生物制藥行業的新革命：小分子合成技術連續性反應專題-230314（34頁）.pdf

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1、生物制藥行業的新革命生物制藥行業的新革命 小分子合成技術小分子合成技術連續性反應專題連續性反應專題 西南證券研究發展中心 2023年3月 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 核 心 觀 點 一、什么是連續性反應？關鍵字：流動化學、連續性反應、連續化生產 什么是連續性反應？指通過泵輸送物料并以連續流動模式進行化學反應的技術。微反應器（Microreactor，利用精密加工技術制造的特征尺寸為10300um的微型反應器）通常作為連續流反應器（Continuous Flow Reactor）使用（相對于間歇式反應器即Batch Reacto

2、r）。發展歷史：化學領域十大新興技術連續流反應技術起源于20世紀90年代，是在化工、能源、環境、材料等諸多過程工程領域發展出的新型技術裝備系統,具有小體積、低能耗、高收率等性能。在深化微尺度基本規律認識推動下，21世紀初的十年連續流系統得到了快速發展，至今已被廣泛地應用于化學、生物、材料、能源、環境等諸多相關領域的研究和生產中,發展前景廣闊。連續性反應是合成化學家的工具箱：用于合成反應的典型連續流裝置可分為八個基本區域：流體和試劑遞送、混合、反應器、淬滅、壓力調節、收集、分析和純化。流體和試劑遞送：相應進料通過流體和試劑遞送系統準確進入流動系統；混合過程、反應器單元：進料在進入發生化學反應的反

3、應器單元前通過專用裝置進行混合；淬滅模塊：該核心單元直接連接到淬滅模塊，從而精確控制停留時間；壓力調節、收集過程：壓力調節器用于實現高壓狀態，該模塊通常位于產品流的最終收集前；分析和純化：可以應用多種分析工具以及連續純化模塊。連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯：微反應器具有與大反應器完全不同的幾何特性：狹窄規整的微通道、非常小的反應空間和非常大的比表面積，適用于放熱劇烈、反應物或產物不穩定、反應物配比要求很嚴的快速反應、納米材料和需要產物顆粒均勻分布的固體生成反應等。1）高溫高壓條件下的更優反應窗口；2）大幅縮短批次單元操作所需時長；3）大幅提升藥品生產效率、降低生產成本；4）綠色合成路線，

4、極大減少“三廢”生成；5）在單抗（mAb）生產環節具備顯著成本優勢。二、連續性技術：生物制品工業化生產的未來 連續性技術：生物制品工業化生產的未來。集成化連續化生產成為工藝發展軌跡上的重大變革，朝著高集約化、更小設備、最大產能利用率和更小加工批次方向發展。全球連續性技術市場持續擴張，微化工設備供應商多分布在歐洲。根據QYResearch數據，2019年全球流動化學市場規模約為1.03億美元，預計2025年將達2.18億美元，2019-2025年該市場規模年復合增長率高達13.3，其中制藥行業或將成為市場規模增速最快的細分領域。1990s以來，美、德、英、法、日等發達國家相繼開展了微化學工程與技

5、術研究，目前全世界已有超過50家微化工技術與設備供應商，其中歐洲企業占約60%。1 bU9WcWbZ8XaVbZfV7NdN9PsQmMpNoNlOpPmPlOpOmRbRnNwPvPnQrQMYqRtO 核 心 觀 點 二、連續性技術：生物制品工業化生產的未來 使用連續化生產工藝的藥品加速獲批上市。近年來，連續性制造技術在制藥行業受到極大關注和發展，藥品生產將從傳統批次生產模式向前瞻性的連續化生產模式發生轉變。自2015年FDA首次批準連續化生產工藝申請以來，多項使用連續化生產工藝的口服固體制劑獲批上市，截至2021年底共有獲批上市品種9個，生產工藝包括連續濕法制粒、連續干法制粒、連續直接壓

6、片等。使用連續化生產工藝的藥品全球監管趨于完善。國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）2018年起逐步推進指南制定工作，2021年7月27日簽署Q13指南第2階段文件并由ICH監管成員發布以征求公眾意見，對于藥品連續化生產發展具有里程碑意義；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出臺相關監管政策以鼓勵藥品生產方式的持續創新。2021年，“十四五”醫藥工業發展規劃指出圍繞原料藥生產中應用面廣的綠色生產技術，如微反應連續合成、生物轉化、手性合成、貴金屬催化劑替代、電化學反應、合成生物技術、低 VOCs 排放工藝設備等開展綠色生產技術應用示范項目，為連續性反應的大規模推廣打開長期空間。技術壁壘：

7、由自主研發能力+解決工藝難點+難度反應場景等決定。1）自主研發能力：據凱萊英官網披露，全球目前已有60余家醫藥企業涉足連續反應生產，其中近80%企業將該技術運用于化學小分子領域。2019年近400項在美遞交申請或被批的相關專利中，多項來自AbbVie和Eli Lilly等大型藥企，我國亟需具有自主研發實力的CDMO公司開創更綠色、安全、可靠的綠色制藥技術。2）工藝開發難點：連續性反應能否真正成為藥物合成的通用方法仍面臨巨大挑戰；3）難度反應場景：連續性反應拓展了傳統反應器的性能，尤其增強了傳質和換熱效率，即使在極端處理條件和涉及有害試劑時也可進行安全操作，能否在難度反應場景中成功應用連續性技術

8、，也是相關企業關鍵技術壁壘之一。三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 相關標的：1）美國康寧：材料科學領軍者，先發優勢顯著；2）凱萊英：連續反應體系開發、工藝優化及開發、放大生產實施、設備加工安裝全流程服務商；3）合全藥業：行業領先的連續化生產（流動化學）平臺；4）博騰股份：擁有結晶、酶催化、連續反應等多種技術能力；5）九洲藥業：連續流合成技術獲省級認定，擁有一整套連續化生產體系；6）藥石科技：自主研發搭建反應器，提升連續流化學應用靈活性；7）諾泰生物：連續流硝化和高溫裂解技術處于行業先進水平 風險提示：專利訴訟風險、匯率風險、新簽訂單數量不及預期、產品放量不及預期風險。2 風

9、險提示 他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 目 錄 定義：什么是連續性反應？連續性技術：生物制品工業化生產的未來 1.1 什么是連續性反應？關鍵字：流動化學、連續性反應、連續化生產 1.2 連續性反應發展歷史：化學領域十大新興技術 1.3 連續性反應基本模塊：合成化學家的工具箱 1.4 連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 3 一、定義：什么是連續性反應？數據來源：Flow Chemistry,Continuous Processing,and Continuous Manufacturing:A Pharmaceutical Perspective，西南證券整理 連續性反應（C

