蛋殼研究院：2023 MRD檢測行業研究報告（44頁）.pdf

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1、前言前言近年，NGS 當屬頂流，隨著 NGS 技術的逐漸成熟、進入臨床專家的視野到被接受，當前，諸多 NGS 下的 MRD 檢測產品進入臨床應用研究階段。從血液瘤到實體瘤，從單癌種到泛癌種，MRD 檢測在近年變熱，行業指南共識、產業合作動態的頻次加快，諸多前瞻性研究輪番推進。然而，放眼國內外，NGS 下的 MRD 檢測技術路徑并不統一，不同于前兩年各家在推新的方法學，現在多是用很穩定的方法學做臨床場景的價值輸出、臨床有效性的驗證，臨床之戰即將打響。同時，院內 LDT 試點正式實施，這一模式將給企業帶來哪些機遇和挑戰，未來走向如何？本文重點探討 NGS 下 MRD 檢測行業的技術發展，通過調研

2、12 家企業，近 18 位專家，對 MRD 檢測技術發展與商業化展開分析，并得出以下結論：MRD 檢測相關的干預性研究正在進行，或將改變臨床指南和治療格局。目前，作為圍術期治療效果和復發監測的重要手段、MRD 檢測輔助治療的臨床意義不斷被證實。但是，從“證明有效“到”如何干預”才是解決臨床問題的關鍵。比如，基于 MRD 檢測結果如何調整治療方案，是否加藥、換藥、用藥時間如何安排等，臨床醫生開始探索 MRD作為生物標志物進行臨床干預性的研究。當前，有多個 MRD 檢測相關的干預性研究正在進行，如 CIRCULATE-US、COBRA、CIRCULATE-Japan、DYNAMIC-III 等，這

3、些研究或將改變現有的臨床指南和治療格局。另一方面，不同腫瘤、不同方法學的 MRD 檢測閾值如何判定也需要在接下來的研究中逐步確定。突變+甲基化等的聯合檢測是未來發展方向，聯合判讀仍是挑戰。毋庸置疑，突變是目前主流的檢測方式，然而，單一的檢測可能不夠全面，甲基化的信號比較集中，為檢測提供了比較強的信號簇，在低頻的 ctDNA 中靈敏性和特異性更高，是 2022 年發表的Cancer Discovery?？镏攸c提出的一個新的特征。突變+甲基化的聯合檢測或可提高檢測性能，也是目前國內外在技術創新上主要探索的方向，而聯合檢測的結果判讀還需要更多的底層生物學研究才能突破。能進入試點醫院開展的 LDT

4、項目將具有先發優勢，但 LDT 試點不是終點。虹吸效應下，這一階段的 LDT 試點醫院及合作企業或將集中在頭部，能和試點醫院合作的 LDT 項目將具有先發優勢，不論是在數據上還是品牌影響力上都將給企業帶來益處。長期來看，一旦 LDT 政策運轉成熟，新項目進入 LDT 目錄或是項目開展的必要條件。但 LDT 試點并不是終點，臨床需求和 IVD 導向下的退出機制將鞭策企業注重研發、提升產品能力，新的模式下，LDT 的規范性將進一步加強。目錄目錄第一章 概況：產業合作動態密集，近年復合增長率為 66.6%.21.1 進展：實體瘤方興未艾，MRD 檢測近年熱起來.31.2 融資：頭部效應明顯，進入壁壘

5、較高.51.3 規模：近六年 CAGR 為 66.6%，將于 2030 年增至 185 億.6第二章 技術：路徑不統一，進入臨床驗證階段.102.1 應用：NGS 靈敏度最高，實體瘤檢測難度更大.102.2 布局：國內多布局實體瘤，泛癌種普適性更強.122.3 主流：Tumor-informed 和 Tumor-agnostic 各有特色.192.4 創新：多突變、多組學、AI 賦能.22第三章 商業化：LDT 為主，和藥企合作為輔.283.1 LDT 模式：LDT 試點進入實施階段，將不斷規范.283.2 藥企合作：互利共贏，逐步向早期拓展.313.3 賦能：NGS 自動化解決“最后一公里”

6、問題.33第四章 趨勢：MRD 檢測應用拓展，LDT 將不斷規范.374.1 應用：場景拓展，干預治療是重點方向.374.2 創新：多檢測聯合是未來創新方向，突變+甲基化是主流.384.3 模式：進入 LDT 試點具有先發優勢，但不是終點.38圖表目錄圖表目錄圖表 1MRD 動態監測在腫瘤精準診療的作用.2圖表 2伴隨診斷、MRD 檢測、早篩的區別.3圖表 3MRD 檢測行業在國內外實體瘤領域發生的重大事件.4圖表 4MRD 檢測行業融資盤點.6圖表 5基于 PCR 和 NGS 的 MRD 檢測行業市場規模.7圖表 62023 年至 2030 年中國 65 歲以上人口數量.7圖表 7流式細胞術

7、、PCR、NGS 的區別.11圖表 8血液瘤、實體瘤的區別.12圖表 9MRD 檢測技術難點.13圖表 102021 年中國癌癥發病人數前十大癌種.13圖表 112021 年中國癌癥死亡人數前十大癌種.13圖表 122021 年 NCCN 推薦的生物標志物個數.14圖表 13常見五大癌種的術后復發率.15圖表 142021 年中國基于 NGS 治療選擇的患者數量.15圖表 15國內部分企業已發布的實體瘤 MRD 檢測產品盤點.17圖表 16臻和科技的 MinerVa平臺.18圖表 17Tumor-informed 和 Tumor-agnostic 的區別.21圖表 18MRD 檢測技術創新方案

8、.24圖表 19甲基化比例與 ctDNA 含量有較強的相關性.25圖表 20近年國內 LDT 相關政策和通知.29圖表 21兩份院內 LDT 試點文件要點.31第 1 頁 共 44 頁第 2 頁 共 40 頁第一章第一章 概況概況：產業合作動態密集產業合作動態密集，近年復合增長率為近年復合增長率為 66.6%66.6%MRD 這一概念已有十幾年，最初用于血液系統惡性腫瘤，即白血病和其他血液以及淋巴系統疾病，定義為微小殘留病灶（Minimal Residue Disease），指治療后仍存在于患者體內、但影像學方法無法檢出的殘留腫瘤細胞或者微小病灶，屬于腫瘤進展的隱匿階段。殘留的瘤細胞數量可能很

9、少，暫時不會引起任何的體征或癥狀，但它們可能導致未來腫瘤的進展或復發轉移。隨著實體瘤基于 ctDNAMRD 的臨床數據越來越多，分子殘留病灶（Molecular ResidueDisease）的概念被更多人認可。2021 年的非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識將 MRD 定義為分子殘留病灶（Molecular Residue Disease），即經過治療后，傳統影像學（包括 PET/CT）或實驗室方法不能發現，但通過分子診斷發現的腫瘤來源分子異常（外周血可穩定檢出豐度0.02%的 ctDNA，包括驅動基因或其他的 I/II 類基因變異），代表著腫瘤的持續存在和臨床進展可能。MRD 動態監測貫穿于

10、腫瘤精準診療的全過程，其主要應用場景分為輔助治療決策、預后評估、術后復發監測、免疫治療療效監測、臨床試驗替代終點、基于新輔助治療反應的手術決策以及臨床試驗受試者入組篩選。其中，預后評估、輔助治療決策以及術后復發監測是 MRD 動態監測的主要應用場景，具體如下圖：圖表 1 MRD 動態監測在腫瘤精準診療的作用圖片來源：頭豹研究院目前，MRD 已成為血液腫瘤療效評價的標準之一，是比傳統療效標準更深層次的療效評估標準，能夠輔助醫生盡早調整治療方案，預測復發情況，進一步提升患者生存率。同時，針對實體瘤的 MRD 檢測臨床意義的研究也在迅速推進中。國外研究表明，MRD動態監測技術能夠比傳統的 CT 影像

11、學更早鑒定出疾病復發風險，在不同的癌種中，具體的提前時間約為：乳腺癌 10.7 個月，胰腺癌 6.5 個月，肺癌 5.2 個月，結腸癌 11.5個月。第 3 頁 共 40 頁據引領肺癌治療新時代的標志物微小殘留病灶數據，MRD 動態監測可以進一步提升預測準確性，NPV（陰性預測值）和 PPV（陽性預測值）分別達到 96.8%和 89.1%。也就是說，96.8%的 MRD 檢測持續陰性的人群在隨訪期內一直未復發，并且與臨床分期無關，從而定義了潛在治愈人群，對未來早期肺癌治療具有重要應用價值。據國家癌癥中心數據，美國的癌癥患者總體五年生存率近 70%，而我國則略高于 40%。2019 年關于實施健

12、康中國行動的意見發布，提出 2030 年我國總體癌癥 5 年生存率不低于 46.6%的目標。因此，復發監控的應用對于我國實現 2030 年的目標尤為重要。1.11.1 進展：實體瘤方興未艾，進展：實體瘤方興未艾，MRDMRD 檢測近年熱起來檢測近年熱起來基于伴隨診斷行業的不斷成熟，精準診療的應用有所延伸。從早篩到 MRD 檢測、伴隨診斷，腫瘤精準診斷覆蓋了全周期。不同于伴隨診斷，MRD 檢測和早篩對檢測的要求更高，同時，他們針對的人群、治療階段、目的、技術要求等方面有差異。具體如下：圖表 2 伴隨診斷、MRD 檢測、早篩的區別圖片來源：蛋殼研究院MRD 檢測在血液瘤上的應用相對成熟，在實體瘤上

13、方興未艾。血液瘤方面，國外，2018年 9 月，Adaptive Biotechnologies 的 clonoSEQ 獲 FDA 批準，用于進行急性淋巴細胞白血?。ˋLL）或多發性骨髓瘤（MM）患者的 MRD 檢測，并于 2019 年 1 月納入 Medicare的醫保。國內，2021 年 4 月，CDE 開始就血液瘤的相關應用擬定多發性骨髓瘤藥物臨床試驗中檢測微小殘留病的技術指導原則，同年 11 月發布正式稿，血液瘤 MRD第 4 頁 共 40 頁檢測產品的臨床標準愈趨完善。產品獲批上，2021 年有泛因基因、艾沐蒽等企業的血液瘤 MRD 檢測產品獲 CE 認證。實體瘤上，MRD 檢測開始

