板塊七（議題2）胃腸功能損傷+障礙和短肽配方營養制劑的臨床應用.pdf

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1、胃腸功能損傷/障礙和短肽配方營養制劑的臨床應用解放軍總醫院第一醫學中心營養科 劉英華什么是胃腸道功能不全？消化吸收功能不全常見：老年患者，重度創傷，消化系統問題及疾病，如胰腺炎等術后，長期臥床 胃腸道粘膜結構功能不全常見：創傷或者手術后應激，胃腸道疾病，胃腸道手術，進食不能或者不足.胃腸功能損傷會引發臨床不良結局-“腸道是MODS的發動機”原發性或者繼發性胃腸損傷腸道菌群異位、內毒素釋放入血腸道粘膜屏障功能受損大量炎性介質、細胞因子 釋放入血腸粘膜中性粒細胞凋亡受到抑制、壞死增加多器官功能障礙綜合征（MODS）1.BA Reintam,SM Jakob,J Starkopf,et al.Gas

2、trointestinal failure in the ICU.Current Opinion in Critical Care.2016;22(2):128-141.2.譚慶華,唐承薇等.獼猴腸缺血再灌注后器官組織病理及功能變化實驗研究.中國實用內科雜志J.2006,26(18):1407-1410全身炎癥反應綜合征腸源性感染85%的重癥患者存在胃腸功能損傷，急性期內持續存在浙江省人民醫院牽頭完成的14家中心、前瞻性、觀察研究；研究入組550例ICU患者，入選一周內，每天按照2012年歐洲危重病學會推薦意見評估AGI分級。其中，入ICU第13天主要基于胃腸道癥狀和腹腔壓力（IAP）進行AG

3、I分級；入ICU第47天AGI分級綜合胃腸道癥狀、IAP和喂養不耐受進行評估；綜合AGI分級是根據患者入ICU7d內每日AGI分級情況，采用從差原則進行AGI分級。呼邦傳,孫仁華,吳愛萍 等.急性胃腸損傷分級系統對重癥患者適應性及臨床預后的評估.中華醫學雜志,2017,97(5):325-331 Hu B,Sun R,Wu A,Ni Y,Liu J,et.al.Severity of acute gastrointestinal injury grade is a predictor of all-cause mortality in critically ill patients:a mul

4、ticenter,prospective,observational study.Crit Care.2017 21(1):188胃腸損傷85%無胃腸損傷15%入住ICU第1天，85%患者存在胃腸功能損傷14.5%14.5%43.3%20.9%29.3%42.2%10.5%17.6%2.4%4.7%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%入ICU第1天AGI入ICU7天內綜合AGI入住ICU7天內，胃腸功能損傷持續存在 AGI IV AGI III AGI II AGI I Without AGI55 Hu B,Sun R,Wu A,et al.Severity of

5、 acute gastrointestinal injury grade is a predictor of all-cause mortality in critically ill patients:a multicenter,prospective,observational study.Crit Care.2017;21(1):188.Published 2017 Jul 14.doi:10.1186/s13054-017-1780-46 Zhang D,Li Y,Ding L,Fu Y,Dong X,Li H.Prevalence and outcome of acute gastr

6、ointestinal injury in critically ill patients:A systematic review and meta-analysis.Medicine(Baltimore).2018;97(43):e12970.doi:10.1097/MD.0000000000012970胃腸功能損傷與危重癥患者死亡風險相關急性胃腸損傷（AGI）于2012年由歐洲危重癥學會（ESICM）定義。一項中國的多中心、前瞻性研究，550例ICU患者中，AGI 級（non-AGI）、級、級、級患者占比分別為24.5%、49.4%、20.6%和5.5%5。AGI增加危重癥患者死亡風險（R