10、ontinuous Process），又稱為“流動化學”（Flow Chemistry）：指通過泵輸送物料并以連續流動模式進行化學反應的技術。微反應器（Microreactor，利用精密加工技術制造的特征尺寸為10300um的微型反應器）通常作為連續流反應器（Continuous Flow Reactor）使用（相對于間歇式反應器即Batch Reactor）。流動化學在石油化工行業的大宗化學品生產中已是非常成熟的技術，但在藥物合成等精細化工行業尤其是實驗室研發階段還是相對較新的概念。將原料藥+制劑（DS+DP）生產流程進行有機結合，或將真正利用連續化生產按需生產藥物。MIT和Novartis

11、研究人員在阿利克侖半富馬酸鹽合成和配方方面取得重要進展，MIT進一步研發出小型冰箱大小的可重構系統，用于連續性合成和配制鹽酸苯海拉明、鹽酸利多卡因、地西泮和鹽酸氟西汀等多種藥物。1.1 什么是連續性反應？關鍵字：流動化學、連續性反應、連續化生產 冰箱大小的連續流藥物生產系統 4 連續流反應技術起源于20世紀90年代，是在化工、能源、環境、材料等諸多過程工程領域發展出的新型技術裝備系統,具有小體積、低能耗、高收率等性能。2000年后得以快速發展，關于微尺度下基本流動規律的研究特別是多相微流動規律的研究，是認識微化工基本原理、發展微化工技術的關鍵。在深化微尺度基本規律認識推動下，21世紀初的十年連

12、續流系統得到了快速發展，至今已被廣泛地應用于化學、生物、材料、能源、環境等諸多相關領域的研究和生產中,發展前景廣闊。1.2 連續性反應發展歷史：化學領域十大新興技術 微通道反應與連續流工藝發展歷史 數據來源：浙江大學微化工課題組官網，西南證券整理 一、發展歷程：化學領域十大新興技術 全間歇反應釜 多釜串聯 管式反應器 微通道反應技術 1990s，德國卡爾斯魯厄研究中心極限微加工技術制造的微反應器初始是制造鈾濃縮分離噴嘴的副產品 2002年美國世界500強企業康寧研發出更符合流體力學的新設備，并在中國市場推廣 2018年輝瑞連續流化學系統，一天可以篩選1500個反應條件 1980s初，Tukem

13、an和Pease率先提出“微通道散熱器”概念”1997年在微通道尺度90um深，190um寬的萊克斯反應器可進行偶氮反應 2017年國家安監局首次指出危險度為4級和5級的工藝應通過微反應、連續流完成 2019年，MIT連續流和AI融合；FDA出臺制藥指南鼓勵采用連續流；IUPAC化學領域十大新興技術；“連續性反應”技術發展史 5 一、連續性反應：合成化學家的工具箱 數據來源：The Hitchhikers Guide to Flow Chemistry，西南證券整理 連續性反應作為一種模塊化技術，為合成化學家提供了工具箱。用于合成反應的典型連續流裝置可分為八個基本區域：流體和試劑遞送、混合、反

14、應器、淬滅、壓力調節、收集、分析和純化。流體和試劑遞送：相應進料通過流體和試劑遞送系統準確進入流動系統；混合過程、反應器單元：進料在進入發生化學反應的反應器單元前通過專用裝置進行混合；淬滅模塊：該核心單元直接連接到淬滅模塊，從而精確控制停留時間；壓力調節、收集過程：壓力調節器用于實現高壓狀態，該模塊通常位于產品流的最終收集前；分析和純化：可以應用多種分析工具以及連續純化模塊。重要的是，上述所有單獨的模塊都可以互換和重復排列，從而產生無限次的修改可能。高度復雜的多步序列可應用于天然產物的合成或藥物的按需生產。且由于反應在微通道中發生，具有良好傳熱和傳質性能，同時反應進行時間短，可以實現快速探索一

15、系列反應條件，使流動化學具有比傳統化學更多的優勢。1.3 連續性反應基本模塊：合成化學家的工具箱 標準雙進料連續流反應過程 試劑A 試劑B 流體和試劑傳送系統 混合過程 反應器 淬滅過程 壓力控制 收集過程 可選可選 分析 純化 淬滅 6 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 數據來源：How to approach flow chemistry，浙江大學微化工課題組官網，西南證券整理 微反應器具有與大反應器完全不同的幾何特性：狹窄規整的微通道、非常小的反應空間和非常大的比表面積。傳統混合過程依賴層流混合和湍流混合；微化工系統中，微反應器及其他微通道設備通道特征尺寸（當量直徑）是微米級，雷

16、諾數2000，流動多呈層流，因此微流體混合很大程度上基于擴散混合而不借助于湍流。傳輸現象主要由擴散決定，對于擴散限制的反應，其反應時間與限速距離的平方成正比，因此，將一個在直徑10cm燒瓶中的反應改為直徑100um微反應器中進行，其反應耗時可以縮短至百萬分之一。微通道反應器適用于放熱劇烈、反應物或產物不穩定、反應物配比要求很嚴的快速反應、納米材料和需要產物顆粒均勻分布的固體生成反應等。微化工特別在危險工藝上相較傳統釜式反應器優勢突出，常規反應器易因散熱不及時導致噴料甚至爆炸；微反應技術則會使化學反應變得溫和、綠色、高效、環保和安全。1.4 連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 流動化學反應器模

17、塊不同類型 微通道反應器相較傳統釜式反應器優勢突出 7 數據來源：Novel Process Windows for Enabling,Accelerating,and Uplifting Flow ChemistryTen key issues in modern flow chemistry，西南證券整理 微通道反應器具有優異的強化傳送性能，可以安全達到更苛刻的反應條件，以實現高溫高壓下的新型反應窗口（Novel Process Windows,NPWs）。2005年NPWs的概念首次提出，Hessel等人注意到傳統批次化學（反應時間，reaction time）和微通道反應器技術（停留時