14、探索應用的時間主要為近 5 年，目前，還沒有相關產品獲 FDA批準，整體處于臨床研究階段，方興未艾。MRD 檢測在實體瘤上的發展以 NGS 的發展為源動力。近年，MRD 檢測的發展主要集中在對 ctDNA 檢測的技術方法學的發展，從 PCR 檢測熱點突變做整體判斷，到 NGS在血漿液體活檢中的應用、追蹤患者癌種相關的突變，再到 NGS 逐漸成熟并進入臨床。以 NGS 技術為代表，經歷了“技術探索技術成熟臨床應用”的過程。期間，國內外有諸多推動 MRD 檢測行業在實體瘤領域發展的重大事件，我們對其中具有標志性獲批、納入醫保事件及具有突破意義的指南共識進行梳理。其中，重大事件上，國外以 Nater

15、a 和 Guardant Health 公司的獲批為代表，國內以指南共識為代表，具體如下：圖表 3 MRD 檢測行業在國內外實體瘤領域發生的重大事件圖片來源：蛋殼研究院整體來看，從 2020 年開始，MRD 檢測行業在國內外逐漸熱起來。隨著臨床成果發表、產品發布、企業合作，多個不同維度的產業動態陸續登場。國外，2020 年 5 月，阿斯利康與 Invitae(ArcherDX)合作開發個體化肺癌檢測方法；2021年 1 月，Grail 宣布與安進、阿斯利康、百時美施貴寶達成合作，評估癌癥早期檢測技術；同年 2 月，Analytics 分子診斷公司 ExactSciences 宣布收購測序實驗室

16、 Ashion。國內，2020 年 10 月，泛生子與艾沐蒽在加速血液瘤 MRD 的產品化上達成合作，11 月，臻和科技宣布其 MRD 檢測產品朗微博上市，這是國內首個用于肺癌的商業化 MRD 檢測服務；2021 年 5 月，世和基因在Journal of Hematology&Oncolology上發布了第 5 頁 共 40 頁國內首個多中心前瞻性腸癌 MRD 研究結果，6 月，Natera 與華大基因獨家合作將Signatera 引入中國，10 月，泛生子與阿斯利康簽署合作協議表示將共同研發實體瘤MRD 檢測產品。后續，隨著技術的不斷發展，國內諸多企業發布了 MRD 檢測產品，我們在本報告

17、 2.2節做了盤點。1.21.2 融資：頭部效應明顯，進入壁壘較高融資：頭部效應明顯，進入壁壘較高MRD 檢測行業在國內火熱始于 2020 年下半年，彼時，國內外基于 NGS 的研究逐漸成熟，國外已有成功商業化的產品 Signatera。然而，不同于伴隨診斷，MRD 檢測的技術要求更高、進入壁壘更大，我們可以看到，MRD 檢測行業的頭部效應明顯，目前，已有 3 家 IPO，多集中在 C 輪及以后，A 輪及之前的企業很少，且多是頭部玩家為擴展產品線、打造競爭優勢的戰略布局。國外亦然，畢竟 MRD 檢測產品研發的現金燃燒率不是一般的企業可以承受的。MRD 檢測產品的前瞻性研究上對患者篩選和管理上要

18、求更高。不同于早篩，MRD 檢測的入組人選必須為確診的患者用于預后的監測，在目標人群的數量上遠遠小于早篩；另一方面，不同于早篩和伴隨診斷，MRD 檢測產品的使用周期長（一般為兩年半），意味著大規模前瞻性研究的時間也需更長，如此，患者的長期管理、樣本的長期管理成為挑戰。同時，國內的頭部玩家均在實體瘤上有布局，且大多涉獵泛癌種，雖然賽道不甚擁擠，但主流的技術路線為 Tumor-agnostic 和 Tumor-informed 兩種，國外亦然。雖有突變+甲基化的創新路徑，但目前嘗試的創新方向并沒有很廣泛，且各家競爭實力雄厚，臨床之戰一觸即發。另一方面，我們看到仍然有獲得融資的創新企業，比如艾沐蒽、

19、泛因醫學，他們在技術上是佼佼者，同時布局上針對血液瘤打造差異化。艾沐蒽在 2020 年獲得 A 輪、泛因醫學在 2021 年獲得 Pre-A 輪融資，且艾沐蒽和泛生子在 2020 年達成戰略合作、其 MRD檢測產品于 2022 年獲 CE 認證，2021 年的泛因醫學的 MRD 檢測產品獲 CE 認證。整體來看，壁壘之下，近年 MRD 檢測領域的融資不算密集，對創新企業的要求甚高，且頭部玩家實力雄厚，技術進展上基本與國外同步。雖市場規模上不比早篩大，但入局者相較更少、應用上更剛需，指南共識的發布速度更快、臨床的呼吁聲更迫切，在國內外的發展同樣有一片不錯的天地。具體來看，近年融資情況如下：第 6

20、 頁 共 40 頁圖表 4 MRD 檢測行業融資盤點圖片來源：蛋殼研究院1.31.3 規模：近六年規模：近六年 CAGRCAGR 為為 66.6%66.6%，將于，將于 20302030 年增至年增至 185185 億億中國的癌癥預后及監測市場有望加速增長。據沙利文數據，中國的癌癥預后及監測市場由 2016 年的 1430 萬增至 2021 年的人民幣 4 億元，年復合增長率為 97.1%，且預計將于 2026 年增至人民幣 54 億元，2021 年至 2026 年的年復合增長率為 66.6%，并將于2030 年進一步增至 185 億元，2026 年至 2030 年的年復合增長率為 35.7%

21、。具體市場規模如下：第 7 頁 共 40 頁圖表 5 基于 PCR 和 NGS 的 MRD 檢測行業市場規模數據來源：沙利文，蛋殼研究院制迅速增長的老年人將增加精準診療的需求量。隨著中國老年人口的不斷增加，腫瘤精準醫療的需求有望增加。根據國家統計局的資料，中國 65 歲以上的人口由 2016 年的 1.5億人增至 2021 年的 2.0 億多人，預計將于 2026 年超過 2.6 億，并將于 2030 年進一步增至約 3.2 億人。而老年人是癌癥的高發人群，加之 MRD 檢測應用的剛需性，患者粘性高、檢測頻率高意味著產品的復購率將高。同時，在伴隨診斷的鋪墊下，花在臨床教育和市場教育的時間或將更

22、少。其中，2023 年至 2030 年中國 65 歲以上人口數量預測如下：圖表 6 2023 年至 2030 年中國 65 歲以上人口數量數據來源：國家統計局，蛋殼研究院制第 8 頁 共 40 頁MRD 的臨床認可度隨著干預性研究的成熟將增加。MRD 動態監測在診療和用藥指導方面發揮了重大作用，目前，雖然國內還沒有實體瘤 MRD 檢測產品獲批，但是國外已有相關的設備獲批，干預性研究的諸多臨床試驗也在開展中。同時，國內的相關指南與諸多臨床研究數據的發布也明確認可 MRD 檢測的價值。比如，非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識 推薦可手術早期非小細胞肺癌患者根治性切除術后，每 36 個月進行一次 MR

23、D 檢測，MRD 陽性提示復發風險高，需進行密切隨訪管理。生物標志物的發現及發展日益增長。MRD 檢測要解決的另一個痛點是腫瘤患者的風險分層問題。過去，區分高?；颊吆偷臀；颊咧饕罁谀[瘤的大小、分化程度以及基因表達情況，現在，通過 MRD 檢測我們可以在分子層面判斷腫瘤患者的復發風險，進而對患者進行復發風險的精準分層。隨著技術進步，更多生物標志物將被發現，與之伴隨的 MRD 檢測將用于藥企藥物上市前后的患者分型，患者預后的復發預測等。綜上，MRD 檢測在血液瘤上發展相對成熟，在實體瘤上方興未艾，以 NGS 的發展為源動力，從 2020 年開始熱起來。由于進入壁壘較高，多以頭部企業為主，融資輪

24、次集中在 C 輪及以上，目前的年復合增長率預測值為 66.6%。重大事件上，國外以 Natera 和 Guardant Health 公司的獲批為代表，國內以指南共識為代表。整體來看，MRD 檢測在應用上更剛需，指南共識的發布速度更快、臨床的呼吁聲更迫切。NGS 經歷了“技術探索技術成熟臨床應用”的過程，這個背景下，2020 年開始，MRD 檢測行業在國內外逐漸熱起來。隨著臨床成果發表、產品發布、企業合作，多個不同維度的產業動態陸續登場，目前進入臨床研究階段。近年 MRD 檢測領域的融資不算密集，進入壁壘較高，A 輪以下很少，頭部效應明顯。壁壘之下，對創新企業的要求甚高，且頭部玩家實力雄厚，技

25、術進展上基本與國外同步，臨床之戰一觸即發。MRD 檢測行業的市場規模預計將于 2026 年增至人民幣 54 億元，2021 年至 2026年的年復合增長率為 66.6%，并將于 2030 年進一步增至 185 億元，2026 年至 2030年的年復合增長率為 35.7%。第 9 頁 共 40 頁第 10 頁 共 40 頁第二章第二章 技術：路徑不統一，進入臨床驗證階段技術：路徑不統一，進入臨床驗證階段從用于血液瘤 MRD 檢測的流式細胞術到用于實體瘤 MRD 檢測的 PCR、NGS，是 MRD檢測在技術上的主要探索。近年，NGS 當屬頂流，隨著 NGS 技術的逐漸成熟，進入臨床專家的視野到被接

26、受，當前階段，諸多 NGS 技術下的實體瘤 MRD 檢測產品進入臨床應用研究的階段。然而，放眼國內外，NGS 下的技術路徑并不統一，不同于前兩年各企業在推新的方法學，現在多是用之前很穩定的方法學做臨床場景的價值輸出、臨床有效性的驗證，臨床之戰即將打響。2.12.1 應用：應用：NGSNGS 靈敏度最高，實體瘤檢測難度更大靈敏度最高，實體瘤檢測難度更大目前，MRD 檢測的技術主要是流式細胞術、PCR 和 NGS，其中，流式細胞術主要用于血液瘤，PCR 和 NGS 主要用于實體瘤和血液瘤。血液瘤的發展較成熟，在過去的 20 多年中，流式細胞術是臨床上檢測 MRD 的主要技術手段，近年，隨著實體瘤

