應癥部位是關鍵。功效性敷料：巨子生物可復美和創爾生物創?？捣謩e為重組膠原和天然膠原敷料龍頭，專業皮膚護理、問題肌膚等需求增加推動規模持續增長。護膚品：重組膠原的屬性決定了分子量小，易復配、易吸收，在高端抗衰類護膚品中的應用尚處發展初期。 格局與方向：龍頭在細分領域各具先發優勢，打破“次元壁” ，實現“嚴肅醫格局與方向：龍頭在細分領域各具先發優勢，打破“次元壁” ，實現“嚴肅醫療療&消費醫療消費醫療&日化”全覆蓋是方向，消費醫療、日化（護膚品為主）是實現日化”全覆蓋是方向，消費醫療、日化（護膚品為主）是實現規?；鲩L的關鍵；中期看，合成生物路徑下，跨

6、界進入者或對行業格局有重規?；鲩L的關鍵；中期看，合成生物路徑下，跨界進入者或對行業格局有重要影響。要影響。巨子生物：重組類人源膠原蛋白敷料領域龍頭，2021 年醫用敷料零售額約 23 億元，市占率 9.0%。創爾生物：天然提取法膠原蛋白敷料龍頭，2021年營業收入 2.4 億元。奧精醫療：人工骨方面有 3 個 III 類醫療器械注冊證，布局相對完善。丸美股份：全人源膠原蛋白護膚品系列于 2021 年 3 月上市，在重組膠原進行精華、霜類護膚品的產品化方面走在行業前列。各家公司體量尚小，普遍在優勢品類以外的相關領域進行布局，全覆蓋是方向，消費屬性強的產品最具規模爆發力。華熙生物：同時布局合成生

7、物重組膠原和天然膠原，疊加強發酵能力、產業轉化能力，或在中期成為膠原蛋白領域的重要一極。 風險因素：風險因素：技術進步、工藝創新、場景拓展、新品開發或不達預期；消費者需求與偏好不斷變化，主打膠原蛋白的產品銷量或不達預期；消費醫療、護膚品等可選消費階段性低迷；行業競爭加劇，侵蝕盈利能力；監管政策超預期變化。 投資建議投資建議：未來制備端實現規?；耐黄?，在消費醫療和日化/護膚品領域拓展產品線、實現大單品和系列化突破的企業預計將成為下一階段的龍頭。推薦： 美妝及商業美妝及商業行業行業 評級評級 強于大市（維持）強于大市（維持） 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2

8、022.6.7 證券研究報告 請務必閱讀正文之后的免責條款 1）同時布局合成生物重組膠原和天然膠原，疊加強發酵能力、產業轉化能力，在原料和產品化方面兼具潛力的華熙生物；2）率先實現 I 型和 III 型重組膠原在高端護膚品領域產品化的丸美股份。建議關注重組膠原龍頭巨子生物、創健醫療及天然膠原龍頭創爾生物、臺灣雙美、長春博泰等。 重點公司盈利預測、估值及投資評級重點公司盈利預測、估值及投資評級 簡稱簡稱 收盤價收盤價 EPS PE 評級評級 2021 2022E 2023E 2024E 2021 2022E 2023E 2024E 華熙生物 143.11 1.63 2.27 3.10 4.12

9、87.8 63.0 46.2 34.7 買入 丸美股份 23.56 0.62 0.65 0.71 0.78 38.0 36.2 33.2 30.2 增持 資料來源：Wind，中信證券研究部預測 注：股價為 2022 年 6 月 6 日收盤價 nMpQpOmPyQmRmOmPuNoMnM9P9R8OtRnNtRmOfQpPtNkPmMzR9PqQuNMYnRrPvPoPxP 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 目錄目錄 解密膠原蛋白，探索健康美麗解密膠原蛋白，探索健康美麗 . 1 膠原蛋白：高含量、廣分布、分型豐

10、富，“結構決定活性” . 1 助力美麗與健康，技術進步、場景拓展推動規模擴張 . 4 動物源提取動物源提取&基因工程齊頭并進，國家定則掃除命名障礙基因工程齊頭并進，國家定則掃除命名障礙 . 14 制取方法：動物源提取是當下主流，基因工程重組為未來趨勢 . 14 命名與界定：藥監局出臺命名與界定規則，加速行業發展 . 18 健康領域：敷料、海綿為基礎，骨修復、新材料為方向健康領域：敷料、海綿為基礎，骨修復、新材料為方向 . 19 醫用敷料：高端創傷敷料和膠原蛋白海綿為主要構成 . 19 骨修復材料：膠原類骨修復材料格局良好，空間廣闊 . 22 其他方向：縫合線、藥物載體等拓展應用領域. 23 美