18、間，residence time）典型時間尺度之間的明顯差異。實現NPWs的工藝條件與傳統反應差異明顯，其中包括在高溫、高壓、高濃度（無溶劑）、新的化學轉化、爆炸條件以及工藝簡化和集成下實現實驗室和生產級別的合成化學。連續性反應具有改善反應時間、精確的溫度控制、多步合成、提高選擇性等優勢?；瘜W反應中，溫度是實現反應所需活化能最重要的物理參數。根據阿倫尼烏斯方程，溫度每升高10反應速率就會加倍，微通道反應器能夠精確控制反應溫度，從而更好控制反應進程；背壓調節閥對反應混合物的流動產生阻力，從而產生高壓，結合快速傳熱可將低沸點溶劑快速加熱，避免使用難以去除且昂貴的高沸點溶劑。1.4 連續性反應優勢一

19、：高溫高壓條件下的更優反應窗口 連續性反應以實現高溫高壓條件下更優反應窗口 連續性反應與批次化學反應的關鍵參數對比 關鍵參數：關鍵參數：反應器體積 停留時間/流量 運行時間 決定產量 體積（釜式反應器）濃度 反應時間 決定產量 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 8 數據來源：From CMO to CDMO:Opportunities for Specializing and Innovation，Corning公司技術手冊，西南證券整理 連續性工藝將大幅縮短生物制藥下游工藝時長。Howard Levine（BPTC 創始人兼總裁）指出，連續性反應將大幅縮短生物制藥下游工藝（單獨或與上

20、游系統耦合，如細胞灌注培養）凈反應時長。在使用蛋白A柱介質對1kg單抗進行純化操作時，連續下游工藝可將從蛋白質純化-病毒滅活-過濾的凈反應時長從批次反應的近60h縮短至約24h，提供細胞灌注培養和連續下游處理的創新型CDMO或將提供與眾不同的服務。1.4 連續性反應優勢二：大幅縮短批次單元操作所需時長 下游批次反應和連續性反應時間線比較 康寧Advanced-Flow連續流反應器大幅降低反應及研發時間 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 9 數據來源：The Future of Industrial Bioprocessing:Batch or Continuous?，西南證券整理 連續

21、性生產（CM）過程中，進料不斷送入并在加工中轉化，加工后的出料持續從系統中被移除，其中“系統”定義為由兩個/多個單元操作組成的集成過程。傳統批次生產中，原料藥常與藥品生產基地分開且常在另一（低稅）國家進行，藥品生產周期長，貯存、運輸成本高；兩個CM間的聯結被稱為端到端（End-to-end,E2E）生產，該過程可同時用于原料藥和藥品生產，其生產過程可在單一場地進行，藥品生產周期也將大幅縮短至以天為單位。根據Roots Analysis數據，傳統反應釜批次反應的綜合設備效率大約是30%，而通過應用連續反應，效率可大幅提升至75%以上。與此同時，較傳統批次反應而言，連續反應可節省大約70%的設備占

22、地面積及人力，并減少一半左右的生產成本及質檢時長。1.4 連續性反應優勢三：大幅提升藥品生產效率、降低生產成本 連續化端到端（E2E）生產與傳統批次生產對比 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 10 數據來源：公司官網，西南證券整理 連續反應技術有助于實現企業可持續發展目標，如：新的合成策略特別是無溶劑反應條件下，可減少廢物產生；連續性反應可提高不穩定中間體或產物的收率；連續萃取技術：在提高萃取效率的同時，也可減少萃取溶劑和水溶液使用；連續蒸餾技術：通過溶劑原位回收系統減少新鮮溶劑的使用。以他唑巴坦為例，他唑巴坦屬于-內酰胺酶抑制劑，是第三代抗菌增效劑，具有穩定性好、毒性低、抑酶活性強等

23、特點。其傳統合成路線冗長復雜，關鍵環節存在易燃易爆安全隱患；此外，原料成本高、收率低、污染高等因素也一直限制其商業應用。凱萊英創新研發出應用于他唑巴坦前步反應重要中間體他唑巴坦二苯甲酯（紅色虛線框內）合成的連續氧化新工藝，采用雙氧水氧化替代傳統高錳酸鉀氧化，減少三廢生成量，尤其避免了含錳廢固產生。粗略估算每生產1噸他唑巴坦可減少約40噸固廢產生，且反應副產物僅為水，他唑巴坦二苯甲酯產品以固體形式析出，反應完畢后僅經過濾即可得到產品，后處理簡單，分離收率高達95.7，產品純度可達98。1.4 連續性反應優勢四：綠色合成路線，極大減少“三廢”生成 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 凱萊英連

24、續氧化新工藝用于他唑巴坦二苯甲酯合成 11 數據來源：A Comparison Between Batch and Continuous Monoclonal Antibody Production and Economic Analysis，西南證券整理 連續性反應在mAb生物制藥中成本優勢顯著。Ou Yang等人指出，在基于商品成本（COG/g）對mAb生產成本進行計算時，批次補料反應所需的總COG/g為99美元/g，而連續性工藝的成本為51美元/g。與批次補料相比，由于連續性工藝所需占地面積更小、儲罐更少，其設施成本降低了66%、耗材成本降低了68%；敏感性分析用于評估不同制造規模（50

25、-1200kg/yr）、上游滴度（1.5-5.5g/L）和下游產量（70%-80%）的兩種反應方式，結果表明，連續性工藝在所有評估范圍內均可觀察到成本節約。1.4 連續性反應優勢五：在單抗（mAb）生產環節具備顯著成本優勢 批次補料（左）、連續性工藝（右）單元操作成本構成 批次補料、連續性工藝成本對比 一、連續性反應相較于傳統釜式反應優勢明顯 12 目 錄 13 風險提示 他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 定義：什么是連續性反應？連續性技術：生物制品工業化生產的未來 2.1 連續性技術：生物制品工業化生產的未來 2.2 全球連續性技術市場持續擴張，微化工設備供應商多分布在歐洲

26、2.3 使用連續化生產工藝的藥品加速獲批上市 2.4 使用連續化生產工藝的藥品全球監管趨于完善 2.5 我國連續制造工藝迎來政策風口 2.6 技術壁壘：自主研發能力+解決工藝難點+難度反應場景等共同決定 二、連續性技術：生物制品工業化生產的未來 數據來源：The Future of Industrial Bioprocessing:Batch or Continuous?，西南證券整理 集成化連續化生產成為工藝發展軌跡上的重大變革，朝著高集約化、更小設備、最大產能利用率和更小加工批次方向發展。20世紀90年代，穩定蛋白質生產的主導設計主要基于10-20kL不銹鋼生物反應器和大容量純化柱；十年后