27、MRD 檢測的應用，PCR 和 NGS，特別是 NGS 在 MRD 檢測上的應用越來越廣泛。流式細胞術通過“外在”識別腫瘤細胞，靈敏度不夠。流式細胞術通過檢測細胞表面是否存在某些蛋白質標記物，來評估樣品中是否含有癌細胞，靈敏度大概可以達到 10-4，也就是從 1 萬個細胞中識別出 1 個癌細胞。具體來看，流式細胞術主要通過“外在”識別腫瘤細胞，其原理是通過正常細胞和腫瘤細胞表面抗原的差異進行篩選。但腫瘤細胞和正常細胞抗原的差異點很少，既要發現更多的不同點，又要能夠通過相應的方法檢測出來極其困難。所以，流式細胞術敏感度的提升不易。另一方面，為了得到可靠的結果，需要新鮮的骨髓抽吸樣本，然后使用特殊

28、的抗體處理，這種抗體只粘附在帶有特定蛋白的細胞上，在樣本收集與處理上有難度。目前，國內應用最廣泛的常規流式細胞術，檢測范圍只有 10-4；國際最先進的二代流式細胞術 NGF，檢測范圍大概是 10-5和 10-6，檢測上限是：在 100 萬個細胞中，找出 1 個腫瘤細胞，檢測時間為 1 天到幾天。PCR 和 NGS 通過“內里”識別腫瘤細胞，靈敏度相對較高。與流式細胞術相反，PCR 和NGS 則是通過“內里”去識別腫瘤細胞。PCR 可以根據特有的遺傳變異，如突變或染色體變異識別惡性腫瘤細胞，本質上是增加或放大少量的特定 DNA 或 RNA 片段，使它們更容易檢測和計數。因此，即使癌細胞數量非常少

29、，也能通過 PCR 檢測出基因異常，該第 11 頁 共 40 頁檢測方法的檢測范圍大概是 10-5和 10-6，即可以在骨髓或血液樣本的 10 萬到 100 萬個正常細胞中識別出一個癌細胞，檢測周期為 1 周左右。腫瘤發生主要因為基因層面分子異常（如融合、突變、重排）等導致的，NGS 便是通過檢測基因片段的方式，去識別、追蹤腫瘤細胞。從技術角度來說，NGS 的“打擊”更加精準，遺漏的概率更小，敏感度更高。目前，在血液瘤上，國際上最先進的 NGS-MRD 的檢測范圍可以達到 10-5和 10-7，也就是說，NGS-MRD 的上限理論上可以達到 NGF 的 10 倍左右。實際上，在樣本量充足的情況

30、下，NGS-MRD 玩家的“下限”基本已能達到 10-6，這一點也得到了臨床專家的肯定。在 2022 首屆血液腫瘤 MRD 高峰論壇上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院糜堅青教授表示，從一些臨床研究來看，不管是移植前還是移植后，NGS-MRD 產品都能比流式細胞術更好地預測患者的復發情況。下表為流式細胞術、PCR 和 NGS 在檢測原理、靈敏度、樣本等方面的區別。圖表 7 流式細胞術、PCR、NGS 的區別圖片來源：蛋殼研究院國外已有相關基于 NGS 的 MRD 檢測產品得到了監管機構的認可。2018 年 9 月，Adaptive Biotechnologies 的 clonoSEQ 獲 FDA

31、 批準，用于針對急性淋巴細胞白血?。ˋLL）或多發性骨髓瘤（MM）患者的 MRD 檢測。clonoSEQ 是第一個 FDA 授權的基于 NGS 技術的 MRD 檢測產品，其提供給 FDA 的臨床數據中，包括 273 名急性淋巴細胞白血病患者，正在評估中的 323 名多發性骨髓瘤患者，和一項包括了 706 名多發性骨髓瘤患者的臨床研究。FDA 在最終的審評內容中表示，clonoSEQ 的靈敏度超過 10-6，在獲批的 4 個月后，2019 年 1 月，clonoSEQ 被納入 Medicare 的醫保覆蓋范圍，解決了大量患者的支付問題。第 12 頁 共 40 頁另外，實體瘤的 MRD 檢測難度高

32、于血液瘤。首先，腫瘤具有異質性，每個患者的實體瘤類型不一樣，并且每個患者個體內僅攜帶非常少量相同的基因突變，這意味著 panel設計的難度大；其次，可檢測的 ctDNA 含量低，實體瘤早期釋放到外周血中的 ctDNA含量一般非常少，低于血液量的 1%，那么，實體瘤 ctDNA 的檢測需要比血液瘤 MRD檢測有更高的靈敏度，對技術的要求更高。同時，血液瘤和實體瘤在 MRD 含義、檢測樣本、核酸類型等方面也有區別，具體如下表：圖表 8 血液瘤、實體瘤的區別圖片來源：蛋殼研究院2.22.2 布局：國內多布局實體瘤，泛癌種普適性更強布局：國內多布局實體瘤，泛癌種普適性更強MRD 檢測在多種實體瘤中均有

33、價值，包括結直腸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、食管癌等。但是，各癌種的 MRD 檢測技術難度、術后復發率不同，同時，國內外企業在癌種上的布局上也有差異，國內更多企業在實體瘤上布局，本節，我們重點探討實體瘤的MRD 檢測產品。實體瘤中各癌種的 MRD 檢測技術上難度不一，主要是其釋放到血液中的 ctDNA 含量有差異。實體瘤的檢測難度高于血液瘤，主要是實體瘤和血液瘤細胞在血液中釋放的可檢測 ctDNA 的含量不同所致，血液瘤在血液中釋放的 ctDNA 遠遠高于實體瘤。同樣，各個癌種突變位點有差異，病灶大小不一，釋放在血液中的對應 ctDNA 含量也有差異，意味著各癌種的 MRD 檢測技術難度不同。從

34、臨床應用的角度看，實體瘤 MRD 檢測還處于早期研究階段，未得到廣泛應用。另一方面，早期患者術后血液中的腫瘤細胞殘留量極低，實體瘤的 MRD 檢測對背景噪音、靈敏度、特異性有著極高的要求，技術門檻非常高。MRD 檢測的技術難點主要體現在突變的個性化、測序深度和背景噪音上。首先，突變具有個性化特點，每個腫瘤患者的突變譜具有較高的分子異質性，同時患者個體中僅攜帶非常少量相同的基因突變；其次，測序深度高，早中期實體瘤患者釋放到外周血中的ctDNA 含量一般較少，早期肺癌患者 cfDNA 含量平均僅 40-50ng（10mL），需要較高第 13 頁 共 40 頁的測序深度，但也存在有效深度飽和的瓶頸；

35、最后，降噪要求高，單純地增加測序數據量和深度會帶來嚴重的背景噪音和克隆性造血突變檢出等問題，可能導致 MRD 結果的假陰性或假陽性，降噪算法是 MRD 檢測的關鍵技術。圖表 9 MRD 檢測技術難點圖片來源：蛋殼研究院各癌種的新發和死亡人數有差異，肺癌的新發人數和死亡人數最高。肺癌是我國第一大癌癥，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據顯示，2021 年，中國肺癌新發病例為 95.38 萬，死亡人數 79.93 萬，發病人數和死亡人數均處于第一位。下圖為2021 年中國癌癥發病人數和死亡人數的前十大癌種，不論是新發人數還是死亡人數，肺癌均是第二名癌種的 2 倍左右。圖表 10 20

36、21 年中國癌癥發病人數前十大癌種數據來源：國際癌癥研究機構（IARC），國家腫瘤登記中心（NCCR），蛋殼研究院制圖表 11 2021 年中國癌癥死亡人數前十大癌種第 14 頁 共 40 頁數據來源：國際癌癥研究機構（IARC），國家腫瘤登記中心（NCCR），蛋殼研究院制肺癌有最多的生物標志物、較高的術后復發率及最高的 NGS 使用率。對于早期肺癌，盡管進行了手術切除，仍有部分患者出現術后疾病復發或轉移，肺癌對于 MRD 檢測的依賴度比較強，需要依靠檢測結果選擇最合適的治療策略。肺癌 MRD 檢測的必要性和迫切性已經得到臨床認可，2021 年，在第 18 屆中國肺癌高峰論壇，達成了肺癌 MR

37、D的檢測和臨床應用共識，同年，肺癌有美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）推薦最多的生物標志物，國內醫生在治療方案決策上會參考這些生物標志物。下圖為 2021 年 NCCN 推薦的常見癌種生物標志物個數，其中，肺癌有 18 個，其次是乳腺癌 9 個。圖表 12 2021 年 NCCN 推薦的生物標志物個數數據來源：NCCN，蛋殼研究院制第 15 頁 共 40 頁另外，各癌種的術后復發率也有差異，相比之下，肺癌的術后復發率較高，具體如下表：圖表 13 常見五大癌種的術后復發率圖片來源：蛋殼研究院目前，由于肺癌發現的生物標志物及開發的抗癌藥物最早且最多，基于 NGS 的治療選擇在肺癌檢測上應用最為廣泛。

38、如下圖，以 2021 年中國基于 NGS 治療選擇的患者數量計，前三大癌種的應用詳情如下，其中，肺癌基于 NGS 治療選擇的患者約有 37.1 萬名，占 58.95%的市場份額。圖表 14 2021 年中國基于 NGS 治療選擇的患者數量圖片來源：沙利文，蛋殼研究院制第 16 頁 共 40 頁和單癌種 MRD 檢測相比，泛癌種普適性更強，Tumor-informed 技術路徑下成本差別不大。在實體瘤 MRD 檢測領域，布局泛癌種的企業越來越多，泛癌種 MRD 檢測不局限癌種，獲益人群更廣泛，能夠對接受根治性手術或根治性治療的患者進行動態監控，評估復發的風險，是近來備受關注的實體瘤 MRD 檢測

39、產品。泛癌種檢測的普適性更強，一方面，即使是在同一個部位，因為細胞學形態的不同，相關突變的位點也不完全相同，比如肺腺癌跟肺磷癌；另一方面，腫瘤本身會發生一定的遠端轉移，或者是在耐藥后發生一定的轉化，可能帶來新的病灶、引起新的部位發生突變。針對同一癌種，單癌種和泛癌種 MRD 檢測產品在同樣的技術路徑下性能是一樣的，且成本差別不大，Tumor-informed 技術路徑下，WES+個性化 panel 天然適合泛癌種 MRD檢測。所以，泛癌種 MRD 檢測的經濟性、普適性較高，機制更兼容、獲益人群更廣。國外癌種布局有差異，單癌種上結直腸癌 MRD 檢測走得較快。從全球市場現狀來看，海外頭部實體瘤