11、麗領域：應用形態豐富，主打修復、抗衰美麗領域：應用形態豐富，主打修復、抗衰 . 24 注射填充：技術進步、工藝創新、應用拓展進行時 . 25 功效性敷料：安全、強功效，從醫用場景走向專業美容和生活場景 . 30 功效性護膚品：膠原蛋白助力打造高端抗衰護膚品 . 32 技術與工藝進步，應用領域破壁、融合技術與工藝進步，應用領域破壁、融合 . 35 “動物源提取基因工程合成生物”從挖掘已有到工程化構建 . 35 應用領域打破次元壁，實現“嚴肅醫療&消費醫療&日化”全覆蓋 . 37 核心玩家：各自卡位特定品類，擴品類、覆渠道、筑壁壘核心玩家：各自卡位特定品類，擴品類、覆渠道、筑壁壘 . 38 整體：

12、龍頭在細分領域各具先發優勢，但普遍體量尚小 . 38 巨子生物：重組膠原先行者，械字號敷料龍頭. 39 創爾生物：醫用膠原領軍企業，積極布局生物護膚領域 . 49 丸美股份：全人源膠原蛋白重新定義膠原蛋白抗衰力 . 56 華熙生物：“天然+合成”膠原蛋白蓄勢待發，或復制透明質酸成功之路 . 58 風險因素風險因素 . 61 投資建議投資建議 . 62 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 插圖目錄插圖目錄 圖 1：膠原蛋白纖維在真皮層起支撐作用 . 1 圖 2：人體各部位的膠原蛋白含量 . 1 圖 3：膠原蛋白體

13、內生物合成過程圖 . 3 圖 4：膠原蛋白體內多步降解方式 . 4 圖 5：中國膠原蛋白產品市場規模（億元）及增速 . 5 圖 6：中國重組和動物源性膠原蛋白產品市場規模（億元） . 5 圖 7：中國重組和動物源性膠原蛋白產品市場規模占比 . 5 圖 8：中國重組和動物源性膠原蛋白產品市場規模（億元）及增速 . 5 圖 9：膠原蛋白在健康和美麗領域應用一覽及在中國市場規模 . 6 圖 10：中國重組膠原蛋白產品市場應用的市場規模細分（人民幣十億元） . 7 圖 11：中國重組膠原蛋白產品市場應用的市場規模占比（%） . 7 圖 12：中國城鎮居民人均醫療保健支出（元）及增速 . 8 圖 13：

14、中國生物醫用材料市場規模（億元）及增速 . 8 圖 14：全球醫用敷料市場規模（億美元）及增速 . 9 圖 15：全球膠原類高端創傷敷料市場規模（億美元）及增速 . 9 圖 16：中國功能性食品市場規模（億元）及增速 . 10 圖 17：2021 年各國家/地區功能性食品人均消費金額（美元） . 10 圖 18：中國功能性飲料市場規模（億元）及增速 . 10 圖 19：2021 年各國家/地區功能性飲料人均消費金額（美元） . 10 圖 20：中國注射填充材料各產品市場規模（人民幣十億元） . 11 圖 21：中國醫療美容服務按服務收入計市場規模（十億元）及增速 . 11 圖 22：中國醫療美

15、容市場規模手術類與非手術類占比 . 12 圖 23：中國功效性敷料市場規模（人民幣十億元）及增速 . 12 圖 24：中國基于重組膠原蛋白的功效性敷料的滲透率 . 13 圖 25：中國基于重組膠原蛋白的功效性護膚品的滲透率 . 13 圖 26：中國功效性護膚品市場各成分的市場規模（人民幣十億元） . 13 圖 27：中國功效性護膚品市場各成分的市場規模增速 . 13 圖 28：中國重組和動物源性膠原蛋白產品的市場規模（十億元）及增速 . 15 圖 29：創爾生物膠原原液的生產流程圖及核心技術應用環節 . 16 圖 30：重組膠原蛋白的獲取和制備流程 . 17 圖 32：膠原蛋白在嚴肅醫療中的細

