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1、1 “迅猛新分子”白皮書 藥明康德內容團隊出品 2023 年 11 月 2 卷首語卷首語 當新分子浪潮洶涌而至當新分子浪潮洶涌而至 以細胞療法、基因療法、抗體偶聯藥物以及 RNA 療法等為代表的新分子治療模式，正迎來快速發展期。對于整個醫藥行業的研發格局，這些療法無疑帶來顛覆性的變革。從近年來已獲批準新藥和生物醫藥公司最新研發管線來看，新分子類型（New Modality）療法的研發步伐越發疾進。全球監管機構也認識到其潛能，為其開發進程提供了眾多指導及促進措施。毫無疑問，新分子療法在疾病治療中的優勢備受矚目。首先，如基因療法、反義寡核苷酸（ASO）及 RNAi療法等，能夠靶向傳統療法無法靶向的

2、疾病，為應對疾病提供更廣泛治療選擇。即使對傳統療法可靶向的疾病，新分子類型療法也有望提供更安全、更有效的治療方式，造福更多患者。另一個優勢在于，新分子治療模式可以進行模塊化設計，且其模塊可根據不同靶點進行更換。這就意味著，隨著技術平臺的成熟，新療法可以在相對較短時間內開發出精準的治療方案。更重要的是，基因療法與細胞療法為“治愈”難治疾病提供了可能性，如通過一次治療即有可能“治愈”疾病。例如，全球首位接受 CAR-T 治療的患者 Emily Whitehead 已健康 10 年，另兩名接受 CAR-T 治療的成年患者也已健康十載。我們相信，隨生物醫藥技術日新月異，各種創新治療模式層出不窮，將對生

3、物醫藥行業產生深遠影響。不難預見，細胞和基因療法發展迅猛，正在引領新一輪產業浪潮。同時，包括寡核苷酸療法、蛋白降解劑、肽類藥物等創新療法也在同時積極發展，有望為患者提供更豐富的治療選擇。在此“迅猛新分子”白皮書中，我們將展現來自全球領域 50 多位新分子療法先鋒的獨家訪談。他們將帶來對于新分子類型藥物研發現狀、挑戰和趨勢的深刻洞見。讓我們掀開新的篇章，并一道期盼，在創新力量的驅動下，生物醫藥產業的未來會更加蓬勃發展，也將更好地造福人類健康！3 目錄目錄 卷首語卷首語 .2 2 當新分子浪潮洶涌而至.2 綜述綜述 .5 5 一圖看懂：新分子治療大潮洶涌而來.5 攻克“不可成藥”，這些進展你都知道

4、嗎？.9 批準數創新高，一文看懂細胞和基因療法最新趨勢.15 RNA 療法時代，誰能成為產業“新寵兒”？.20 奇跡 or 契機？細胞與基因療法的破局之道.24 人物訪談人物訪談 .2929 俞立教授領銜創立，天使輪融資超億元，邁格松生物有何特色？.29 姜偉東博士創立，Pre-A 輪融資超 1 億元，這家新銳有何特色？.34 立凌生物王文博博士：未來十年，TCR 療法有望百花齊放！.38 領諾醫藥韓照中博士：創新藥研發道路雖曲折，但前途是光明的！.43 吸引羅氏子公司超 1.9 億美元合作，神曦生物有何特色？.48 邦耀生物鄭彪博士：未來細胞可變成“微型藥房”.53 讓細胞療法成為一勞永逸的

5、治愈性療法！這家新銳的策略是？.58 3 年攻克不可成藥靶點進入臨床，新銳憑何快速實現飛躍？.63 新景智源彭松明博士：兩年內將推動 24 款 TCR-T 產品進入臨床.71 1 億美元助推反義寡核苷酸療法，這家 RNA 新銳如何增強基因表達？.76 AAV 也能遞送大型基因，這家新銳如何突破載體局限？.80 利用深度學習技術挑戰“不可成藥”界限，這家新銳打算怎么做？.83 首款基因療法獲批臨床，C 輪融資達數億元，輝大基因有何特色？.87 當 XDC 遇上納米技術，將碰撞出怎樣的火花？丨專訪張富堯博士.92 澤生科技周明東博士：專注 23 年，只為患者開發中國原研新藥！.96 柏全生物創始人

6、許杰博士：抗腫瘤新靶點的探尋需要敬畏生命之心.101 聚焦“難以成藥”靶點，3 款產品已進入臨床，勤浩醫藥有何獨特之處？.105 A+輪融資超億元，首款產品即將申報上市，寧丹新藥有何特色？.111 A+輪融資超 2 億元，開發創新 rAAV 基因療法，至善唯新有何特色？.116 貝斯生物徐天宏博士：立足堿基編輯等底層技術，開發突破性 CGT 療法！.121 手握基因組“鉛筆和橡皮”，我們能為患者帶來什么？.126 可瑞生物謝興旺博士：未來 10 年，TCR 療法有望迎來這些里程碑進展！.131 更快發現新靶點，這種技術能打開研發新大門嗎？.136 融資近一億美元攻克“不可成藥”，這家新銳打算怎

7、么做？.139 用微生物攻克腫瘤微環境，他們是怎么做到的？|迅猛新分子.141 癌癥為什么難治？要怪就怪這種 DNA.144 標新生物楊小寶博士：未來 10 年，蛋白降解藥物將進入百花齊放的時代.147 重建人體免疫平衡，這種“活療法”能如何治愈疾??？.151 利用表觀遺傳調控技術，打造新一代基因編輯療法！.154 能啃下實體瘤這塊硬骨頭，新型細胞療法有哪些獨到之處？.159 堅持“源頭創新，靶點前移”，做真正有臨床價值的新藥！.162 從根源治療脫發！這家新銳正在開發讓毛囊再生的獨特方法.166 啟明創投等看好，超 10 款 CAR-T 產品在開發，原啟生物有何獨特之處？.169 4 探索“