40、MRD 企業在癌種布局上各有差異，重復度并不高。全球布局實體瘤MRD 檢測的代表企業有 Guardant Health、Natera、ArcherDX 等。根據 Guardant Health 公司在 2020 年 AACR 年會上發表的研究成果，針對超過萬名患者的前瞻性、多中心結直腸癌篩查研究篩查敏感性達 90.3%，特異性 96.6%。Natera 的實體瘤 MRD 產品已經被用于包括非小細胞肺癌，膀胱癌，乳腺癌，結直腸癌等多個癌種的臨床研究；ArcherDX 聚焦于肺癌。目前，還沒有實體瘤的單癌種 MRD 檢測產品獲 FDA 批準，但是，有相關設備的獲批。2021 年 4 月，Guard

41、ant Health 的結直腸癌 MRD 檢測產品 Guardant Reveal 獲得了紐約州衛生部臨床實驗室評估項目的許可。單癌種上，結直腸癌 MRD 檢測走得較快。泛癌種方面，具有代表性 MRD 檢測方法是美國 Natera 開發的 Signatera，該產品已在結腸癌、乳腺癌、肺癌和膀胱癌中進行了臨床驗證，預測復發靈敏度分別為 88%、89%、92%和100%。目前，Signatera已經實現了較為廣泛的商業化，同時被納入美國Medicare醫保，無論腫瘤類型如何，接受免疫療法治療的 Medicare 醫?；颊叨伎梢允褂肧ignatera 進行檢測。國外企業對于技術路線的選擇也有差異。

42、國外市場中，目前 Guardant Health、Natera和 Neogenomics 公司的產品已實現商業化，Invitae、Grail 和 Exact Sciences 公司的產品在研發過程當中。其中，Natera、Neogenomics、Invitae 和 Exact Sciences 公司的產品基于Tumor-informed路線，Guardant Health和Grail公司選擇了Tumor-agnostic路線，技術路線有差異。國內企業主要聚焦在實體瘤，技術路線同樣有差異。我們對國內部分企業已發布的實體瘤 MRD 產品進行統計。據不完全統計，截至 2023 年 4 月，國內共發布

43、了 19 款實體瘤第 17 頁 共 40 頁MRD 檢測產品，我們按照兩種主流技術路徑 Tumor-informed 和 Tumor-agnostic 策略統計，具體見下表：圖表 15 國內部分企業已發布的實體瘤 MRD 檢測產品盤點圖片來源：蛋殼研究院臻和科技臻和科技國內國內 MRDMRD 檢測主導的行業先行者檢測主導的行業先行者覆蓋腫瘤三大應用場景，已商業化三款 MRD 檢測產品。臻和科技是中國領先的創新腫瘤分子診斷及檢測公司，技術全面覆蓋用藥指導、預后預測和早篩三大應用場景。作為MRD 檢測主導的行業先行者和龍頭企業，公司已商業化五款癌癥預后及監測產品，含 3款 MRD 檢測產品。202

44、0 年 11 月推出非小細胞肺癌 MRD 檢測產品朗微博；2022年 2 月推出結直腸癌 MRD 檢測產品暢微博；2022 年 6 月推出泛癌種 MRD 檢測產品微適博。目前，已有 377 家醫院訂購、1720 名醫生推薦、逾 12000 名患者該服務，同時，公司推出一體化一站式進院方案，為醫院提供從樣本制備到報告生成的全自第 18 頁 共 40 頁動一站式服務。依托 MRD 專屬檢測平臺 MinerVa，構建底層技術護城河。從深度、廣度、潔凈度等維度考慮，公司自主研發了 MRD 專屬檢測平臺 MinerVa。MinerVa平臺具有以下優勢：1、嚴格驗證的固定 Panel：利用臻和科技的 NG

45、S 大 Panel（百適博），采用組織先驗（tumor-informed）策略，形成患者的個性化基因變異圖譜，定向追蹤個性化變異。2、綜合突變追蹤的廣度與深度：廣度上涵蓋 700+基因的固定 Panel，可追蹤更多變異信號，全面覆蓋腫瘤變異相關通路；深度上通過差異權重的 Panel 設計，在腫瘤熱點區域實現超高深度（30000X）測序。3、特有算法確保檢測準確度：基于上千陰性血漿數據的基線背噪庫，結合多位點聯合置信概率分析，確保檢測結果判定精準。MinerVa平臺具有超高靈敏度和特異度，最低檢出限（LOD）可低至 0.007%，追蹤不同數量變異的特異度穩定在 99.5%以上。圖表 16 臻和科

46、技的 MinerVa平臺圖片來源：臻和科技開展大規模前瞻性研究，持續打造產品競爭力。臻和科技在 MinerVa 平臺技術開發和驗證的基礎上與四川大學華西醫院劉倫旭教授等團隊共同發起大規模多中心前瞻性肺癌預后研究 LUNGCA，通過評估圍術期 ctDNA 預測 I-III 期肺癌的復發情況。其中，入組總數超過 400 例，入組患者 I 期占 67.0%，肺腺癌占 84.8%，中位隨訪時間 1068 天。另外，公司與豪森藥業合作，在中國 34 個臨床中心開展前瞻性 MRD 分層 III 期試驗。未來，臻和科技將覆蓋更多癌種的全周期應用，圍繞臨床需求持續優化產品性能、提高性價比。第 19 頁 共 4

47、0 頁2.32.3 主流：主流：Tumor-informedTumor-informed 和和 Tumor-agnosticTumor-agnostic 各有特色各有特色接下來我們重點探討 NGS 技術下用于檢測 ctDNA-MRD 的產品，其中的技術路徑主要分為兩大類：腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）和腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）。目前，不論是國外還是國內，學術還是臨床，對這兩種技術路徑多有爭論，總體來看，這兩種技術路徑各有特點，互為補充。腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）需要對腫瘤組織進行 WES+

48、個性化 panel的檢測。腫瘤組織先驗（Tumor-informed）策略首先需要對患者的腫瘤組織進行高通量測序（以 WES 為主），確定每位患者的腫瘤特異突變，并且選擇一定數量的高豐度的軀干突變定制個性化 panel（通常只包括 1650 個腫瘤特異突變），最后在患者血漿ctDNA 中檢測這些突變，相當于 WES+個性化 panel 的檢測。腫瘤組織先驗分析策略因檢測突變靶點少，大幅降低了由于技術和生物背景（比如克隆性造血）導致的假陽性風險，也因此可以進行極高深度的測序，提高檢測的靈敏度，代表產品包括 Signatera。這種檢測方法的優勢是敏感度特別高，因此最適合應用于對敏感度要求非常高的

49、場景。比如根治性手術之后，體內的腫瘤負荷非常小，此時就需要通過高敏感度的檢測方法來進行更好的 MRD 評估，而對于晚期患者治療過程當中的一些新突變的檢測，這種檢測方法就不是特別適合。但是，個性化 panel 的樣本可及性差，因為必須有組織樣本，所以不適合根治性放化療等無組織的患者，同時，對于組織異常如腫瘤細胞含量低、組織結果陰性的情況也無法追蹤。腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）不需要獲取腫瘤組織，進行固定化 panel檢測。腫瘤組織未知（Tumor-agnostic)策略主要是用一個普適性、一般有三四百個基因甚至更多基因的大 panel 進行檢測，相當于固定化 p

50、anel 的檢測。采用固定的突變panel，無須預先獲取患者腫瘤組織進行測序，可以大幅簡化流程、降低成本及縮短患者 MRD 狀態評估周期。在制定患者輔助治療的決策過程中，輔助治療的延遲可能會降低治療療效，因此快速評估患者 MRD 狀態，從而盡早進行臨床決策也十分重要。代表性的產品如Guardant Reveal MRD檢測產品，Guardant Reveal采用固定化的panel檢測 ctDNA 甲基化和基因組突變。其缺點是敏感度相對低一點，最適用于晚期腫瘤患者，因為晚期患者的腫瘤負荷高，體內的 ctDNA 含量也非常高，對檢測敏感度的要求相對不高。晚期患者在治療過程中會出現新的耐藥基因的突變

51、，需要通過一個大 panel 來進行評估，腫瘤組織未知分析在這種場景下有很好的應用前景。第 20 頁 共 40 頁就監測突變數量上，腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）優于腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）?；颊邆€性化 panel 覆蓋的位點數量由方法學設定，常見的個性化 panel 監測 MRD 選擇監測16個或更多的突變。而固定化 panel 監測 MRD的突變數量在不同患者中存在較大差異，不同癌種患者在突變圖譜上也存在較大差異，相同癌種不同患者間突變同樣存在異質性，CAPP-seq 技術采用肺癌 panel，平均每位患者檢測到 4 個

52、突變。所以，個性化 panel 監測的突變數量往往會優于固定化 panel，而監測的突變數量可能會影響 MRD 監測的靈敏度，監測的突變數量越多，靈敏度也會越高。就監測突變質量上，腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）優于腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）。固定化 panel 是預先選擇與癌種相關的基因并設計為固定的 panel，這些基因是驅動或潛在驅動基因，或至少與腫瘤的發生發展密切相關的基因。而個性化 panel 需要先進行 WES 測序，但 WES 測序往往會檢測到一些罕見或從未見過的基因，針對這些陌生基因設計的患者個性化 panel

53、存在不確定性，因為這些基因與腫瘤發生發展的相關性有多高，究竟在腫瘤中發揮什么樣的作用不夠明確。另一方面，WES 檢測的突變數量往往較多，具體選擇哪些突變進行追蹤也可能存在主觀性，在如此短的周期內難以很好地進行篩選。因此，在監測的突變對象方面，固定化panel 可能存在一定的優勢。就監測 panel 的質控上，腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）優于腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）。臨床上成熟的 NGS 檢測 panel 需要經歷探針設計、探針合成、探針庫優化、性能驗證等各個復雜環節，全程至少需要耗時數月甚至更長時間，來保證不同位點組合整體