16、分應用領域、代表性公司及產品 . 19 圖 33：全球高端創傷敷料市場規模及增速（億美元、%） . 20 圖 34：全球膠原類高端創傷敷料市場規模（億美元、%） . 20 圖 35：中國醫院住院病人手術人次（萬人次）及增速 . 21 圖 36：2014-2023E 我國骨修復材料行業市場規模（億元）及增速 . 22 圖 37：奧精醫療膠原類人工骨產品營業收入（億元） . 23 圖 38：奧精醫療膠原類人工骨產品營業收入增速 . 23 圖 39：乙烯基膠原蛋白微球 . 24 圖 40：明膠膠囊 . 24 圖 41：膠原蛋白在美麗領域的應用：注射填充、功效性敷料、功效性護膚品 . 24 圖 42：

17、皮膚衰老與膠原蛋白的斷裂流失相關 . 25 圖 43：膠原分子的水合作用 . 26 圖 44：膠原蛋白美白原理 . 26 圖 45：國內膠原蛋白企業在注射填充三類械產品布局 . 30 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 圖 46：功效性敷料分類 . 30 圖 47：頭部功效性敷料在淘系的銷售規模（單位：億元） . 31 圖 48：巨子生物線上/線下收入占比情況 . 32 圖 49：創爾生物線上/線下收入占比情況 . 32 圖 50：膠原蛋白護膚品抗衰機理圖示 . 33 圖 51：合成生物學理念制備蛋白質功能材料

18、 . 36 圖 52：膠原蛋白的高效表達策略 . 37 圖 53：代表性膠原蛋白公司代表性產品的推出時間及儲備項目預計落地時間 . 38 圖 54：巨子生物發展歷程及里程碑 . 40 圖 55：巨子生物品牌矩陣 . 41 圖 56：巨子生物“醫療機構+大眾消費者”雙軌銷售策略 . 42 圖 57：巨子生物 2019-2021 年收入（按品牌，億元） . 43 圖 58：巨子生物 2019-2021 年收入構成（按品牌，%） . 43 圖 59：巨子生物美麗領域在研產品管線 . 45 圖 60：巨子生物 2019-2021 年重組膠原蛋白產能情況 . 46 圖 61：巨子生物 2019-2021

19、 年稀有人參皂苷產能情況 . 46 圖 62：巨子生物 2019-2021 年各渠道營業收入（百萬元）及增速 . 47 圖 63：巨子生物 2019-2021 年各渠道營業收入占比（%） . 48 圖 64：巨子生物 2019-2021 年各渠道毛利率（%） . 48 圖 65：巨子生物 2019-2021 年營業收入和凈利潤（億元，%） . 48 圖 66：巨子生物 2019-2021 年毛利率和凈利率（%） . 48 圖 67：巨子生物 2019-2021 年費用率情況（%） . 49 圖 68：巨子生物 2019-2021 年銷售費用構成（%） . 49 圖 69：創爾生物發展歷程及里程

20、碑 . 50 圖 70：創爾生物活性膠原提取六大核心技術 . 50 圖 71：創爾生物分品牌收入（億元）及增速 . 53 圖 72：創爾生物分品牌收入占比 . 53 圖 73：創爾生物分產品收入占比 . 53 圖 74：創爾生物分產品毛利率情況 . 53 圖 75：創爾生物首創膠原蛋白+透明質酸復配產品并申請專利 . 55 圖 76：創爾生物產品銷售體系. 55 圖 77：創爾生物線上線下收入（億元）及增速 . 56 圖 78：創爾生物線上線下渠道占比 . 56 圖 79：丸美品牌大單品系列 . 56 圖 80：丸美全人源膠原蛋白 3 大技術壁壘 . 57 圖 81：丸美全人源膠原蛋白相關專利

21、信息 . 57 圖 82：華熙生物戰略布局 3-5 年“物質庫” . 58 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 表格目錄表格目錄 表 1：膠原蛋白的分類、類型、基因編碼和組織分布 . 1 表 2：膠原、明膠、多肽、寡肽、氨基酸的區別解析 . 4 表 3：膠原蛋白醫用敷料分類 . 8 表 4：國內主要膠原蛋白公司制備方法、表達系統/來源、膠原類型及應用領域 . 14 表 5：動物源提取技術中酸解法和酶解法的對比 . 15 表 6：創爾生物自主研發的核心膠原提取制備技術 . 16 表 7：大腸桿菌和畢赤酵母表達體系

22、對比 . 17 表 9：重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白定義對比 . 18 表 10：重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則 . 18 表 11：國內代表性膠原類高端創傷敷料的產品信息對比 . 20 表 12：國內膠原蛋白海綿的產品信息對比 . 21 表 13：國內膠原類人工骨的產品信息對比 . 22 表 14：國內主要膠原手術縫合線的產品信息對比 . 23 表 15：注射填充劑不同成分對比 . 26 表 16：膠原蛋白填充劑及相關成分獲批情況 . 27 表 17：國內膠原蛋白醫美注射填充材料情況一覽 . 28 表 18：國際膠原蛋白醫美注射填充材料情況一覽 . 29 表 19：