27、，生物技術公司開始轉向更?。ㄈ?kL）的生物反應器和更高頻率、更小加工批次的色譜柱。近年來，產品滴度和細胞生產力不斷提高，設備和批次規模趨于減少，而加工頻率不斷增加，呈現出集成化連續性加工的漸進趨勢；在未來，工廠的新設施設計或將圍繞完全連續化生物制造展開。2.1 連續性技術：生物制品工業化生產的未來 單抗生產平臺的演變 14 二、全球連續性技術市場持續擴張，微化工設備供應商多分布在歐洲 數據來源：杭州沈氏官網，西南證券整理 2.2 連續性技術市場規模預計2025年將超2億美元 國內外微通道反應器主要供應商 連續性技術市場受日益增長的對可持續設備、節能設備及安全靈活的工藝需求的持續推動，根據QY

28、Research數據，2019年全球流動化學市場規模約為1.03億美元，預計2025年將達2.18億美元，2019-2025年該市場規模年復合增長率高達13.3，其中制藥行業或將成為市場規模增速最快的細分領域。1990s以來，美、德、英、法、日等發達國家相繼開展了微化學工程與技術研究。根據杭州沈氏官網數據，目前全世界已有超過50家微化工技術與設備供應商，其中歐洲企業占約60%。德國Ehrfeld公司的微通道反應器模塊便于拆裝和清洗；美國康寧公司的Mini-lab微反應系統是高度集成的模塊化裝置，包括混合、反應、換熱等功能模塊，所有模塊均由玻璃制造；西門子公司的Siprocess微反應器系統是集

29、成的模塊化系統，每個模塊都安裝了用于測量和控制的電子系統，使反應過程控制更加簡易、精確。國內開展微反應器研究已經有十余年時間，在微反應器設計制造、微混合原理探索、氣相/液相反應、納米顆粒制備等領域成果顯著，目前主要研究機構有大連理工大學、中國科學技術大學、華東理工大學、北京化工大學等。供應商 國籍 微反應系統 Ehrfeld Mikro Technik BTS公司 德國 模塊化微反應系統 ICT-IMM 德國 SIMM微反應器 西門子 德國 Siprocess微工藝系統 康寧 美國 G1-G4、lab-reactor系統 Syrris 英國 Africa、Asia、Titan系統 Chemtr

30、is 荷蘭 Lab trix、Kilo flow、Plan trix系統 豪邁 中國 微反應器系統 凱萊英 中國 擁有自主知識產權的連續反應器、連續光化學反應器 微井科技 中國 固態連續化反應器系統、微反應器 杭州沈氏 中國 軍工級別微反應器系統 15 二、藥品連續化生產：品種加速獲批上市 數據來源：國外已上市連續制造藥品的注冊審評情況及其啟示，注：該產品為批制造變更為連續制造；部分信息無法獲??；西南證券整理 2.3 使用連續化生產工藝的藥品加速獲批上市 連續化生產工藝已上市口服固體制劑藥品 FDA定義的新興制藥技術包含原料藥（活性成分）、藥物制劑的連續性制造，基于模型的連續性制造控制策略、連

31、續無菌噴霧干燥、生物制品小型連續性制造平臺等多項技術。近年來，連續性制造技術在制藥行業受到極大關注和發展，藥品生產將從傳統批次生產模式向前瞻性的連續化生產模式發生轉變。隨著質量源于設計（QbD）理念在制藥研發和生產中深入應用，以及過程分析技術（Process Analysis Technique，PAT）的進步，藥品連續化生產具備了實現的基礎。自2015年FDA首次批準連續化生產工藝申請以來，其在制藥行業實施頻率一直穩步上升，尤其口服固體制劑產品，已有多項使用連續化生產工藝的品種獲批上市。截至2021年底，共有獲批上市品種9個，涉及4家集團公司，包括Vertex的3個品種、Janssen（J&

32、J）的2個品種、Eli Lilly的1個品種、Pfizer的3個品種；生產工藝包括連續濕法制粒、連續干法制粒、連續直接壓片等。藥品（商品名）適應癥 生產企業 連續性生產工藝 首次獲批年份 注冊方式 批準機構 Orkambi 囊性纖維化 Vertex 連續濕法制粒 2015.7 新藥申報 FDA、EMA Prezista 艾滋病 Janssen（J&J）連續直接壓片 2016.9 補充申請 FDA、EMA Verzenio 乳腺癌 Eli Lilly 連續直接壓片 2017.9 新藥申報 FDA、EMA、PMDA Lorbrena ALK+非小細胞肺癌 Pfizer 連續直接壓片 2018.11

33、 新藥申報 FDA Daurismo 髓樣白血病 Pfizer 連續直接壓片 2018.11 新藥申報 FDA、EMA Symdeko/Symkevi 囊性纖維化 Vertex 連續干法制粒 2018.2 新藥申報 FDA、EMA Tramacet 疼痛 J&J NA 新藥申報 PMDA Trikafta/Kaftrio 囊性纖維化 Vertex 連續干法制粒 2019.1 新藥申報 FDA、EMA Cibinqo 特應性皮炎 Pfizer 連續直接壓片 2021.9 新藥申報 MHRA、MHLW、EMA、FDA、NMPA 16 二、藥品連續化生產：全球監管趨于完善 數據來源：藥品連續制造全球

34、監管發展現狀與思考，西南證券整理 2.4 使用連續化生產工藝的藥品全球監管趨于完善 ICH連續化生產相關指南 國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）：ICH較早前即倡導秉持QbD原則的連續化生產技術，已發布的系列指南如Q8、Q9、Q10、Q11及Quality-IWG均為制藥行業QbD的范圍和定義提出了要求。連續化生產工藝的開發過程基于對產品和工藝過程更深入的理解，且需要更先進的生產控制手段以提升藥品質量，因此ICH認為，連續化生產是QbD理念的完整體現。2018年，ICH開始逐步推進指南制定工作，目前已有11家監管機構和行業組織加入該工作組。2021年7月27日，ICH簽署Q13指南第2階段文

35、件，并由ICH監管成員發布以征求公眾意見，對于藥品連續化生產的發展具有里程碑意義。ICH預期Q13指南通過協調連續化生產原料藥和制劑的監管期望，以增加相關活動在全球實施的可行性。2021年10月18日，我國藥監局藥審中心官網也發布了關于公開征求ICH指導原則Q13：原料藥和制劑的連續制造意見的通知。指南名稱 年份 與連續制造相關內容 Q8(R2):Pharmaceutical Development 2009 控制策略，連續工藝驗證 Q9:Quality Risk Management 2005 風險評估與控制 Q10:Pharmaceutical Quality System 2008 連續