54、均一性，以確保檢測結果的可靠性和穩定性。固定化 panel 在臨床推廣前經過長周期嚴格的探針設計、流程優化和反復驗證等工作，panel 的性能相對穩定、可靠。而患者個性化 panel 在 WES 測序完成后，要在短周期內完成個性化探針的設計和臨床檢測，對追蹤位點檢測的質量控制帶來了巨大挑戰，這種快速設計 panel 的可靠性和穩定性可能有欠缺。因此，患者個性化 panel 的策略在檢測可靠性和穩定性方面存在不足。同時，在用藥指導上，固定化 panel 相比更多針對相對熱點的突變，而這些突變所涵蓋的藥物選擇更充分，輔助治療效果更好。在腫瘤時空異質性克服上，腫瘤組織未知分析（Tumor-agnos

55、tic assays）優于腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）。首先，由于腫瘤異質性，部分患者特定腫瘤組織樣本檢測到的突變信息可能無法很好地反映腫瘤整體，以及未來遠處轉移部位的基第 21 頁 共 40 頁因突變情況，因此，基于局部腫瘤組織信息定制的 panel 代表性可能存在不足，或許會漏檢部分突變；其次，原發腫瘤基因組圖譜可能會隨著臨床治療和疾病的進展發生改變，同時，腫瘤克隆也可能一直處于不斷進化中，個性化 panel 只顧及了原來腫瘤組織中的突變，而無法對一些新發的突變進行覆蓋，也使得 MRD 的后續監測準確性可能有所下降。而固定化 panel 覆蓋的基因數量更多

56、，除了檢測腫瘤組織攜帶的突變外對于腫瘤新發突變也可能被覆蓋和檢測。因此，在這方面固定化 panel 也存在一定優勢。下表為Tumor-agnostic 和 Tumor-informed 策略的區別，包括檢測策略、深度、性能等。圖表 17 Tumor-informed 和 Tumor-agnostic 的區別圖片來源：蛋殼研究院在審批與監管方面，腫瘤組織未知分析（Tumor-agnostic assays）可能相對容易些。相比個性化 panel 的千人千面，固定化 panel 標準化程度會更高，比如，結腸癌 NCCN指南引用的文獻主要基于 Tumor-informed。另外，個性化 panel

57、在監管上會有一定的挑戰，或許，最終批準的不是固定的產品，而是一個標準化流程，這還需要和監管部門達成共識?？傊?，MRD 檢測的不同技術流派都有各自的優缺點，而臨床實踐是檢測的唯一標準?，F階段 MRD 在不同實體瘤中的研究多集中在預后方面，而且偏向于觀察性質的研究，基于 MRD 的干預性研究在國內外已有開展，但是相關的數據報道還比較少。這主要因為在臨床證據上，實體瘤 MRD 檢測與驅動基因檢測不同，需要長時間的動態隨訪，收集高質量的臨床數據，才能有力證明 MRD 的臨床價值。第 22 頁 共 40 頁比如，臻和科技與四川大學華西醫院劉倫旭教授等團隊合作，發起大規模多中心前瞻性肺癌預后分子標志物研究

58、 LUNGCA，入組患者總數超過 400 例，I 期占 67.0%，肺腺癌占 84.8%，中位隨訪時間為 1068 天。數據顯示，術后一個月內 ctDNA-MRD 陽性患者復發率為 80.8%，顯著高于陰性患者的 16.2%。隨著 MRD 檢測技術的不斷成熟，在未來或將有更多的前瞻性、干預性研究來檢驗技術的可靠性，同時，將進一步證明 MRD 檢測的臨床預測價值和臨床決策參考價值。2.42.4 創新：多突變、多組學、創新：多突變、多組學、AIAI 賦能賦能除了 Tumor-agnostic 和 Tumor-informed 兩種主流的技術路徑外，MRD 檢測技術還有其他的多創新方案，這些創新解決

59、方案主要是通過檢測更多生物標志物，提高單次檢測的靈敏度，主要包括增加生物標志物的數量與種類等。我們看到探索的方向有增加檢測突變數量的多突變檢測、增加檢測種類的突變+甲基化多組學聯合檢測以及突變+染色體的聯合檢測等。同時，在算法平臺和 AI 應用上，有開發特定的算法平臺及 AI 賦能挖掘突變位點的方案等。增加檢測突變數量的多突變位點檢測可提高靈敏度。針對腫瘤組織先驗分析（Tumor-informed assays）這個技術路線，國內外企業都在開發自己的方案。比如最經典的 signatera 只用 16 個位點，但現在有企業在位點的選擇上進行擴充，通過增加檢測的突變數量提高靈敏度。除了 WES 檢

60、測還有用 WGS 的方式去做組織突變檢測，進一步提高靈敏度。增加檢測種類的突變+甲基化檢測可提升產品性能。與其他生物分子標志物臨床應用相比，DNA 甲基化修飾通常在腫瘤早期就開始出現，且腫瘤組織 DNA 甲基化在大量基因區域通常保持較好的一致性，并具有組織和癌種間的特異性，可用于不明位置原發性癌癥的組織溯源。腫瘤特異性 ctDNA 甲基化檢測在手術或其他根治性治療后腫瘤 MRD 檢測中有潛在的應用價值。比如，血漿 Septin9 基因的甲基化水平檢測在輔助結直腸癌和食管癌診斷中有較好的靈敏度和特異性，并已有獲批試劑盒用于結直腸癌的輔助診斷。另外，用于評估術后 ctDNA甲基化檢測在指導輔助化療

61、中的應用價值的前瞻性臨床試驗正在進行，通過多重 PCR或 NGS 檢測多個 ctDNA 甲基化位點可以提高 MRD 檢測的靈敏度。通過對染色體不穩定性的檢測可有效識別腫瘤轉移。血中的信號來源于不同的組織器官，僅憑對 ctDNA 中點突變、插入缺失等變異的檢測，對腫瘤的轉移、組織特異性的信號判斷可能不足。癌癥的特征包括在多步驟發展過程中獲得的六種生物學能力,包括維持增殖信號、避開生長抑制因子、抵抗細胞死亡、無限復制、誘導血管生成、激活入侵和第 23 頁 共 40 頁轉移。這些特征的基礎是染色體不穩定性，它產生的基因多樣性加速了上述功能的獲取及炎癥反應。染色體不穩定性是細胞癌變的基礎，中低水平的

62、CIN 賦予了腫瘤細胞生長優勢，高水平CIN 與腫瘤轉移相關。超過 25000 例樣本、50 個癌種的 MSK-MET 研究證實了染色體不穩定性與腫瘤轉移負荷的關系。因此，引入染色體不穩定性，對于評估腫瘤復發轉移是很好的補充，能更好地為臨床治療提供決策參考。比如，慧算基因結合 ctDNA 突變和染色體不穩定性雙重信號，全面捕獲腫瘤發生和進展過程中的分子和細胞層面變異。其中的染色體不穩定性判讀來自染色體拷貝數或結構變異及核小體缺失區域信號，可有效提高對腫瘤轉移和復發的識別。腫瘤組織和 ctDNA 同檢策略。該策略同時對腫瘤組織樣本進行全外顯子測序及對患者血漿 ctDNA 進行固定 panel 深

63、度靶向測序，整合兩種樣本的數據，通過生信算法判斷MRD 狀態。這類技術的固定 panel 一般采用熱點突變，在一定程度上簡化了流程。但是由于腫瘤患者個體差異，在一部分患者中可能不存在固定 panel 中的任何突變。增加固定 panel 涵蓋的熱點突變數目則會導致測序成本提升。目前如 Safe-SeqS 及國內多個 MRD 檢測產品都基于這一策略。多個前瞻性臨床研究數據顯示，該策略在非小細胞肺癌和結直腸癌術后復發或轉移風險預測和輔助治療分層中具有明確的臨床指導效能。另外，還有 CTC 循環腫瘤細胞+ctDNA 的聯合檢測、染色體的片段組學檢測等，以及對已獲批的 MRD 檢測試劑進行效果監測，提升

64、產品性能等創新方案。除了提高檢測的種類和數量外，算法平臺的降噪也很關鍵。針對腫瘤組織未知（Tumor-agnostic）策略，通過算法降噪如排除克隆性造血因素、提高檢測的特異性也很關鍵，比如，在熱點突變癌種或者是偏晚期的場景用固定化 panel 檢測。但是，在患者異質性比較強或沒有熱點突變的癌種上，以及在更早期地對靈敏度和特異性要求非常高這樣場景中，就需要用更高靈敏度的個性化定制檢測方法，實現對臨床不同應用場景的適應。這就需要算法在不同樣本、不同測序平臺、不同的 panel 等，都能夠實現非常高準確度突變追蹤。比如，臻和科技的 MinerVa平臺采用 769 基因 panel（產品：百適博），

65、可覆蓋驅動突變、克隆性突變和搭車突變等多種突變類型，并采用差異權重的 panel 設計，覆蓋腫瘤熱點區域檢測深度高（30000X），為 MRD 檢測靈敏度提供保障。AI 技術可幫助優化檢測方法，提高檢測性價比。在設計固定化 panel 時可通過 AI 技術從幾十萬或更多的樣本數據中挑選重要位點，結合發生頻率、腫瘤類型、樣本類型、檢測深度和檢測下限等參數形成一個比較經濟實用、高效 panel 的檢測方案，篩選出的位點可針對單癌種或泛癌種。AI 技術通過模型訓練，對發現新位點、新的生物標志物有重第 24 頁 共 40 頁要意義，可滿足 MRD 檢測的大 panel 檢測需求，未來，隨著樣本量的積累

66、 AI 技術將發揮更重要的作用，進一步為 MRD 檢測提供優選解決方案。比如，慧算基因結合自有樣本數據庫，通過 AI 技術快速形成了基于 NGS 的特色 MRD解決方案，可適用于泛癌種 MRD 檢測。另外，經大數據挖掘出新的甲基化標志物，該marker 在 17 種實體瘤中表現出高度甲基化，可用于泛癌種MRD檢測并有效降低成本。在技術發展相對成熟的時候，AI 或可起到輔助決策的作用。在技術發展成熟時，AI 或可提供方案推薦，包括 MRD 檢測方案和下游決策方案，起到輔助決策、輔助篩選的功能。比如，有些癌種在術后或者在放療、化療前后檢測 MRD，AI 可幫助醫生做病人的全程管理。比如，根據患者情