23、代表性膠原蛋白企業旗下敷料產品 . 31 表 20：巨子生物“醫療機構+大眾消費者”雙軌銷售策略 . 32 表 21：抗衰成分勝肽、A 醇、玻色因原理與優勢 . 33 表 22：中國膠原蛋白類化妝品品牌及其代表產品 . 34 表 23：代表性膠原蛋白企業品牌矩陣 . 34 表 24：代表性膠原蛋白類企業營業收入（單位：億元） . 39 表 25：巨子生物 8 大品牌信息對比 . 41 表 26：巨子生物“醫療機構+大眾消費者”雙軌銷售策略 . 42 表 27：可復美旗下主要產品 . 43 表 28：可麗金旗下主要產品 . 44 表 29：巨子生物健康領域在研產品管線 . 45 表 30：已上市

24、產品產能情況 . 46 表 31：巨子生物產能擴張計劃. 47 表 32：創?？灯煜轮饕a品 . 51 表 33：創爾美旗下主要產品 . 51 表 34：創爾生物醫療器械研發項目實施和進展情況 . 54 表 35：創爾生物工藝自動化技改項目實施和進展情況 . 54 表 36：華熙生物重點覆蓋的六大類領域主要包含的物質 . 59 表 37：北京益而康醫療器械類和主要化妝品類產品 . 59 表 38：重點公司盈利預測與估值 . 62 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 1 解密膠原蛋白，探索健康解密膠原蛋白，探索健

25、康美麗美麗 膠原蛋白膠原蛋白：高含量、廣分布、分型豐富高含量、廣分布、分型豐富， “結構決定， “結構決定活性活性” （一）膠原（一）膠原蛋白蛋白的定義的定義 膠原蛋白為細胞外基質（ECM）中的主要組成成分，是哺乳動物體內含量最多的蛋白質，占蛋白質總量的 25%-30%，約體重的 6%，廣泛分布于結締組織、皮膚、骨骼、內臟細胞間質及肌腔、韌帶、鞏膜等部位。一個正常成年人體內約有 3kg 膠原蛋白，約90%的膠原蛋白存在于皮膚和骨頭中。 圖 1：膠原蛋白纖維在真皮層起支撐作用 圖 2：人體各部位的膠原蛋白含量 資料來源：知乎賬號 Comper 首席醫學官 資料來源：創爾生物，中信證券研究部 （二

26、）膠原（二）膠原蛋白蛋白的分型的分型 不同類型不同類型膠原蛋白膠原蛋白的功能和存在部位有所區別。的功能和存在部位有所區別。目前人類研究發現的膠原蛋白共 28種，其中以 I 至 V 型較為常見。I 型膠原蛋白是最普遍存在的膠原蛋白，占人體膠原蛋白總量的 90%，占總蛋白質質量的近 20%，主要存在于皮膚、骨和肌腱；型膠原蛋白是軟骨和玻璃體中的主要成分；III 型膠原蛋白在新生兒皮膚中含量較高，能夠為細胞提供充足的營養，維持皮膚的飽滿潤滑；型膠原蛋白是構成基底膜的重要成分；V 型膠原蛋白存在于主要由型膠原蛋白組成的纖維中，為型膠原蛋白纖維形成支架，可能在基膜和結締組織之間起著“橋梁”作用。 表 1

27、：膠原蛋白的分類、類型、基因編碼和組織分布 分類分類 類型類型 基因編碼基因編碼 組織分布組織分布 說明說明 纖維型膠原蛋白 I COL1A1 and COL1A2 真皮、肌腱、骨、牙 主要存在于纖維基質中，例如皮膚、骨骼、肌腱和韌帶 II COL2A1 軟骨、玻璃體、髓核、視網膜 III COL3A1 嬰兒皮膚、心血管、胃腸道、真皮 V COL5A1, COL5A2 and COL5A3 胚胎絨毛膜和羊膜、肌、鞘、腱鞘 XI COL11A1, COL11A2 and COL11A3 軟骨 XXIV COL24A1 / 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二202

28、2.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 2 分類分類 類型類型 基因編碼基因編碼 組織分布組織分布 說明說明 XXVII COL27A1 / FACIT IX COL9A1, COL9A2 and COL9A3 軟骨 具有間斷三螺旋的纖維結合膠原蛋白 XII COL12A1 / XIV COL14A1 軟骨、結締組織、皮膚 XVI COL16A1 / XIX COL19A1 / XX COL20A1 血管中層 XXI COL21A1 / XXII COL22A1 / 基底膜膠原蛋白 IV COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5 and COL4A6