7、R=2.01，P=0.008），級者的總死亡率高達33%6。約3/4的ICU患者出現AGI28天死亡，P0.001AGI分級與ICU患者死亡正相關24.5%49.4%20.6%5.5%1級（無AGI）2級3級4級60天死亡，P0.001重癥患者胃腸功能損傷的三類常見臨床表現消化吸收功能障礙運動功能障礙腸道屏障功能障礙 腹脹 腹瀉 胃排空延遲、胃儲留 嘔吐、反流誤吸 腸鳴音消失 內毒素釋放和菌群異位 SIRS 腸源性感染胃腸功能損傷重癥患者胃腸功能損傷的處理原則調整內穩態，循環與氧供最佳的營養支持維護腸粘膜屏障治療原發疾病重建腸道的連續性黎介壽，衰竭-概念、營養支持與腸粘膜屏障維護.腸外與腸內營

8、養,2004,11(2):65-67啟動時機喂養途徑制劑種類2016SCCM&ASPEN指南推薦：早期腸內營養48hMcClave SA,Taylor BE,Martindale RG,et al.成人危重病人營養支持治療的提供和評估指南:SCCM and ASPEN.JParenter Enteral Nutr 2016;40(2):159-211.24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 24h 48h 72h 31h 48h 60h 48h 48h 48h早期腸內營養可以更好的維護腸屏障功能，改善胃腸功能損傷Enteral nutri

9、tionN=29Parenteral nutritionN=34P-valueEndotoxin(EU/l)內毒素Day 0739.30 15.8273.05 21.16P 0.05Day 1422.64 14.3149.34 24.54P 0.05Day 2114.81 10.9330.08 14.10P 0.05Lactulose:mannitol ratio(urine)乳果糖/甘露醇 Day 070.28 0.25 0.65 0.45P 0.05Day 140.21 0.180.54 0.41P 0.05Day 210.08 0.040.29 0.06P 0.05EN Less end

10、otoxinemia and better gut integrityEN:更少的內毒素血癥、腸道完整性更好Xu CF Zhonghua Nei Ke Za Zhi.2011;50(5):370-3危重癥患者腸內營養治療現狀不理想一項中國的多中心、橫斷面研究，1953例ICU患者，中位住院時間7天，入院后24 h、48 h和72 h分別只有24.8%、32.7%和40.0%開始腸內營養（EN）。入院后24 h、48 h、72 h和7 d達到80%營養目標的比例為10.5%、10.9%、11.8%和17.8%1。101 Xing J,Zhang Z,Ke L,et al.Enteral nutr

11、ition feeding in Chinese intensive care units:a cross-sectional study involving 116 hospitals.Crit Care.2018;22(1):229.Published 2018 Sep 24.doi:10.1186/s13054-018-2159-x入院后72小時，尚有近2/3的患者未啟動EN入院后7天，超八成患者未達80%營養目標111 Xing J,Zhang Z,Ke L,et al.Enteral nutrition feeding in Chinese intensive care units:

12、a cross-sectional study involving 116 hospitals.Crit Care.2018;22(1):229.Published 2018 Sep 24.doi:10.1186/s13054-018-2159-x胃腸功能損傷是阻礙腸內營養的主要原因與AGI I級患者相比，AGI 級患者成功啟動EN的幾率降低54%（HR 0.460，P0.001）；AGI 級患者成功啟動EN的幾率降低94%（HR 0.056，P=0.004）1。各種因素與啟動EN的關聯性127 亞洲急危重癥協會中國腹腔重癥協作組.重癥病人胃腸功能障礙腸內營養專家共識（2021版）.中華消化外

13、科雜志.2021;20(11):1123-1136.doi:10.3760/115610-20211012-004978 Selimoglu MA,Kansu A,Aydogdu S,et al.Nutritional Support in Malnourished Children With Compromised Gastrointestinal Function:Utility of Peptide-Based Enteral Therapy.Front Pediatr.2021;9:610275.Published 2021 Jun 7.doi:10.3389/fped.2021.61

14、0275是否及時腸內營養治療，危重癥患者胃腸功能損傷的“分水嶺”反之，放任營養不良，會進一步加重胃腸功能損傷8及時適當EN，有助于改善胃腸功能7營養胃腸黏膜營養不良導致腸黏膜損傷、絨毛萎縮繼發感染、腹瀉消化吸收障礙營養丟失，營養不良加劇，免疫受損增強神經內分泌功能保留腸道黏膜屏障功能和免疫功能感染率，傷口愈合，機械通氣時間、ICU 時間和總住院時間、病死率1311 Selimoglu MA,Kansu A,Aydogdu S,et al.Nutritional Support in Malnourished Children With Compromised Gastrointestinal