67、況提醒醫生何時需要為患者做 MRD 檢測；得到檢測報告后，AI 可以給到一定的治療方案推薦，如聯合用藥或者不改變用藥治療方案等輔助臨床決策。這個過程中，AI 通過集合數據、訓練案例進行評估優選方案或方案進行排序等。具體來看，MRD 檢測的技術創新方案主要如下圖：圖表 18MRD 檢測技術創新方案圖片來源：蛋殼研究院慧算基因慧算基因布局布局 AI+AI+精準診療，提供全面解決方案精準診療，提供全面解決方案慧算基因是發改委首批“國家基因檢測技術應用示范中心”和“高發腫瘤及遺傳性疾病基因檢測示范中心”，公司致力于成為生物醫學大數據領域領導者，提供含腫瘤在內的 AI+精準診療全面解決方案?；谏飻祿?/p>

68、和醫學數據的 AI 評估模型和智能檢測中心，公司提供貫穿診療全過程的早期診斷、個性化用藥、MRD 監測智能診療服務，為藥物研發機構提供 phase1-4 的 AI 引擎研發服務，同時為慢病管理、遺傳性疾病、傳染性疾病、第 25 頁 共 40 頁神經免疫性疾病提供相關解決方案，為分級診療提供基于隱私計算的平臺建設服務。發現強相關甲基化 marker，大幅降低實體瘤 MRD 檢測成本?；鬯慊蛲ㄟ^大樣本數據挖掘發現了一個影響多種實體瘤發生發展甲基化 marker（命名為 BF Marker），各實體瘤患者血液樣本中 BF Marker 的甲基化比例與 NGS MRD panel 檢測的突變比例及

69、ctDNA 含量呈現高度相關性。泛癌相關性 0.82，細分癌種中，肺癌相關性 0.88，腸癌相關性 0.97。BF Marker 在 17 種實體瘤中表現出相同的甲基化模式，同時影響腫瘤相關通路及細胞功能（分化、增殖及遷移），不需要檢測大量位點，只需追蹤 BFMarker 甲基化模式改變，即可實現精準、低成本檢測?；鬯慊蚧?BF Marker+qPCR開發的實體瘤 MRD 產品，可檢測低至 10 拷貝的甲基化基因組，動態反應血液 ctDNA含量的變化，大幅降低實體瘤 MRD 檢測及動態監測的成本。圖表 19 甲基化比例與 ctDNA 含量有較強的相關性圖片來源：慧算基因AI+串聯知識庫，打

70、造腫瘤精準用藥圖譜?；鬯慊虼蛟斓哪[瘤精準用藥知識圖譜（CancerLinkX）利用深度學習和 NLP 技術，涵蓋了超過 300 萬種癌癥醫學領域實體概念，超過 600 萬種概念關系，可實現語義層面智能化的檢索。商業化上，慧算基因已幫助用戶完成超 15 萬例腫瘤專病的數據采集、數據存儲和數據解讀，完成數十套 REW 系統安裝，與超過 20 家醫療機構共建腫瘤 LDT 智能檢測中心及 AI+轉化研究中心。公司獲得軟件著作權和專利超 80 項，發表 SCI 文章超 200 篇，自主研發的泛實體瘤 MRD檢測試劑盒及腫瘤精準醫療分析系統已獲 CE 認證。未來，慧算基因將持續為生物大數據助力，結合 A

71、I+精準診療方案，為臨床提供超高性價比的產品。第 26 頁 共 40 頁綜上，NGS 下的實體瘤 MRD 檢測技術路徑并不統一，國內外主流的兩種技術路徑為Tumor-informed assays 和 Tumor-agnostic assays，兩者各有特色。同時，技術創新上，突變+甲基化為主要探索方向，另外還有突變+染色體、特定算法平臺及 AI 賦能等。實體瘤的 MRD 檢測難度高于血液瘤、各癌種的 MRD 檢測技術上難度不一，主要是其釋放到血液中的 ctDNA 含量有差異。MRD 檢測的技術難點主要體現在突變的個性化、測序深度和背景噪音上。和單癌種 MRD 檢測相比，泛癌種普適性更強，Tu

72、mor-informed 技術路徑下成本差別不大，國內企業主要聚焦在實體瘤，且泛癌種多有布局。實體瘤中，肺癌的新發人數和死亡人數最高。Tumor-informed assays 和 Tumor-agnostic assays 各有特色，國內外企業在這兩種技術路徑的布局基本各占一半，技術可靠性有待進一步的臨床驗證。創新方案主要是通過檢測更多生物標志物來實現，包括增加生物標志物的數量與種類。突變+甲基化為主要探索方向，另外還有突變+染色體、特定算法平臺等。同時，AI 可以通過挖掘重要位點來提高檢測性價比。第 27 頁 共 40 頁第 28 頁 共 40 頁第三章第三章商業化：商業化：LDTLDT

73、為主，和藥企合作為輔為主，和藥企合作為輔目前，國內還沒有實體瘤 MRD 檢測產品獲 NMPA 批準，現有的商業模式以 LDT 為主、和藥企合作為輔，支付層面上，國內的 MRD 檢測產品鮮有和保險合作。整體來看，MRD檢測行業還處于商業化初期階段，還有很長的路要走。接下來，我們重點介紹 MRD 檢測行業主要的兩種商業模式：LDT 模式及和藥企合作的模式。3.13.1 LDTLDT 模式：模式：LDTLDT 試點進入實施階段，將不斷規范試點進入實施階段，將不斷規范總體來看，國內 LDT 政策不斷規范，目前，LDT 院內試點進入實施階段。國內 LDT 首次規范，對創新項目的監管加強。2021 年 3

74、 月 18 日，由國家藥監局正式發布最新修訂的醫療器械監督管理條例（以下簡稱條例），對 LDT 模式給予了認可。條例第 53 條就 LDT 的使用場景給出了明確的規范要求，這也是政策上首次就 LDT 使用場景和規范層面作出要求。條例要求 LDT 需在滿足以下三個條件下使用：1、國內尚無同品種上市的體外診斷試劑；2、醫療機構內自研自用；3、在執業醫師指導下使用?？梢钥闯?，政策上對于創新項目的監管越來越規范。2021 年 7 月 15 日，中共中央國務院關于支持浦東新區高水平改革開放打造社會主義現代化建設引領區的意見第四條明確提出：在浦東新區范圍內允許有條件的醫療機構按照相關要求開展自行研制體外診

75、斷試劑試點。2022 年全國兩會期間，全國人大代表、廣州醫科大學附屬市八醫院感染病中心首席專家蔡衛平提出建議：對于我國醫學檢驗部門現狀而言，發展 LDT 的需求非常緊迫，建議加快推動醫學檢驗實驗室自建檢測方法服務于臨床，有條件允許第三方醫學檢驗機構開展 LDT 服務于臨床。全國政協委員、中國工程院院士陳賽娟也提交了關于大力推進基于“第二代測序”臨床實驗自建項目（LDT）開展的建議，這份提案認為，首先應盡快在醫療機構開展臨床實驗室自建項目。多方推動下，各地開始對 LDT 模式展開探索。2022 年 5 月 5 日，廣州市人民政府公報發布廣州市人民政府辦公廳關于印發廣州市戰略性新興產業發展“十四五

76、”規劃的通知，文件中提出：瞄準精準醫療、智慧醫療需求，依托基因檢測和個體化治療技術進步，構建精準診療平臺和臨床轉化體系，建設國際領先的精準醫療中心，積極支持實驗室自建檢測方法（LDT）試點，有條件允許 LDT 項目服務于臨床推廣。第 29 頁 共 40 頁2022 年 10 月 9 日，上海市深化醫藥衛生體制改革領導小組辦公室印發開展上海市公立醫院高質量發展試點工作的通知（以下簡稱通知）。通知中強調，要認真落實公立醫院高質量發展的重點任務，打造科創引領的產學研一體化發展新趨勢，鼓勵有條件的醫院開展自行研制體外診斷試劑。重磅文件陸續發布，國內 LDT 試點正式進入實施階段。2023 年初，國家藥

77、監綜合司和國家衛健委發布關于開展醫療機構自行研制使用體外診斷試劑試點工作的通知。其中，試點醫療機構包括：北京協和醫院、北京醫院、中日友好醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、中國醫學科學院阜外醫院、北京大學第一醫院這 6 家醫院，這是繼 2022 年 9月征求意見稿后的首份正式文件。2023 年 3 月，上海藥監局和上海衛健委發布上海市醫療機構自行研制使用體外診斷試劑試點實施方案，最終有 4 家醫院列入 LDT 試點單位，分別為復旦大學附屬腫瘤醫院、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心、復旦大學附屬中山醫院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院。圖表 20 近年國內 LDT 相關政策和通知圖片來源：公開資

78、料整理，蛋殼研究院制總體來看，上海 LDT 試點政策文件更具實操性，要求更細致。上海是基于國家藥監綜合司和衛健委發布的政策，針對上海區域做了具體實施規定。兩者核心內容一致，如都第 30 頁 共 40 頁強調管控風險，將醫療機構作為主體責任方，企業方可作為受托方等，但僅限于本市具有相關資質的企業。細致性表現在強調風險可控的大前提下可先行先試，優先滿足罕見疑難病診治、出生缺陷診斷等臨床需求方向。并將人員要求和管理要求做了細化，其中，管理要求主要體現在對醫療機構條件的要求上，共有 7 條，針對每個環節做出了明確的管理方向。比如，研發階段、學術審查階段、風險管理機制、信息管理系統等。同時，在人員要求處

79、，規定試點醫院 LDT 項目負責人和質量負責人不得相互兼任。在學術和倫理審查處，規定學術審查機構人員的專業組成和副高以上職稱；規定備案資料不全或不符合要求時，主管部門應當一次告知需要補正的全部內容；規定相關文件記錄應當保存不少于 3 年；特別提及發生群體性投訴時的風險管控，同時要求自制試劑包裝標簽上應當清晰標識該產品為本醫療機構自行研制體外診斷試劑，僅限本機構內使用。其中，本機構不包括醫聯體、醫療集團的其他醫療機構。這兩個文件均有管控風險，看重醫院資質，院企合作上要求雙方劃分權責。國家藥監綜合司和衛健委發布的文件對試點醫院的資質有要求，要求參加 LDT 試點的醫院滿足 2個條件，拉高了試點醫院