36、工藝性能以及產品質量改進 Qualit-IWG:ICH Quality Implementation Working Group Points to consider（R2）2011 QbD 模型，連續工藝驗證 Q11:Development and Manufacture of Drug Substances(Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)2012 原料藥連續工藝開發，關鍵質量屬性及其控制策略 Q12:Technical and Regulatory Considerations for Pharmace

37、utical Product Lifecycle Management 2017 產品生命周期管理 Q13:Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products 2021 原料藥和制劑連續制造概念、科學方法和監管考量 17 二、藥品連續化生產：全球監管趨于完善 數據來源：藥品連續制造全球監管發展現狀與思考，西南證券整理 2.4 使用連續化生產工藝的藥品全球監管趨于完善 美國食品藥品監督管理局（FDA）：自2002年21世紀藥品cGMP發布以來一直鼓勵行業對藥品生產進行持續改進，促進供應鏈現代化、增強制造過程穩健性，創建敏捷、

38、靈活的制藥工業體系，在不擴大監管水平的情況下仍能生產高質量藥物。FDA認為連續化生產制造與上述目標非常契合，符合QbD理念，且可以在現有的監管框架內實施。歐洲藥品管理局（EMA）：2017年一次公開會議上指出監管機構支持藥品創新制造技術，雖然EMA暫未提供具體指南，但目前監管框架足以支持連續化生產。EMA已通過集中審批程序審評了2個連續化生產應用，其中一個是EMA-FDA QbD 試點。此外，EMA成立PAT、創新專責小組為推進藥品創新技術提供支持，后者涵蓋了新興療法和技術，匯集了質量、安全性、有效性、藥物警戒等事務方面專家。英國藥品和保健品管理局（MHRA）：通過“準入聯盟”與澳大利亞、加拿

39、大、新加坡和瑞士監管機構建立聯系，共同促進更大的監管協作和監管要求的一致性，MHRA創新辦公室是其聯絡點，制造過程創新是該組織最感興趣的領域之一。日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）：2016年成立創新制造技術工作組(Innovative Manufacturing Technology Working Group，IMT-WG)以促進創新制造技術的引進，并于2018年批準了1個連續化生產片劑產品的上市申請。PMDA對于將該技術應用于藥品生產的相關考量包括對控制策略、批次定義、驗證和穩定性實驗等多方面。18 二、藥品連續化生產：全球監管趨于完善 數據來源：藥品連續制造全球監管發展

40、現狀與思考，西南證券整理 2.4 使用連續化生產工藝的藥品全球監管趨于完善 區域性連續化生產相關指南 制訂機構 指南名稱 年份 與連續制造相關內容 FDA FDAs Quality Considerations for Continuous Manufacturing:Guidance for Industry(draft)2019 小分子連續制造的質量考量 SUPAC-IR:Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms.Scale-Up and Post-Approval Changes:Chemistry,Manufacturing and Contr

41、ols,In Vitro Dissolution Testing,and In Vivo Bioequivalence Documentation 1995 口服固體常釋制劑連續工藝商業化和上市后變更的藥學、溶出和生物等效性考量 Development and Submission of Near Infrared Analytical Procedures:Guidance for Industry 2015 使用近紅外技術對連續工藝進行過程檢測 Guidance for Industry:PATA Framework for Innovative Pharmaceutical Develo

42、pment,Manufacturing,and Quality Assurance 2004 連續工藝中的過程分析技術（PAT）Guidance To Industry:Process Validation:General Principles and Practices 2011 連續工藝驗證 EMA Guideline on Manufacture of the Finished Dosage Form 2017 連續工藝開發 Guideline on the Use of Near Infrared Spectroscopy by the Pharmaceutical Industry

43、and the Data Requirements for New Submissions and Variations 2014 近紅外技術用于連續工藝過程檢測 Addendum to EMA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev 2:Defining the Scope of an NIRS Procedure 2014 近紅外技術 Guideline on Real Time Release Testing(formerly Guideline on Parametric Release)2012 連續制造中的實時放行檢驗 Guideline on process v

44、alidation for finished products-information and data to be provided in regulatory submissions 2016 連續工藝驗證 PMDA PMDA Views on Applying Continuous Manufacturing to Pharmaceutical Products for Industry（Provisional Draft）2018 連續制造控制策略、批次定義、驗證和穩定性的監管建議 Points to Consider Regarding Continuous Manufacturin

45、g 2017 連續制造考量要點 State of Control in Continuous Pharmaceutical Manufacturing 2018 連續制造工藝控制 19 二、藥品連續化生產：全球監管趨于完善 2.5 我國連續制造工藝迎來政策風口 連續性制造國產替代步伐正在加速。工業和信息化部、生態環境部、國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局等多部門紛紛發布政策，提出加快技術創新和應用，推廣微通道、連續反應等綠色工藝，突破一批關鍵核心綠色技術，為醫藥行業健康高質量發展提供了政策保障。我國制藥行業逐步進入智能制造時代，部分高端制藥裝備仍涉及“卡脖子”關鍵技術。我國近年陸續出臺一系

46、列智能制造相關政策來支持制藥裝備行業的發展與轉型。2022年1月30日，工信部等九部門聯合印發的“十四五”醫藥工業發展規劃在推動醫藥制造能力系統升級相關章節指出，要深入實施智能制造、綠色制造和質量提升行動，提高藥品、醫療器械全生命周期質量管理水平和產品品質，推動醫藥工業高端化、智能化和綠色化發展。未來隨著制藥設備不斷優化、國產替代持續加速，未來制藥設備龍頭企業的盈利能力有望持續保持在較好水平。部分國內生物制藥企業已在全球范圍內形成領先優勢。以凱萊英為例，公司小分子藥物從臨床到商業化大訂單的研發及供應能力已在全球范圍形成領先競爭優勢。公司在疫情期間承擔兩個小分子抗病毒創新藥物研發生產工作，通過應

47、用連續性反應，其中一個藥物關鍵片段由4步縮短為1步，僅用6個月將僅有克級工藝的分子實現了噸級放大生產，顯著縮短臨床研發時間的同時大大降低生產成本；另一藥物由項目CoreTeam積極調動CEPS、CFCT、CED、原料協調生產、分析檢測及質量控制團隊，某個關鍵步驟用連續低溫反應技術替代傳統使用液氮批次低溫反應，快速解決眾多技術難題，從接到客戶RSM工藝優化到噸級API驗證生產僅用8個月時間完成，在18個月內完成藥物從開發到審批上市，為客戶順利提供全球新工藝路線下首批API產品。20 數據來源：國家發改委，藥監局，工信部，中國工程院等，西南證券整理 我國連續性技術相關政策文件 制訂機構 年份 政策