29、基底膜、晶狀體囊、角膜后彈性膜 由層粘連蛋白和基底膜蛋白組成的網狀結構 長鏈膠原蛋白 VII COL7A13 皮膚、消化道 與基底膜相關的錨定原纖維 絲狀膠原蛋白 VI COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL6A5 and COL6A6 大多數間質性連接組織 珠狀微纖維 短鏈膠原蛋白 VIII COL8A1 角膜 六邊形晶格結構 X COL10A1 軟骨 由軟骨骨化過程中過度肥大的軟骨細胞合成 復合膠原蛋白 XV COL15A1 血管、外周神經元、間充質、上皮基底膜 具有中斷的多個三螺旋結構，含有硫酸軟骨素和硫酸肝素糖胺聚糖 XVIII COL18A1 毛細血管內皮、上皮基底膜

30、、肝組織 MACIT (跨膜區膠原蛋白) XIII COL13A1 內皮細胞 具有間斷三螺旋的膜結合膠原蛋白 XVII COL17A1 / XXIII COL23A1 / 資料來源： Extracellular matrix assembly: a multiscale deconstruction （JK Mouw，G Ou，VM Weaver.） ，膠原與膠原蛋白 （蔣挺大） ，中信證券研究部 （三）（三）膠原膠原蛋白蛋白的的自然自然生物合成與生物合成與降解降解 生物合成生物合成 膠原膠原蛋白蛋白的的自然自然生物合成過程復雜，主要分為兩個階段，前期在細胞內，后期在細生物合成過程復雜，主要分

31、為兩個階段，前期在細胞內，后期在細胞外。細胞內：胞外。細胞內：1）-肽鏈肽鏈的合成的合成。通過相應 mRNA 在細胞粗面內質網上形成-肽鏈，-肽鏈擁有 6 個區，其中三螺旋區為連續的 Gly-X-Y 氨基酸重復序列，Gly 為甘氨酸（Glycine） ，X 常為脯氨酸。2）羥基化修飾。）羥基化修飾。-肽鏈中脯氨酸、賴氨酸殘基經羥基化形成膠原蛋白中特有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，羥脯氨酸有利于在肽鏈之間形成氫鍵，使 3條-肽鏈相互結合并扭轉成三螺旋。羥化作用對三螺旋的穩定性有重要作用，羥基化程度越高，膠原蛋白的變形溫度越高，相應越穩定。3）糖基化修飾。）糖基化修飾。糖基化作用目前尚未完全闡明。經羥基化

32、和糖基化修飾的 3 條-肽鏈形成三螺旋結構的前膠原蛋白，并排至細胞外。 細胞外：細胞外：4）前膠原）前膠原蛋白蛋白形成原膠原形成原膠原蛋白蛋白（tropocollagen/TC） 。分泌到細胞外間質的前膠原蛋白經內切酶水解掉兩端的附加肽鏈形成原膠原蛋白。5）原膠原）原膠原蛋白蛋白聚合。聚合。水解掉附加肽段的原膠原借分子間各部分不同電荷的相互吸引自動聚合形成原纖維。6）原）原 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 3 膠原膠原蛋白蛋白共價交聯。共價交聯。相互平行的原纖維經共價交聯，張力加強，韌性增大，溶解度降低，最

33、終形成不溶性的膠原蛋白纖維。 膠原蛋白的生物合成也可簡述為“-肽鏈原膠原蛋白原纖維膠原蛋白纖維”的四個形態的演變。 圖 3：膠原蛋白體內生物合成過程圖 資料來源：Extracellular matrix assembly: a multiscale deconstruction（JK Mouw，G Ou，VM Weaver.） ， 膠原與膠原蛋白 （蔣挺大） ，中信證券研究部 生物分解生物分解 膠原蛋白在膠原酶作用下被分解成兩部分，經非特異性中性蛋白酶水解成為多肽，后再經肽酶逐步水解得到三肽（如甘-脯-羥脯） 、二肽（脯-羥脯）等小分子寡肽或游離氨基酸。 1050 個氨基酸組成的肽為多肽多肽，