80、的門檻。具體如下：1、已完成醫療器械臨床試驗機構備案的三級甲等醫療機構，并開展過體外診斷試劑臨床試驗；2、具有與所開展自制試劑相對應的診療科目。另外，這兩個文件都指明醫療機構可自行制備或者委托本市具有醫療器械生產許可證且生產范圍包括第二或第三類體外診斷試劑的企業制備，這是對企業的要求；同時，要求醫療機構應當與受托生產企業簽訂委托合同和質量協議，明確雙方關于自制試劑質量安全等方面的權利、義務；另一方面，設置了退出機制，旨在促進 IVD 研發以及結合臨床實際需求。在鼓勵申報注冊處，這兩份文件都明確受益為“自制試劑向注冊體外診斷試劑轉化”模式。目前的難點在于如何基于新的技術進行規范管理。雖然 LDT

81、 試點已進入實施階段，但是，具體細節怎么操作并沒有特別清楚的說明。如果完全按照文件的標準來做，可能對于醫院和企業都很有挑戰，那么，是否會有落地的標準范圍是接下來要重點關注的方向?？傮w來看，標準化在現階段有一定難度。一方面，新技術的細節問題目前很難去界定；另一方面，數據共享與監管問題、院企以怎樣的模式展開技術合作、院企的權責劃分等問題需要商榷。下圖為這兩份院內 LDT 的政策要點，政策旨在強監管、控風險，要求重資質、明權責，具體如下：第 31 頁 共 40 頁圖表 21 兩份院內 LDT 試點文件要點圖片來源：公開資料整理，蛋殼研究院制3.23.2 藥企合作：互利共贏，逐步向早期拓展藥企合作：互

82、利共贏，逐步向早期拓展實體瘤 MRD 檢測已經不僅僅局限于“腫瘤復發監測”概念，而是伴隨整個腫瘤診療周期，從預后判斷到先于影像學預測復發，從提供用藥指導信息到藥物療效評價、耐藥克隆監測等，是一個比較好的腫瘤診療工具。整體來看，MRD 檢測企業和藥企可實現合作共贏。藥企研發腫瘤藥物呈現從晚期患者向早期患者拓展的趨勢。站在藥企角度看，大量藥企已經將目光從晚期腫瘤患者擴大到早期患者的輔助及新輔助治療，不論是靶向治療還是免疫治療，都呈現出了從晚期患者向早期患者拓展的趨勢。相比晚期，早期腫瘤患者接受治療后，需要更長的隨訪時間，更大規模的研究，更多的隨訪管理投入，才能達到預設的臨床終點。針對早期腫瘤患者的

83、 MRD 檢測天然匹配藥企研發早期腫瘤藥物的需求?；?ctDNA 的藥物靶點高靈敏度檢測也契合了靶向藥物開發的新需求。目前，腫瘤靶向藥物是針對特定基因驅動突變的分子靶點來設計，不拘泥于某個具體的癌種，而是在泛實體瘤中對藥物敏感突變做精準的人群篩選，泛癌種 MRD 檢測能夠為這類藥物開發提供高效的支持。對于泛癌種 MRD 產品而言，指導用藥是其核心價值之一，通過精準評估 MRD 狀態，以及靶向突變的狀態，讓更多不同癌種的患者獲益，面向的是更大的市場。第 32 頁 共 40 頁MRD 檢測企業和藥企在藥物上市前后都可合作，加速新藥研發。對藥企而言，MRD 檢測產品可用于實體瘤臨床治療，用于患者篩

84、選、監測，加速新藥研發。一方面，在藥物上市前，MRD 的檢測是藥企臨床實驗很重要的部分，藥企需要在臨床實驗中做入組篩選，對患者進行分層，以及探索標志物的研究和伴隨診斷的標志物；同時，臨床試驗的結果有一部分以 MRD 作為病人入組的依據和基礎，作為治療分層的基礎，藥企可根據MRD 檢測結果結合整個治療方案做回顧性研究。另一方面，在藥物上市后，MRD 檢測同樣可以作為是否用藥的輔助治療。藥企可為 MRD 檢測企業提供大量樣本，加速產品開發。實體瘤 MRD 檢測技術的研發存在兩大關鍵點：一是技術能力，二是樣本能力。優異的技術能力和樣本能力相結合，是保證產品性能、加快研發速度的核心。對 MRD 檢測企

85、業來說，藥企擁有大量使用金標準檢測的臨床樣本，可以在長期跟蹤之后，明確知道每一個樣本患者是否復發。這樣，MRD 產品就能基于大量的樣本數據來進行驗證，樣本量越大，能夠尋找到確定出的閾值就越準確。最終，這些樣本一方面可加速產品研發，一方面可實現產品性能優化。同時，對于檢測企業來說，可以在臨床試驗中植入 MRD 檢測、開發伴隨診斷產品，與藥企實現合作共贏。FDA 發布產業指導草案，鼓勵 MRD 檢測用于早期實體瘤治療藥物的開發。2022 年 6月，FDA 發布了關于 ctDNA 在早期實體瘤藥物開發中應用的產業指南草案，鼓勵通過ctDNA 進行 MRD 的檢測用于早期實體腫瘤治療藥物的開發。草案指

86、出，ctDNA 檢測不但能夠篩選含有靶向突變的患者，納入臨床研究，基于 ctDNA 的 MRD 更可能用于富集高復發風險的患者，衡量治療反應，甚至作為早期研究終點。MRD 檢測正在成為藥物開發不可或缺的一部分，可顯著提高藥物開發效率。在全球，精準診斷公司與藥企合作已成為 MRD 檢測產品開發的重要模式。比如，Grail已與 Amgen、阿斯利康、BMS 這三家全球制藥公司達成 MRD 檢測開發協議，基于血液 ctDNA 甲基化技術來檢測早期癌癥患者的 MRD，以獲得豐富的臨床樣本數據、分攤研發成本。此外，葛蘭素史克也與 Adaptive Biotechnologies 合作，在血液瘤臨床試驗中

87、使用 clonoSEQ。藥企在和 MRD 檢測企業合作時最看重的是 MRD 檢測企業的專業能力，包括 MRD 產品的質量、性能和臨床證據，同時還可能考慮檢測企業是否具備和藥企合作報證的能力。隨著 MRD 檢測的價值和意義廣泛受到認可，未來精準診斷企業與藥企就 MRD 檢測產品進行合作將越來越普遍。另外，在 IVD 注冊和渠道上，雙方還有合作可能。而隨著國內 MRD 檢測賽道逐漸成熟，如伴隨診斷和早篩一樣，出現競爭白熱化現象同樣不可避第 33 頁 共 40 頁免。但高質量產品始終是市場的稀缺資源，覆蓋廣度、布局深度，以及擁有技術、臨床驗證等綜合能力，將成為企業的制勝之道。3.33.3 賦能：賦能

88、：NGSNGS 自動化解決自動化解決“最后一公里最后一公里”問題問題目前，MRD 檢測行業商業化主要存在認知和支付上的難點。認知上，一方面是技術尚未形成統一標準，還需要臨床數據的積累及相關的專家共識去推動；另一方面是市場上對醫生和患者的教育還不夠；支付上，由于目前沒有獲批產品，所以均需自費，并且和保險公司的合作基本沒有，兩年半時間涵蓋 5 次左右的 MRD 檢測收費一般在 2-3w，價格不低。雖然理論上 MRD 檢測的衛生經濟學效益高，但是，目前 MRD 檢測技術不夠成熟、并沒有作為金標準，只是作為輔助決策，所以，目前的普惠性還不夠。另外，由于 MRD 動態監測的周期較長，對于從外地來檢測的患

89、者，在測得 1 次 MRD陰性后的患者依從性可能更差，患者管理也是問題，雖然也有終身監測、不限次數的MRD 檢測，但是這需要根據不同癌種的生存率綜合考量其成本。同時，MRD 檢測產品在獲批上有一定難度。究其根本，主要是 MRD 檢測產品的臨床有效性驗證還不夠。從臨床的角度，MRD 檢測產品怎么配合輔助治療，不同的癌種、不同的方法學上閾值如何判定仍是問題。比如 MRD 檢測陽性后是否是臨床終點？該如何調整治療方案？MRD 檢測陰性后是否進入藥物假期？這些都還需要更多的數據來證明。從監管的層面，MRD 監測產品更看重的是解決實際的臨床問題，必須要有明確的臨床場景才能進入審批，審批要做性能驗證、注冊

90、檢驗，以評價試劑盒的效能，這里需要用到企業自研標準品和國家標準品。然而，目前并沒有國家標準品供參考，也沒有 MRD檢測產品的臨床試驗標準與流程相關的文件，整體標準化不夠，還需要較長的時間鋪墊。比如，臨床有效性需要在小型的臨床研究中獲得了臨床有效性才走向實際審批，從 2021年、2022 年到今年，諸多臨床研究正在開展，這一時間軸雖長，國內企業、專家正積極推動其發展。NGS 技術的臨床可及性限制了其整體滲透進度。近年來，NGS 技術在各級醫院中的普及程度不斷提高，但具體到不同醫院，他們為患者提供高通量基因測序的實施路徑差別很大。比如，在腫瘤患者相對集中、醫療資源比較豐富的大三甲醫院，有條件引入設

91、備在院內落地，無疑會大幅提高 NGS 檢測效率，但更多的醫院或受制于通量，或基礎條件有限，涉及 NGS 檢測時，仍需要第三方檢驗所做技術支持。如今，腫瘤 NGS 技術落地臨床的可行性已經在一定程度上得到驗證，但是，NGS 的典型困境包括操作繁瑣、實驗難度大、人員要求高、實驗室空間不足，單次操作通量低，第 34 頁 共 40 頁臨床樣本的異質性，帶來臨床實驗的多樣性、復雜性，以及環境、設備、人員等一系列問題導致的實驗不穩定等。在許多原本存在需求的場景，NGS 技術并不能很好地嵌入臨床流程，導致整體滲透進展緩慢。目前的臨床 NGS 可及性方案包括和醫院共建 NGS 實驗室、NGS 自動化等。我們在

92、 2022伴隨診斷行業研究報告中對共建實驗室有詳細介紹，認為共建 NGS 實驗室可以幫助醫院搭建 NGS 的基礎設施和技術培訓，開展諸多 NGS 項目。同 LDT 試點一樣，共建NGS 實驗室是 LDT 到 IVD 過渡的中間形態，最終的目的是實現產品 IVD，同時利于醫院監管。NGS 自動化解決臨床落地的最后一公里。NGS 自動化可以將 NGS 檢測系統從樣本前處理、核酸提取、文庫構建、雜交捕獲、高通量測序等濕實驗環節，生信數據分析、醫學注釋解讀、報告出具等干試驗環節及全流程質控進行系統集成。實現 NGS 檢測從樣本到報告一鍵式、智能化、全自動完成，大幅提高臨床 NGS 檢測的效率和臨床可及