48、名稱 連續性技術相關內容 工業和信息化部 2021“十四五”醫藥工業發展規劃 實施綠色生產技術應用示范項目。圍繞原料藥生產中應用面廣的綠色生產技術，如微反應連續合成、生物轉化、手性合成、貴金屬催化劑替代、電化學反應、合成生物技術、低 VOCs 排放工藝設備等，組織實施一批應用示范項目。國家發改委 2021 國家發展改革委 工業和信息化部關于推動原料藥產業高質量發展實施方案的通知 推動生產技術創新升級。順應原料藥技術革新趨勢，加快合成生物技術、連續流微反應、連續結晶和晶型控制等先進技術開發與應用，利用現代技術改造傳統生產過程。國家藥監局 2021 國家藥監局關于實施中國藥品監管 科學行動計劃第二

49、批重點項目的通知 將“針對惡性腫瘤等常見病、多發病，開展早期診斷及篩查產品臨床評價、模型引導的藥物審評技術和標準、以患者為中心的藥物臨床試驗評價體系、連續制造技術實施和技術要求、伴隨診斷體外診斷試劑監管標準和方法等新工具、新標準和新方法研究，形成臨床評價、藥物研發等相關技術指導原則和審評路徑”列為重點研究項目。石化聯合會 2019 石化綠色工藝名錄（2019年版）將“微通道自動化生產工藝”列入2019年石化綠色工藝名錄，鼓勵各部門大力支持相關產業，推進石化產業轉型升級和綠色發展。中國工程院 2019 全球工程前沿2019“微反應系統開發”入選2019年全球工程開發前沿 國家發改委 2019 產

50、業結構調整指導目錄（2019年本）鼓勵醫藥行業“高端制藥設備開發與生產，透皮吸收、粉霧劑等新型制劑生產設備，大規模生物反應器及附屬系統，蛋白質高效分離和純化設備，中藥高效提取設備，藥品連續化生產技術及裝備”的發展。山東省科技廳 2019 重大科技創新工程第二批項目 申報指南 開發連續流微反應器及大型化化工裝備；研究化工生產全過程自動化精準控制技術，開發數據化、信息化、智能化化工生產過程安全保障集成系統并推廣應用。工業和信息化部 2017 產業關鍵共性技術發展指南（2017年）提出優先發展的產業關鍵共性技術174項，包括促進劑M（2-巰基苯并噻唑）微反應管道連續法工藝技術。其中的主要技術內容為“

51、新型二硫化碳和硫磺縮合反應催化劑；高壓微通道器和反應工藝；高效純化和分離M的萃取劑和萃取工藝等”。二、藥品連續化生產：全球監管趨于完善 2.5 我國連續制造工藝迎來政策風口 21 二、技術壁壘：由自主研發+工藝難點+難度反應場景共同決定 2.6 技術壁壘：由自主研發能力+解決工藝難點+難度反應場景等共同決定 自主研發能力：基于連續流技術的自主反應開發和優化平臺改變了化學工藝的開發，據凱萊英官網披露，全球目前已有60余家醫藥企業涉足連續反應生產，其中近80%企業將該技術運用于化學小分子領域。2019年近400項在美遞交申請或被批的相關專利中，多項來自AbbVie和EliLilly等大型藥企，我國

52、亟需具有自主研發實力的CDMO公司開創更綠色、安全、可靠的綠色制藥技術。工藝開發難點：連續性反應能否真正成為藥物合成的通用方法仍面臨巨大挑戰：1）相對于系統性間歇工藝過程，流動化學工藝處于起步階段，能提供參考的成功案例有限；2）工藝過程如可操作性和經濟性來看，流動化學目前并無絕對優勢；3）許多已知間歇工藝轉換為流動工藝必須進行較大調整，如有固體物料參與或產生的工藝過程，涉及高粘度物料或中間體的反應等；4）連續性反應仍需不斷創新的理念和設備才能實現進一步突破。難度反應場景：連續性反應拓展了傳統反應器的性能，尤其增強了傳質和換熱效率，即使在極端處理條件和涉及有害試劑時也可進行安全操作，能否在難度反

53、應場景中成功應用連續性技術，也是相關企業的關鍵技術壁壘之一。以光化學為例，光化學反應由于反應過程中有非?；顫姷淖杂苫虚g體存在，屬于強放熱或有潛在爆炸風險的反應類型，按比例放大光化學反應時需考慮光源、熱和質量傳遞測量、安全問題等。凱萊英是全球范圍內成功實現光化學環加成反應工業化生產的先驅之一，公司技術團隊將光化學和連續反應技術相結合，自主設計開發了綠色連續光化學反應生產設備，可有效應用于2+2合環、脫羰基偶聯、烷基化、Photo-Favorskii重排等多種反應類型，以合成多個具有高附加值的藥物中間體。22 目 錄 23 風險提示 他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 定義：什么是

54、連續性反應？連續性技術：生物制品工業化生產的未來 3.1 美國康寧（Corning）：材料科學領軍者，先發優勢顯著 3.2 凱萊英：連續反應體系開發、工藝優化及開發、放大生產實施、設備加工安裝全流程服務商 3.3 合全藥業：行業領先的連續化生產（流動化學）平臺 3.4 博騰股份：擁有結晶、酶催化、連續反應等多種技術能力 3.5 九洲藥業：連續流合成技術獲省級認定，擁有一整套連續化生產體系 3.6 藥石科技：自主研發搭建反應器，提升連續流化學應用靈活性 3.7 諾泰生物：連續流硝化和高溫裂解技術處于行業先進水平 數據來源：Corning公司官網，西南證券整理 3.1 美國康寧（Corning）：

55、材料科學領軍者，先發優勢顯著 美國康寧公司（Corning）是材料科學領域全球領先的創新者之一，其產品涉及光通信、移動消費電子、顯示科技、汽車應用和生命科學等領域。21世紀初，康寧公司抓住機遇，利用其在玻璃科學的專業積累為制藥應用構建更好的微反應器?？祵幍目茖W家意識到更堅固的材料、更好的反應堆設計、更高的吞吐量和更容易擴大的反應規模的必要性，開始開發集成射流模塊，并持續通過創新產品擴展產品組合，包括光反應器、低流量反應器、實驗室反應器系統、輔助設備等。自2006年第一臺G1反應器首次亮相以來，康寧反應器已安裝超過500臺，并且該技術的采用率繼續穩步增長?？祵幏磻魈岣吡硕喾N規模產品的一致性、轉