15、Function:Utility of Peptide-Based Enteral Therapy.Front Pediatr.2021;9:610275.Published 2021 Jun 7.doi:10.3389/fped.2021.61027512 Kara M.Influence of physiological and chemical factors on the absorption of bioactive peptides.Int J Food Sci Technol.2019;54:1486-1496.https:/doi.org/10.1111/ijfs.14054短

16、肽型腸內營養適用性好，尤其適用于胃腸功能受損患者短肽型EN含有寡肽、寡糖和中鏈甘油三酯（MCT），吸收快，糞便產生少，適用范圍廣泛11。人體胃腸道的特異性攝取系統，更適合消化412個氨基酸的短肽11。短肽吸收更高效，且不容易受人體病理狀態的影響11。適用范圍廣短肽不僅能通過水解為氨基酸吸收，而且還能通過細胞旁路途徑、跨細胞途徑、載體介導的傳輸系統直接被吸收12效率更高！14年份指南名稱推薦具體內容2006 ESPEN 腸內營養指南：胰腺基于肽的配方可以安全使用(推薦等級:A)2016歐洲臨床營養與代謝協會（ESPEN）成人慢性腸衰竭指南建議在有營養不良風險的邊緣型短腸綜合征、腸衰竭患者中添加口

17、服等滲營養補充劑2017美國腸外腸內營養學會（ASPEN）腸內營養治療安全實踐對于空腸管飼，藥物應充分溶解并在最終滲透壓約為285 mOsm/L的制劑中。2017歐洲重癥醫學會（ESICM）危重病人早期腸內營養臨床實踐指南建議采用半要素配方等以抑制細菌生長，減少腹瀉。2018中華醫學會重癥患者早期腸內營養臨床實踐專家共識 預消化的短肽型EN 制劑有助于改善喂養不耐受現象，有利于啟動EEN。建議對下述患者給予預消化的EN配方：存在腸梗阻風險、腸道缺血或嚴重腸蠕動障礙者，伴持續性腹瀉不能耐受其他EN 制劑者，伴吸收不良及對膳食纖維反應較差者，重癥胰腺炎或短腸綜合征等重癥患者。對于持續性腹瀉、可疑吸

18、收不良、腸缺血或纖維耐受不佳的患者，建議使用短肽型腸內營養制劑。2021中華醫學會外科學分會結直腸外科學組等中國放射性直腸損傷多學科診治專家共識當整蛋白制劑營養補充耐受不佳或放射性直腸損傷合并放射性小腸損傷時，可選用氨基酸型或短肽型腸內營養制劑，更易于消化道吸收。2021中華醫學會腸外腸內營養學分(CSPEN)中國炎癥性腸病營養診療共識 對于并發短腸綜合征的克羅恩病患者，選擇氨基酸型或短肽型腸內營養制劑進行腸內營養治療。(證據等級:A 55%;B 31%;C 10%;D 2%)2016美國腸外腸內營養學會暨美國重癥醫學會（ASPEN SCCM）重癥營養指南建議在持續性腹瀉、懷疑吸收不良，對纖維

19、無反應的持續性腹瀉患者使用短肽配方制劑。提高中度至重度急性胰腺炎患者對腸內營養的耐受性的措施，包括從標準整蛋白制劑轉化為含有短肽和中鏈甘油三酯的制劑等。2016 ESPEN成人慢性腸衰竭指南在保留結腸的短腸綜合征患者中，與含有常規長鏈甘油三酯的飲食相比，含有高含量的中鏈甘油三酯（MCT）的飲食在總體能量吸收方面具有些許獲益2020 ESPEN急性和慢性胰腺炎臨床營養指南如果不能耐受標準制劑，可以使用含中鏈甘油三酯的半要素制劑2021亞洲急危重癥協會中國腹腔重癥協作組重癥病人胃腸功能障礙腸內營養專家共識中鏈甘油三酯營養配方可快速被小腸吸收、改善胃排空等。短腸綜合征等胃腸功能障礙病人可考慮予以短肽