34、分子量范圍是 1kDa-10kDa；210 個氨基酸組成的肽為寡肽（也可稱作小分子肽、低聚肽、肽、勝肽） ，寡肽（也可稱作小分子肽、低聚肽、肽、勝肽） ，分子量范圍小于 1kDa。寡肽又可分為：寡肽-3、寡肽-5、寡肽-6（六肽或六勝肽）等。 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 4 圖 4：膠原蛋白體內多步降解方式 資料來源： 膠原與膠原蛋白 （蔣挺大） ，中信證券研究部 明膠為膠原蛋白變性水解的產物。明膠為膠原蛋白變性水解的產物。膠原蛋白經酸、堿、酶或高溫作用，致使三螺旋結構中的一條/三條肽鏈完全/部分松開，

35、變性形成明膠；明膠、多肽、寡肽的三螺旋結構均已被破壞。 表 2：膠原、明膠、多肽、寡肽、氨基酸的區別解析 名稱名稱 其他名稱其他名稱 分子量分子量 構成構成 生物活性生物活性 三螺旋結構三螺旋結構 膠原 膠原蛋白 約 300kDa 三股螺旋肽鏈 完整生物活性 有 明膠 / 15kDa-250kDa 一條/三條肽鏈完全/部分松開 部分生物活性 無 多肽 / 1kDa-10kDa 10-50 個氨基酸 部分生物活性 無 寡肽 小分子肽、低聚肽、肽、勝肽 99%，雜蛋白含量不高于 0.1%； 2）采用基于高通量純化或多路純化工藝，純化周期最短可控制在 8h 以內（高通量純化） ； 3）采用自主設計的

36、膠原蛋白精制裝置，多路循環蛋白純化裝置以及高通量純化系統。 動物來源材料免疫原性清除技術 選擇性切割并去除端肽，有效清除動物組織中潛在的免疫原性組分。 原料前處理工序精準加工技術 1）有效清除雜質，均勻粉碎，不損傷材料活性； 2）采用自主改造的清洗混合裝置進行原料清洗，結合程序化清洗工藝控制，高效去除原料中的微生物及各類雜質，有效控制細菌內毒素水平； 3）采用低溫技術冷凍粉碎原料，粉碎物料顆?？刂凭?，提高生產效率和成品質量穩定性。 病原及微生物控制技術 高效病毒滅活技術 1）特有的病原微生物控制工藝，有效防止動物組織中病原微生物帶來的安全風險； 2）采用三步滅活法； 3）滅活效果顯著，同時不

37、破壞膠原的活性和天然結構。 產品最終滅菌技術 1）采用多種特殊條件結合對膠原溶液或膠原貼敷料進行滅菌，可使產品達到無菌（無菌保證水平 SAL=10-6） ； 2）為國內首個可應用于液體膠原制品且可保持膠原生物活性的最終滅菌技術。 資料來源：創爾生物招股書，中信證券研究部 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 17 （二）基因工程法（二）基因工程法 基因工程法制備重組膠原基因工程法制備重組膠原蛋白蛋白主要包括表達體系的構建、發酵以及純化主要包括表達體系的構建、發酵以及純化 3 個過個過程程。表表達體系的構建達體系的

38、構建：解構特定類型膠原蛋白的基因圖譜，將基因進行特定序列設計、酶切和拼接、連接載體后轉入宿主細胞；發酵：發酵：培養宿主細胞，使其發酵表達生產膠原蛋白；純化：純化：對菌液進行離心、過濾、離子交換、洗脫和冷凍干燥等純化操作。 目前，表達體系的構建按照宿主細胞的類別可分為微生物（大腸桿菌/畢赤酵母） 、動物（小鼠/幼蠶） 、植物（轉基因煙草/轉基因玉米）三大不同表達體系，其中微生物表達體系因成本低、生長繁殖快、培養周期短、可操作性強、易于產業化等優勢被國內企業廣泛選擇。 圖 30：重組膠原蛋白的獲取和制備流程 資料來源： 重組膠原蛋白的綠色生物制造及其應用 （李陽/朱晨輝/范代娣） ，中信證券研究部

39、 微生物表達體系微生物表達體系的的宿主細胞可分為原核生物和真核生物宿主細胞可分為原核生物和真核生物兩類兩類，目前，目前國內國內采用重組法采用重組法的的企業主要企業主要選用選用大腸桿菌大腸桿菌（原核生物）和畢赤酵母（真核生物） 。（原核生物）和畢赤酵母（真核生物） 。大腸桿菌表達體系生長周期短、生產成本低，但原核表達缺乏真核翻譯后系統，過量表達動物蛋白的不溶性，發酵表達后純化困難。畢赤酵母易高細胞密度發酵、不產生內毒素，因而簡化了純化和滅菌過程，但其以甲醇為誘導物，容易產生細胞毒性。 此外枯草芽孢桿菌、釀酒酵母、甲醇酵母、絲狀真菌等也可作為表達體系的宿主細胞，并根據其特性在商業化程度上各有不同。