56、化率和選擇性，并實現了更高產量?？祵幏磻鞴に嚨母哌x擇性主要由射流模塊的獨特設計驅動，大大改善傳熱和傳質。與此過程的連續性相關的窄停留時間分布（RTD）通過限制副反應、促進塞流和易于系統清理進一步提高選擇性，從而實現更高純度的輸出。三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 康寧連續流反應器類型 康寧連續流反應器優勢明顯 24 數據來源：凱萊英公司官網，凱萊英藥聞公眾號，西南證券整理 3.2 凱萊英：連續反應體系開發、工藝優化及開發、放大生產實施、設備加工安裝全流程服務商 建立包括連續科學技術中心（CFCT）的新工藝技術開發平臺：CFCT涵蓋“連續技術服務與輸出、連續技術創新與儲備、

57、連續反應設備設計制備、連續技術應用與升級和新領域連續技術開發應用”五大板塊，截至2021年底，應用連續反應生產的原料藥或中間體產品已超過75mt。隨著ICH Q13頒布，必將實現連續性反應技術在API生產中的廣泛應用，進一步釋放連續反應的優勢及經驗，帶來更大的經濟和社會效益。凱萊英實際生產數據顯示：在規?；a中應用連續反應可降低生產成本，能源消耗減少50%，占地面積平均降低70%，三廢減少30-60%，收率提升0-300%，人員成本降低50-70%。以公司為某重磅抗病毒類藥物原料開發的連續工藝（包括連續后處理）為例，生產收率從批次的36%提升到75%，日產能翻了4倍，占地面積不足批次生產的五

58、分之一；在另一培南類藥物關鍵中間體項目中，應用連續化生產的前六步反應總收率提升90%，單步反應收率均在80%以上，占地面積僅為批次反應的三分之一。凱萊英CFCT研發平臺 凱萊英連續性反應技術反應類型典型案例 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 25 數據來源：合全藥業公司官網，西南證券整理 3.3 合全藥業：行業領先的連續化生產（流動化學）平臺 合全藥業建立了行業領先的連續化生產平臺，可為臨床前到商業化階段的項目提供工藝研發、non-GMP和cGMP生產服務。連續化生產平臺支持低溫金屬有機反應、高溫高壓反應、連續化臭氧反應、運用空氣/氧氣或過氧化物的氧化反應、疊氮/重氮反應、

59、連續化光化學反應等多種反應類型，其中低溫金屬有機反應、高溫高壓反應、光化學、氧化反應、酰胺化反應等均擁有大規模（1噸以上）連續化生產經驗。2022年7月15日，合全藥業宣布其位于常州原料藥研發及生產基地又一全新大規模連續化生產車間正式投產運行。該車間配置了11條多功能流動化學生產線，可全面支持低溫金屬有機反應、光化學反應、高溫高壓反應、硝化反應、疊氮反應、氧化反應等近20類反應。隨著該車間啟用，合全藥業在上海外高橋基地、上海金山基地及常州基地擁有多個流動化學研發實驗室，連續化生產線將達25條。截至目前，合全藥業已累計完成超過500個流動化學項目，其中包括20多個后期及商業化項目。合全藥業常州基

60、地全新流動化學連續制造生產線 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 26 數據來源：博騰股份公司官網，西南證券整理 3.4 博騰股份：擁有結晶、酶催化、連續反應等多種技術能力 博騰股份自2018年起投入資源系統地建立連續反應能力，提高藥品制造過程的安全性和效率，拓寬反應種類，為設計原料藥合成路線提供更多選擇。研發：2019年9月博騰股份上海研發中心連續反應專屬實驗室投入服務，可承接不同種類反應由間歇模式改為連續模式的研發工作、篩選及優化連續反應工藝參數，以及公斤級規模生產；生產：重慶長壽工廠可承接連續反應工藝的技術轉移、中試驗證和商業化噸位生產。2019年，公司承接連續反應研發

61、及生產項目約10個，涉及硝化反應、臭氧反應、疊氮反應、丁基鋰反應、重氮甲烷反應等。除反應外，博騰股份也已成功建立了連續萃取、淬滅及液液分離等的連續后處理能力。2019年11月，博騰股份首個噸級連續生產項目完成交付，且合成所用試劑基本已是硝化反應中活性最高，標志著博騰股份連續硝化反應生產能力正式實現噸級突破。目前，博騰技術平臺已經擁有結晶、酶催化、連續反應、高活、SFC等多種技術能力。博騰股份連續反應技術平臺 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 27 數據來源：公司官網，公司公告，西南證券整理 3.5 九洲藥業：連續流合成技術獲省級認定，擁有一整套連續化生產體系 九洲藥業是國內

62、較早研究和應用連續化反應技術的制藥企業，形成了自主知識產權。在連續化技術應用研究平臺建設方面，公司引進了微通道反應器，自主設計了多種適用于不同項目的管道反應器、光反應器和其它連續化反應設備，在格氏交換工藝、鋰試劑低溫反應、重氮化反應、連續化光催化反應的連續化工藝開發方面積累了豐富經驗，并應用到了培南類產品和多個CDMO商業化生產項目中，現已實現多個產品的噸位級生產，并具備百噸級連續化生產的能力。擁有從研發到中試放大再到商業化生產一整套連續化體系：在浙江臺州建有連續化反應技術研發實驗室及中試車間，每年可實現5000噸以上液液雙相反應能力，反應效率較傳統間歇反應提升5倍以上，反應過程全連續無人操作

63、自動化控制，提升了工藝穩定性，保證產品質量和產量穩定；在江蘇蘇州建有國內先進的創新藥原料藥生產基地，擁有連續化反應設備，單套設備年生產能力超過100噸。九州藥業連續反應案例分享 九州藥業連續反應設備 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 28 數據來源：公司官網，西南證券整理 3.6 藥石科技：自主研發搭建反應器，提升連續流化學應用靈活性 藥石科技擁有豐富的連續流化學應用經驗。公司在浙江暉石生產基地配備了連續化生產GMP車間，將該技術成功應用于低溫反應、重氮化反應、高能化學反應、深冷反應、硝化反應等30余種反應類型，并成功在210+項目中進行應用，具備公斤級至噸級的生產能力。擁