20、型預消化配方。急性胃腸損傷(AGI)級病人，可考慮予以短肽型預消化配方滋養喂養。麻痹性不全性腸梗阻病人建議給予短肽類腸內營養配方。推薦含中鏈甘油三酯的短肽型腸內營養劑推薦短肽型腸內營養劑國內外指南及專家共識對短肽腸內營養制劑推薦意見概念：什么是“短肽”？李勇等,肽營養學,北京大學醫學出版社,2007,16-1910-50肽游離氨基酸蛋白質4-10肽2-3肽整蛋白肽氨基酸多肽短肽蛋白質，外源性補充；被胃蛋白酶消化水解成肽多肽，經胰蛋白酶等進一步水解成2-3肽和氨基酸后，在腸道被吸收2-3肽和游離氨基酸，可直接經小腸吸收；其中2-3肽是人體吸收蛋白質的主要形式。氨基酸2肽3肽“短肽配方”的定義：蛋

21、白水解成“2-3肽”的EN配方Mohamed Elfadil O,Shah RN,Hurt RT,Mundi MS.Peptide-based formula:Clinical applications and benefits.Nutr Clin Pract.2023 Apr;38(2):318-328.doi:10.1002/ncp.10961.Epub 2023 Feb 21.PMID:36802281.短肽配方，是指蛋白質經過酶水解成“2-3肽”的腸內營養配方。梅奧診所-羅切斯特-糖尿病和內分泌科、代謝與營養科，醫學博士梅奧診所是全美排名第一的醫院，其糖尿病和內分泌科也是全美?？婆琶?/p>

22、一的科室。2-3肽是人體吸收蛋白質的主要方式 蛋白質的吸收開始于口腔，先是機械性分解，然后在胃的酸性環境中變性。通過蛋白酶酶消化，釋放2-3肽和氨基酸，然后通過主動運輸進入腸上皮細胞。當2-3肽被吸收進入腸上皮細胞，會被進一步分解為氨基酸并釋放到血液中。Mohamed Elfadil O,Shah RN,Hurt RT,Mundi MS.Peptide-based formula:Clinical applications and benefits.Nutr Clin Pract.2023 Apr;38(2):318-328.doi:10.1002/ncp.10961.Epub 2023 Fe

23、b 21.PMID:36802281.水解酶大分子多肽胰蛋白酶胃蛋白酶2-3肽-允許轉載來自梅奧醫學教育研究基金。重癥患者大多存在胰腺外分泌功能不全，阻礙了蛋白消化酶的分泌S Wang,L Ma,Y Zhuang et al.Screening and risk factors of exocrine pancreatic insufficiency in critically ill adult patients receiving enteral nutrition.Critical Care,2013,17(4):1-8 一項前瞻性橫斷面研究，共納入563例重癥患者進行分析，統計結果顯示

24、，排除原發性胰腺外分泌功能不全（Exocrine Pancreatic Insufficiency,EPI），其中有52.2%的患者存在EPI（糞彈性蛋白酶-1*200ug/g），18.3%的患者存在嚴重的EPI*（糞彈性蛋白酶-1100ug/g），嚴重影響重癥患者消化吸收能力52.2%18.3%0%20%40%60%EPI嚴重EPI發生率*糞彈性蛋白酶-1測定，被證明是一種高度敏感和特異性的胰腺功能測試方法。*嚴重EPI或EPI危險因素包括：休克、膿毒癥、糖尿病、心搏驟停、高乳酸血癥、有創機械通氣和血液透析。無原發胰腺疾病的重癥患者中，胰腺外分泌不全（EPI）發生率超過50%胰腺外分泌功能：