40、 表 7：大腸桿菌和畢赤酵母表達體系對比 名稱名稱 表達體系構建表達體系構建 優點優點 缺點缺點 大腸桿菌 將設計好的膠原蛋白目的基因及載體導入大腸桿菌內誘導表達目的蛋白，常見的載體包括 pGE、pET 系列 成本低、生長周期短 純化困難，產物活性低 畢赤酵母 相較于原核生物，它能夠識別真核基因幫助其進行轉錄翻譯后修飾，成本較低、易高細胞密度發酵、不產生內毒以甲醇為誘導物，容易產生毒性 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 18 名稱名稱 表達體系構建表達體系構建 優點優點 缺點缺點 并將蛋白分泌至胞外 素，純化

41、及滅菌過程相對簡單 資料來源： 重組膠原蛋白的綠色生物制造及其應用 （李陽/朱晨輝/范代娣） ， 幾種微生物表達系統的比較（陳明/陳文靜） ， 微生物表達系統研究進展 （閆子祥/楊然/李秀婷） ，中信證券研究部 命名與界定命名與界定：藥監局藥監局出臺命名與界定規則出臺命名與界定規則，加速行業發展加速行業發展 2021 年 3 月 15 日，藥監局發布重組膠原蛋白生物材料命名指導原則 ，對重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白做出明確定義，并要求企業在產品命名中采用“核心詞 A+核心詞 B（表明產品形態） ”的形式。以湖南精準醫療 2021 年 11月獲批的產品”重組型人源化膠原蛋白

42、溶液“為例，其中”重組人源化膠原蛋白“為關鍵詞 A， ”溶液“為關鍵詞 B。命名原則解決了關于醫療器械領域重組膠原蛋白生物材料如何命名的紛爭，有利于擁有基因重組技術的頭部企業的發展。 表 8：重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白和重組類膠原蛋白定義對比 核心詞核心詞 A 定義定義 重組人膠原蛋白 由 DNA 重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長氨基酸序列全長氨基酸序列，且有三且有三螺旋結構。螺旋結構。 重組人源化膠原蛋白 由 DNA 重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長或部分氨基酸序列片全長或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合。段，或是含人膠原蛋白功能片段的組

43、合。 重組類膠原蛋白 由 DNA 重組技術制備的經設計、修飾后的特定基因編碼的氨基酸序列或其片段，或是這類功能性氨基酸序列片段的組合。其基因編碼序列或氨基酸序列與人膠原蛋其基因編碼序列或氨基酸序列與人膠原蛋白的基因編碼序列或氨基酸序列同源性低。白的基因編碼序列或氨基酸序列同源性低。 資料來源：NMPA，中信證券研究部 2021 年 4 月 15 日，藥監局發布重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則 ，對重組膠原蛋白類產品的醫療器械管理類別進行了界定，明確規定重組膠原蛋白類產品的管理類別不低于 II 類醫療器械。膠原蛋白作為無源植入物，及產品可部分或全部被人吸收或用于體內的止血海綿或醫用敷料時按 I

44、II 類醫療器械管理。明確的分類界定為企業開發產品指明了方向，提升了國家及各地藥監局的審批效率?？紤]到 II 類和 III 類醫療器械注冊證審批時間長，而目前仍有部分膠原敷料注冊證為 I 類注冊證，界定原則為已獲 II 類及 III類證的企業構建了先發優勢和政策壁壘。 表 9：重組膠原蛋白類醫療產品分類界定原則 具體應用具體應用 管理類別管理類別 重組膠原蛋白類產品 不低于第二類醫療器械管理水平 作為無源植入物 按照第三類醫療器械管理 作為止血和防黏連材料 若產品可部分或全部被人體吸收或者用于體內時，按照第三類醫療器械管理 若產品不可被人體吸收且僅用于體表時，按照第二類醫療器械管理 作為醫用敷

45、料 若產品可部分或者全部被人體吸收，或者用于慢性創面，按照第三類醫療器械管理 若產品不可被人體吸收且用于非慢性創面，按照第二類醫療器械管理 資料來源：NMPA，中信證券研究部 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 19 健康健康領域：領域：敷料、海綿為基礎敷料、海綿為基礎，骨修復、新材料為骨修復、新材料為方向方向 膠原蛋白為細胞外基質（ECM）的主要組成成分，存在于體內各個組織器官。膠原蛋白因低免疫原性、可生物降解性、修復特性、止血特性和優良的物理機械性能等成為了理想的生物醫學材料，廣泛應用于醫用敷料（創面敷料-