64、有專業的機械、電子和自動化工程團隊，可自主研發設計、組裝連續流反應器，靈活應用于不同反應類型。藥石科技擁有不同類型的連續流反應器，包括單管、多管、靜態混合器、固定床、連續串聯釜式攪拌反應器、電化學反應器、連續光化學反應器及其他材質反應器。此外，公司已配備多種不同體積（1ml-15L）、不同材質(PFA、SiC、SS316等）的連續流反應器，以及部分特殊設備，例如微填充床和光催化反應器等，應用于從實驗室到規?；a中的各種反應類型。微填充床反應器(A)及數字自動控制系統(B)藥石科技部分反應下連續化生產案例 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 29 數據來源：招股說明書，西南證

65、券整理 3.7 諾泰生物：連續流硝化和高溫裂解技術處于行業先進水平 連續流反應技術成為公司的核心技術之一。連續流技術本身具有一定的通用性，但在具體產品的生產工藝應用上，具有專屬性；非行業必要技術。公司已對傳統條件下較難控制的一系列反應進行了深入的研究，開發出了連續性硝化反應、連續低溫反應、連續高溫裂解/環合反應、連續萃取等中試和放大工藝；同時將該技術應用于公司多個項目中，如APC046、APC050、APC180、APC156、D100。連續流反應技術與基于疊縮合成技術的原料藥綠色工藝技術、規?；a中高選擇性金屬化反應的應用技術、利用分子蒸餾和精餾的大規模分離純化技術、高壓氨化反應技術、有機

66、炔類化合物大規模合成技術五大技術聯合形成“本質安全的綠色工藝技術平臺”。公司依托于該平臺和精準控制的手性藥物技術平臺兩大核心技術平臺及一系列核心技術及其他非核心通用技術大力發展CDMO業務。目前，公司已經取得專利13項，包括發明專利7項、實用新型專利6項。公司將進一步拓展技術平臺，加強小分子連續流反應技術、酶催化技術等行業先進技術的研究和應用，以更好地服務國內外制藥企業的藥品研發生產。諾泰生物連續流反應核心技術 APC156 APC246 APC180 APC176 APC235 等研發項目等研發項目 研發形成核心技術研發形成核心技術 核心技術廣泛應用于各類產品核心技術廣泛應用于各類產品 連續

67、流連續流 反應技術反應技術 本質安全的本質安全的 綠色工藝技綠色工藝技 術平臺術平臺 與五大技術與五大技術聯合形成聯合形成 研發項目研發項目 核心技術核心技術 核心技術平臺核心技術平臺 三、他山之石：從美國康寧看我國連續性反應技術發展現狀 30 四、風險提示 專利訴訟風險 匯率風險 新簽訂單數量不及預期 產品放量不及預期風險 31 西南證券研究發展中心 分析師承諾分析師承諾 報告署名分析師具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券分析師，報告所采用的數據均來自合法合規渠道，分析邏輯基于分析師的職業理解，通過合理判斷得出結論，獨立、客觀地出具本報告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會

68、因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接獲取任何形式的補償。重要聲明重要聲明 西南證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證券監督管理委員會核準的證券投資咨詢業務資格。本公司與作者在自身所知情范圍內，與本報告中所評價或推薦的證券不存在法律法規要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突。證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風險，請取消接收、訂閱或使用本報告中的任何信息。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司或關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提

69、供投資銀行或財務顧問服務。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告，本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或其他投資標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。

70、投資者應結合自己的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，本公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告及附錄版權為西南證券所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布。如引用須注明出處為“西南證券”，且不得對本報告及附錄進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告及附錄的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。西南證券投資評級說明西南證券投資評級說明 報告中投資建議所涉及的評級分為公司評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后6個月內的相對市場表現，即：以報告發布日后6個月內公司股價

71、（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：A股市場以滬深300指數為基準，新三板市場以三板成指（針對協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以納斯達克綜合指數或標普500指數為基準。公司 評級 買入：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在20%以上 持有：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于10%與20%之間 中性：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-10%與10%之間 回避：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-20%與-10%之間 賣出：

72、未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-20%以下 行業 評級 強于大市：未來6個月內，行業整體回報高于同期相關證券市場代表性指數5%以上 跟隨大市：未來6個月內，行業整體回報介于同期相關證券市場代表性指數-5%與5%之間 弱于大市：未來6個月內，行業整體回報低于同期相關證券市場代表性指數-5%以下 西南證券機構銷售團隊西南證券機構銷售團隊 區域區域 姓名姓名 職務職務 座機座機 手機手機 郵箱郵箱 上海上海 蔣詩烽 總經理助理、銷售總監 021-68415309 18621310081 崔露文 銷售經理 15642960315 15642960315 王昕宇 銷售經理 177

73、51018376 17751018376 薛世宇 銷售經理 18502146429 18502146429 汪藝 銷售經理 13127920536 13127920536 岑宇婷 銷售經理 18616243268 18616243268 張玉梅 銷售經理 18957157330 18957157330 陳陽陽 銷售經理 17863111858 17863111858 李煜 銷售經理 18801732511 18801732511 譚世澤 銷售經理 13122900886 13122900886 卞黎旸 銷售經理 13262983309 13262983309 北京北京 李楊 銷售總監 1860

74、1139362 18601139362 張嵐 銷售副總監 18601241803 18601241803 杜小雙 高級銷售經理 18810922935 18810922935 楊薇 高級銷售經理 15652285702 15652285702 胡青璇 銷售經理 18800123955 18800123955 王一菲 銷售經理 18040060359 18040060359 王宇飛 銷售經理 18500981866 18500981866 巢語歡 銷售經理 13667084989 13667084989 廣深廣深 鄭龑 廣深銷售負責人 18825189744 18825189744 楊新意 銷售

75、經理 17628609919 17628609919 張文鋒 銷售經理 13642639789 13642639789 陳韻然 銷售經理 18208801355 18208801355 龔之涵 銷售經理 15808001926 15808001926 丁凡 銷售經理 15559989681 15559989681 西南證券研究發展中心 西南證券研究發展中心西南證券研究發展中心 上海上海 深圳深圳 地址：上海市浦東新區陸家嘴東路166號中國保險大廈20樓 地址：深圳市福田區深南大道6023號創建大廈4樓 郵編：200120 郵編：518040 北京北京 重慶重慶 地址：北京市西城區金融大街35號國際企業大廈A座8樓 地址：重慶市江北區金沙門路32號西南證券總部大樓 郵編：100033 郵編：400025