93、性。比如，精準診斷企業通過嵌入醫院的信息化系統，為醫院提供匯總患者信息、臨床信息、樣本信息、實驗數據、質控系統等 NGS 全流程的完整數據流，實現 NGS 全流程數據的自動搜集、存儲、動態分析及可視化展示以及院內基因檢測大數據的深化集成，為院內NGS 實驗室搭建起一套以真實數據為基礎的數據平臺，全面深化院內腫瘤基因檢測數據的積累與高效利用。同時，企業可以為醫院提供樣本等方面的數字化管理服務。MRD 檢測的周期長，每次檢測后需要對樣本進行管理，同時，由于腫瘤的異質性，樣本間的差別可能很大，這給樣本的管理帶來巨大挑戰，這里，數字化管理是必要的?！罢鲜健逼脚_技術得到政策鼓勵。2022 年 4 月

94、8 日，由廣州市人民政府辦公廳印發的廣州市戰略性新興產業發展“十四五”規劃強調，在醫學檢驗領域，提出積極支持實驗室自建檢測方法（LDT）試點，鼓勵開發“整合式”平臺技術，研發高端檢驗檢測一體化設備，攻克儀器的穩定性、可靠性、微型化和智能化等關鍵技術。目前，這種“整合式”的平臺技術應用還處于初期階段，隨著 NGS 技術的普及和 MRD 檢測技術的成熟，應用將越來越廣泛。第 35 頁 共 40 頁綜上，MRD 檢測行業現有的商業模式以 LDT 為主、藥企合作為輔，國內 LDT 政策不斷規范，兩份 LDT 院內試點文件于 2023 年陸續發布，目前，LDT 院內試點進入實施階段。模式上，MRD 檢測

95、企業和藥企可實現合作共贏，并可為醫院提供 NGS 自動化服務。2023 年，兩份 LDT 院內試點重磅文件發布，國內 LDT 試點正式進入實施階段。上海 LDT 試點文件要求更細致，目前已公布了 10 家試點醫院，北京 6 家、上海 4 家。兩份 LDT 院內試點的文件旨在強監管、控風險，將醫療機構作為主體責任方。一方面，對醫院的資質要求高、管理細則要求嚴格；另一方面，在院企合作上，要求雙方劃分權責。MRD 檢測企業和藥企在藥物上市前后都可合作，加速新藥研發，實現互利共贏，FDA 發布產業指導草案，鼓勵 MRD 檢測用于早期實體瘤治療藥物的開發。藥企注重 MRD 企業產品的質量、性能、臨床證據

96、及合作報證能力。近年，NGS 技術的臨床可及性逐漸改善，NGS 自動化可實現 NGS 檢測從樣本到報告一鍵式、智能化、全自動完成，大幅提高臨床 NGS 檢測的效率和 NGS 的臨床可及性。第 36 頁 共 40 頁決臨床落地的最后一公第 37 頁 共 40 頁第四章第四章趨勢：趨勢：MRDMRD 檢測應用拓展，檢測應用拓展，LDTLDT 將不斷規范將不斷規范4.14.1 應用：場景拓展，干預治療是重點方向應用：場景拓展，干預治療是重點方向MRD 檢測作為伴隨診斷后的風口，實體瘤 MRD 檢測的應用有所拓展。一方面，從圍術期拓展到整個腫瘤診療周期；另一方面，MRD 檢測將擴展應用到更多癌種。同時

97、，諸多干預性研究或將改變臨床指南和治療格局，藥物假期即是 MRD 檢測干預治療的應用之一。MRD 檢測相關的干預性研究正在進行，或將改變臨床指南和治療格局。目前，作為圍術期治療效果和復發監測的重要手段、MRD 檢測輔助治療的臨床意義不斷被證實。但是，從“證明有效”到“如何干預”才是解決臨床問題的關鍵。比如，基于 MRD 檢測結果如何調整治療方案，是否加藥、換藥、用藥時間如何安排等，臨床醫生開始探索 MRD作為生物標志物進行臨床干預性的研究。當前，有多個 MRD 檢測相關的干預性研究正在進行，如 CIRCULATE-US、COBRA、CIRCULATE-Japan、DYNAMIC-III 等，這

98、些研究或將改變現有的臨床指南和治療格局。另一方面，不同腫瘤、不同方法學的 MRD 檢測閾值如何判定也需要在接下來的研究中逐步確定。藥物假期于患者意義重大，MRD 檢測結果是藥物假期的重要指標。藥物假期即長期使用某種藥物后主動停止一段時間，其意義在于減少治療的副作用，降低耐受性，使患者獲得更久的藥物使用時間，同時還能幫助患者減輕一定的經濟負擔。MRD 檢測可以指導患者是否可以進入藥物假期，如 MRD 陰性，則可以考慮進入藥物假期；如 MRD 陽性，則需要繼續用藥或更換治療方案，以提高術后無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。目前，藥物假期需要達到以下三個標準：（1）通過 CT、MR 或 PE

99、T/CT 檢查，沒有發現明顯可測量病灶；（2）MRD 陰性；（3）CEA 陰性。進入藥物假期的患者，每 3個月進行一次隨訪，如果隨訪期間上述任何一個標準不達標，則需重新進行靶向治療。據 DYNAMIC 研究顯示，對于 II 期結腸癌患者，根據 MRD 的檢測結果指導輔助治療策略，可以在不影響患者總體無復發生存期的前提下，降低接近 50%的術后輔助化療率；IMvigor010 回顧性數據分析顯示，對于高危肌層浸潤性尿路上皮癌患者，MRD 陽性患者可以從阿替利珠單抗治療中獲益，疾病復發風險降低了 42%，總生存期（OS）延長了 41%。第 38 頁 共 40 頁4.24.2 創新：多檢測聯合是未來

100、創新方向，突變創新：多檢測聯合是未來創新方向，突變+甲基化是主流甲基化是主流突變+甲基化等聯合檢測是接下來技術上主要創新的方向。毋庸置疑，突變是目前主流的檢測方式，然而，單一的檢測可能不夠全面，而甲基化的信號比較集中，為檢測提供了比較強的信號簇，在低頻的 ctDNA 中靈敏性和特異性更高，是 2022 年發表的 CancerDiscovery?？镏攸c提出的一個新的特征。突變+甲基化的多組學聯合檢測可提高檢測性能，也是目前國內外在技術創新上主要探索的方向。比如，Guardant Health的 MRD檢測產品聯合體細胞突變+甲基化突變兩個維度作 ctNDA 評估，隊列顯示可有效預測腸癌的臨床復

101、發。同時，在早篩方面利用更廣泛的信號、多維度的模型來去做檢測，也是多組學比較熱門的應用探索領域。突變+甲基化的整體難點在結果的判斷和解釋上，比如，如果用突變+甲基化這兩個指標去判定 MRD 陰性或陽性，出現雙陽則是陽性，出現單陽應該怎么去判讀以及為什么這樣判讀，這需要更多的底層生物學研究才能突破。4.34.3 模式：進入模式：進入 LDTLDT 試點具有先發優勢，但不是終點試點具有先發優勢，但不是終點LDT 進院即為門檻，不同合作的認可度或有差異。目前，醫院作為風險的主要承擔方，對與之合作的 LDT 項目、企業資質要求必然不低，因此，能進試點醫院參與合作本身就是壁壘。壁壘之下，產品的認可度必然

102、不同，關于 NGS 的 LDT 產品，美國有獲批的途徑而國內沒有。在今年 LDT 在醫院試點不斷落實的背景下，國內或將以 LDT 進院而非設置獲批途徑的形式建立門檻、獲得“合法”身份。隨著 LDT 試點的展開，企業間的競爭或將圍繞 LDT 產品合作的醫院展開。LDT 在哪里做將是一個新的衡量標準，對大三甲試點醫院的渠道之爭也會開啟，能走下去的依然是研發能力、市場能力兼具的企業。已入院本地開展的 LDT 項目，或有機會優先進入 LDT目錄，并獲得“合法”身份。其他未入選項目，在試點階段或保持默許狀態，但從長期來看，一旦 LDT 政策運轉成熟，新項目進入 LDT 目錄或是項目開展的必要條件。能進入

103、試點醫院開展的 LDT 項目將具有先發優勢，但 LDT 試點不是終點。虹吸效應下，這一階段的 LDT 試點醫院及合作企業或將集中在頭部，能和試點醫院合作的 LDT 項目將具有先發優勢，不論是在數據上還是品牌影響力上都將給企業帶來益處。但 LDT 并不是終點，臨床需求和 IVD 導向下的退出機制將鞭策企業注重研發、提升產品能力。新的模式下，LDT 的規范性將進一步加強。第 39 頁 共 40 頁特別鳴謝（按調研訪談順序）：求臻醫學高級產品經理劉晟先生、慧算基因CEO夏林女士、慧算基因CTO王慧勇先生、臻和科技創始人兼CEO杜波先生、臻和科技首席科學官陳維之博士、吉因加產品總監龔玉華女士等。參考資

104、料：1、中國抗癌協會：液體活檢中國腫瘤整合診治技術指南20232、吳一龍等：非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識3、張嘉濤，楊學寧，吳一龍：引領肺癌治療新時代的標志物微小殘留病灶4、臻和科技：招股說明書5、蛋殼研究院：2022伴隨診斷行業研究報告6、頭豹研究院：MRD動態監測與癌癥術后治療策略革新第 40 頁 共 40 頁免責申明：本報告的信息來源于已公開的資料和訪談，蛋殼研究院對信息的準確性、完整性或可靠性不作保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映蛋殼研究院于發布本報告當日的判斷，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，蛋殼研究院可能發布與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。蛋殼研究院不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，蛋殼研究 院對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。版權聲明：本文檔版權屬于蛋殼研究院/北京蛋黃科技有限公司，未經許可擅用，蛋黃科技保留追究法律責任的權利。蛋殼研究院（VBR）:蛋殼研究院關注全球醫療健康產業與信息技術相關的新興趨勢與創新科技。蛋殼研究院是醫健產業創投界的戰略伙伴，為創業者、投資人及戰略規劃者提供有前瞻性的趨勢判斷，洞察隱藏的商業邏輯，集合產業專家、資深觀察者，盡可能給出我們客觀理性的分析與建議。