46、高端創傷敷料、外科敷料/材料-膠原蛋白海綿） 、骨修復材料（人工骨） 、手術縫合及藥物載體等方向。 圖 31：膠原蛋白在嚴肅醫療中的細分應用領域、代表性公司及產品 資料來源：國家藥監局，各公司官網，各公司公告，中信證券研究部 注：表中均為 2021 年數據，骨修復材料的市場規模及增速為預測數據（轉引自奧精醫療招股書） ；營業收入為公司對應的單品類收入；醫用敷料包含植入體內敷料和創面敷料；骨修復材料包括骨科骨缺損修復材料、口腔科骨植入材料和神經外科顱骨缺損修復材料。 醫用敷料醫用敷料：高端創傷敷料高端創傷敷料和膠原蛋白海綿和膠原蛋白海綿為主要構成為主要構成 創面敷料創面敷料-高端創傷高端創傷敷料

47、敷料 高端創傷敷料穩步發展。高端創傷敷料穩步發展。高端創傷敷料主要針對的是更為復雜的傷口護理，包括慢性傷口、燒傷、復雜手術傷口等，此類傷口通常愈合難度較大、愈合時間較長。高端創傷敷料主要以濕性傷口愈合理論為基礎，具有 1）減輕換藥痛苦、2）縮短愈合時間、3）減少換藥次數、4）降低醫務人員的勞動強度、5）降低綜合治療成本、6）換藥操作簡便易行等優點。 美妝及商業美妝及商業行業行業膠原蛋白膠原蛋白系列系列專題專題之二之二2022.6.7 請務必閱讀正文之后的免責條款部分 20 據 Grand View Research 數據（轉引自創爾生物招股書） ，2019 年全球高端創傷敷料市場規模達 65.

48、8 億美元，該機構預計 2026 年有望達 88.2 億美元，對應 7 年CAGR+4.3%；2019 年全球膠原類高端創傷敷料市場規模達 6.3 億美元，占高端創傷敷料總規模比重 9.5%，該機構預計 2026 年有望達 8.0 億美元，對應 7 年 CAGR+3.6%。 圖 32：全球高端創傷敷料市場規模及增速（億美元、%） 資料來源：Grand View Research（轉引自創爾生物招股書，含預測） ，中信證券研究部 圖 33：全球膠原類高端創傷敷料市場規模（億美元、%） 資料來源：Grand View Research（轉引自創爾生物招股書，含預測） ，中信證券研究部 國內市場中的

49、代表性膠原類高端創傷敷料產品主要為創建醫療的酵母重組膠原蛋白創傷凝膠敷料、酵母重組膠原蛋白創傷凝膠（悅可麗）等均為類醫療器械，主要適用范圍集中于痔瘡出血、肛門墜脹、肛周瘙癢等癥狀。 表 10：國內代表性膠原類高端創傷敷料的產品信息對比 公司公司 產品名稱產品名稱 圖片圖片 管理類別管理類別 注冊證編號注冊證編號 主要組成成分主要組成成分 適用范圍適用范圍 創建醫療 酵母重組膠原蛋白創傷凝膠敷料 / 類醫療器械 湘械注準20212140788 酵母重組膠原蛋白、凝膠劑、保濕劑、醫用防腐劑、純化水 適用于肛周感染及痔瘡術后創面的修復，以及內痔、外痔、混合痔引起的痔瘡出血、肛門墜脹、肛周瘙癢、痔黏膜

50、充血水腫的癥狀及縮小痔核的輔助治療 酵母重組膠原蛋白創傷凝膠（悅可麗） 類醫療器械 青械注準20182640005 酵母重組膠原蛋白、凝膠劑、保濕劑、醫用防腐劑、純化水 適用于內痔、外痔、混合痔引起的痔瘡出血、肛門墜脹、肛周瘙癢、痔黏膜充血水腫的癥狀及縮小痔核的輔助治療 錦波生物 膠原蛋白敷料痔瘡型 （靈致靈） 類醫療器械 晉械注準20142640009 重組人源膠原蛋白，輔以泊洛沙姆、甘油和少量防腐劑 可用于痔瘡引起的出血、局部肛周墜脹及疼痛、肛周瘙癢等 資料來源：國家藥監局，各公司官網，中信證券研究部 外科敷料外科敷料/材料材料-膠原蛋白海綿膠原蛋白海綿 膠原膠原蛋白蛋白具有優越的止血特性