25、胰島素和胰高血糖素胰蛋白酶糜蛋白酶羧肽酶A和B彈性蛋白酶胰腺內分泌功能：胰淀粉酶胰脂肪酶等EPI胃蛋白酶H+胃腔腸腔3-8 肽2-3 肽氨基酸肽轉運蛋白倒數第二脯氨酸或丙氨酸蛋白質刷狀緣膜氨基寡肽酶細胞質氨基酸氨基酸轉運蛋白氨基肽酶2-3 肽氨基酸氨基二肽酶細胞質肽酶脯氨酸肽酶二肽酶三肽酶蛋白質和寡肽短肽高分解代謝需要快速補充蛋白酶的缺失導致重癥患者蛋白消化能力受限，無法滿足快速補充蛋白的需求胰蛋白酶糜蛋白酶羧肽酶A和B彈性蛋白酶蛋白消化吸收障礙無法消化的整蛋白被腸道細菌蛋白酶水解，產氣、產氨，造成腹脹、加重肝腎負擔。胃蛋白酶H+胃腔腸腔3-8 肽2-3 肽氨基酸肽轉運蛋白倒數第二脯氨酸或丙氨

26、酸蛋白質刷狀緣膜氨基寡肽酶細胞質氨基酸氨基酸轉運蛋白氨基肽酶2-3 肽氨基酸氨基二肽酶細胞質肽酶脯氨酸肽酶二肽酶三肽酶蛋白質和寡肽短肽短肽制劑的蛋白高度水解成2-3肽，是針對蛋白代謝功能障礙患者設計胰蛋白酶糜蛋白酶羧肽酶A和B彈性蛋白酶短肽預消化配方2-3肽迅速進入小腸，被直接吸收SP的蛋白高度水解，75%是2-3肽和氨基酸氨基酸肽轉運蛋白氨基酸轉運蛋白氨基肽酶2-3 肽2-3肽可通過小腸上皮的肽轉運通道，直接被吸收2-3肽吸收通道數量多，占總數 2/3H+或Ca+轉運體系耗能少、速度快、2-3肽通道不易飽和尤其在空腸喂養時，回腸制動機制抑制胰腺外分泌，應選擇短肽預消化配方Kaushik et

27、 al.Enteral feeding without pancreatic stimulation.Pancreas【J】2005;31:353-359D.B.A.Silk.The Evolving Role of PostLigament of Trietz Nasojejunal Feeding in Enteral Nutrition and the Need for Improved Feeding Tube Design andPlacement Methods.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition【J】2011;35(3):303

28、-7空腸喂養缺乏胰腺刺激PYY和GLP-1*升高抑制胰腺外分泌功能尤其是胰蛋白酶的分泌短肽預消化配方標準整蛋白配方*PYY，多肽YY，是回腸阻滯的重要介質，實驗表明，通過給藥多克隆PYY抗體可以消除由回腸脂肪灌注引起的腸道運輸減慢。*GLP-1，促胰島素樣肽-1，由位于小腸遠端的腸內分泌l細胞在進食后釋放。是回腸制動的另一種重要介質，對胰腺外分泌功能等有抑制作用。屈氏韌帶遠端40-120 cm蛋白消化吸收障礙回腸制動機制The ileal brake mechanism研究發現：2-3肽還具備生物學活性，能夠競爭性的抑制腸道細菌移位Adibi SA.Regulation of expressi

29、on of the intestinal oligopeptide transporter(Pept-1)in health and disease.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2003 Nov;285(5):G779-88.Ma GG,Shi B,Zhang XP,Qiu Y,Tu GW,Luo Z.The pathways and mechanisms of muramyl dipeptide transcellular transport mediated by PepT1 in enterogenous infection.Ann T

30、ransl Med.2019 Sep;7(18):473.2-3肽細菌短肽GlyGlyCephalexin/fMLP競爭性抑制2 2-3 3肽營養短肽，可競爭性抑制細菌短肽通過肽營養短肽，可競爭性抑制細菌短肽通過pept1pept1通道轉運入血，減少菌群移位通道轉運入血，減少菌群移位血液腸系膜淋巴結脾臟肝臟血液腸系膜淋巴結脾臟肝臟血液腸系膜淋巴結脾臟肝臟對照組整蛋白組短肽組實驗方法：分別使用飼料+短肽溶液（原料來自百普力）vs.飼料+整蛋白溶液飼養小鼠3周，而后誘導重癥急性胰腺炎動物模型；造模成功后，使用自發光的檸檬酸桿菌溶液給小鼠灌胃；5小時后，取小鼠血液、腸系膜淋巴結、脾臟、肝臟標本制成勻

31、漿，在LB瓊脂培養基上有氧培養12小時，然后使用生物熒光成像系統觀察并計數檸檬酸桿菌的數量；研究證實：短肽比整蛋白更能減少腸道菌群移位，降低腸源性感染風險Jian Zhang,Yun Zhang,Liang TB,et al.Effects of Short-Peptide-Based Enteral Nutrition on the Intestinal Microcirculation and Mucosal Barrier in Mice With Severe Acute Pancreatitis.Mol Nutr Food Res.2020,64,1901191.DOI:10.100

32、2/mnfr.201901191短肽組比整蛋白組，更好的修復腸屏障供能，顯著減少腸道菌群向腸系膜淋巴結、肝臟、門靜脈血、脾臟轉移。短肽制劑持續使用一周以上，有利于3-7天熱卡和蛋白達標率的提升Wang YQ,Li YH,Li YT,Li HX,Zhang D.Comparisons between short-peptide formula and intact-protein formula for early enteral nutrition initiation in patients with acute gastrointestinal injury:a single-center

33、 retrospective cohort study.Ann Transl Med 2022;10(10):573.doi:10.21037/atm-22-1837研究目的：通過AGI分級來指導EN初始配方的選擇研究類型：回顧性隊列研究主要研究終點：入ICU第3天和第7天EN熱量和蛋白質的達標率，第3-7天EN熱量和蛋白質的升高比例，EN給藥后胃潴留和腹瀉的發生率。次要研究終點：包括28天死亡率、ICU住院時間、總住院費用和無呼吸機天數。短肽（百普力）組3-7天熱卡和蛋白增加的百分比顯著高于整蛋白組（分別為48%比38%，P=0.03和37%比30%，P=0.047）；達到營養目標量的比率熱

34、卡蛋白48%38%37%30%短肽配方整蛋白配方短肽配方的使用是減少胃潴留和腹瀉的唯一自變量HR=0.469(95%CI:0.239-0.922)，P=0.028;HR=0.394(95%CI:0.161-0.965)，P=0.041沒有發生胃潴留的比例沒有發生腹瀉的比例入ICU天數入ICU天數胃潴留腹瀉短肽制劑可以提高喂養耐受性，減少胃潴留、腹瀉研究方法：回顧性隊列研究，2018年3月-2020年9月入住ICU的其中192例患者進行分組，分為短肽（百普力）組和整蛋白組研究終點：觀察入ICU第3-7天EN熱量和蛋白質的達標率，第3-7天EN熱量和蛋白質的升高比例，EN給藥后胃潴留和腹瀉的發生率

35、Wang YQ,Li YH,Li YT,Li HX,Zhang D.Comparisons between short-peptide formula and intact-protein formula for early enteral nutrition initiation in patients with acute gastrointestinal injury:a single-center retrospective cohort study.Ann Transl Med 2022;10(10):573.0.810.881.14治療前2周4周治療4周后，血二胺氧化酶水平顯著升高

36、（單位：U/ml）*和治療前相比，P 0.01*14.5010.8010.20治療前2周4周治療4周后，血清C反應蛋白水平顯著下降（單位：mg/L）*和治療前相比，P 0.05*和治療前相比，P 0.01*短肽持續使用4周，對腸黏膜機械屏障有保護和修復作用陶慶松,任建安,黎介壽等.腸內營養對克羅恩病血清二胺氧化酶的影響及機制研究 J.腸外與腸內營養,2007,14(1):18-20小結 重癥患者出現胃腸功能損傷會導致：腸屏障功能受損、消化吸收功能障礙、胃腸動力功能障礙；胃腸功能損傷患者應該給于最佳營養支持，包括早期48h內啟動EN，選擇短肽配方制劑等；短肽配方主要以2-3肽的形式直接吸收，快速供能和提升蛋白水平，有效維護腸道屏障功能。請批評指正！謝謝！