8、無法治愈”疾病治愈可能性，開發新一代化學誘導通用型細胞藥物.174 近 10 款新藥在開發，旨在改寫腫瘤免疫治療，漢康生技的底氣是什么？.179 可延長動物模型壽命 4 倍！聽大咖說這種基因療法有什么不同？.183 開發全球首創 Bi-XDC，這家公司的底氣是什么？|專訪黃保華博士.186 另辟蹊徑，全新策略能否突破實體瘤細胞治療挑戰？|專訪孫敏敏博士.190 單一療法覆蓋多種癌癥抗原，“全能型”腫瘤 NK 細胞療法是如何誕生的.195 半年內連獲兩輪融資，這家新銳如何攻堅核藥“硬骨頭”？.198 拓領博泰尹航教授：加速實驗室成果轉化，開發全新機制自免疾病藥物.203 穿越“寒冬”，迎接基因治

9、療的光輝未來|專訪微光基因 CEO 胡洋博士.209 克服遞送難關，這種基因療法如何針對疾病源頭？.214 格博生物 CEO 盧剛博士：蛋白降解藥物研發道阻且長，但未來可期.217 如何完全發揮基因療法潛力？新銳公司創始人這么看.222 如何突破核酸藥物遞送瓶頸？聽聽大咖怎么說.225 下一代免疫療法即將問世，體內細胞重編程技術有望引領潮流.228 環碼生物王澤峰教授：環形 RNA 技術還“年輕”，未來“大有可為”！.231 治療神經退行性疾病，基因療法成功的關鍵是什么？.235 每年批準上百款基因療法，關鍵是什么？.238 對話賽嵐醫藥 CEO 吳海平博士：改變細胞“命運”，表觀遺傳藥物開發

10、未來可期！.240 加速干細胞療法產業化，我們還需要做些什么？|對話血霽生物創始人.246 解決細胞療法來源瓶頸，這家新銳打算這么做.252 禮來亞洲基金、啟明創投、紅杉中國等看好，士澤生物有何獨特之處？.255 A 輪融資近一億美元，這家新銳如何突破核酸藥物遞送瓶頸？.259 映恩生物朱忠遠博士：以三代 ADC 為起點，在創新藥物開發路上用心奔跑.262 5 綜述 一圖看懂：一圖看懂：新分子治療大潮洶涌而來新分子治療大潮洶涌而來 日前，一張來自行業媒體 BioCentury 的圖片在朋友圈里傳開，引起廣泛關注。這張圖總結了細胞療法、基因療法、抗體偶聯藥物等新興的新分子治療模式，自 2011

11、年以來的獲批趨勢。趨勢表明這些全新類型療法問世的速度正不斷加快，更好地造福全球病患。圖片來源：BioCentury 官網（https:/ 地遞送到腫瘤細胞中，在發揮抗癌作用的同時，又避免對健康細胞的影響。早在 2000 年，首款 ADC 療法 Mylotarg 就獲得 FDA 加速批準上市，用于治療急性髓系白血病患者。然而由于毒副作用，它在獲批 10 年之后退市?？贵w偶聯藥物的開發也一度陷入沉寂。這是因為，這個概念看似簡單，但是在實際操作中面臨多重挑戰。其中將細胞毒性藥物與抗體偶聯在一起的連接子的作用至關重要。如果連接子太早釋放藥物，就會在血液中產生脫靶毒性；如果在靶細胞區域不能夠有效釋放載荷

12、藥物，又會影響對癌細胞的殺傷作用。因此，一個優秀的連接子要做到，對于載荷藥物“不該釋放時絕不放手，該釋放時當機立斷”。近年來，業界投入了大量的研發精力和資源用于優化抗體偶聯藥物的結構。隨著關鍵技術的突破，抗體偶聯藥物終于破繭成蝶，接連獲批。雙特異性抗體的開發也需要面對療法穩定性、遞送模式和制造工藝方面的挑戰。首款獲批的雙特異性 T細胞銜接蛋白 Blincyto 需要患者長時間持續接受靜脈輸注。隨著雙特異性抗體結構設計的完善，具有更長半衰期的雙特異性抗體療法不斷出現，已經有上百款雙抗療法進入臨床開發階段。這些新分子治療模式問世速度的加快，不但得益于研發瓶頸方面的突破，也體現了它們在治療疾病上的優

13、勢。新分子治療模式如何更好地造福病患？新分子治療模式如何更好地造福病患？新分子治療模式在治療疾病方面上的優勢體現在多個方面。首先，它們可以用于靶向傳統治療模式無法靶向的靶點，比如基因療法，反義寡核苷酸（ASO）和 RNAi 療法治療的疾病中，致病基因突變雖然已經被發現很久，但是它們無法用傳統小分子或者抗體療法進行靶向，新治療模式提供了靶向這些靶點的新手段。即便是針對可以被傳統治療模式靶向的靶點，新治療模式也可以提供更安全、有效、造福更多患者的療法。這在 HER2 靶向療法上得到充分的體現，靶向 HER2 的多款 ADC 表現出卓越的療效。近日，阿斯利康和第一三共聯合開發的 Enhertu 首次

14、給 HER2 低表達的乳腺癌患者提供了 HER2 靶向治療選擇。其次，多種新分子治療模式具有可編程的模塊式設計方式，這意味著隨著技術平臺的成熟，它們可以在較短的時間里根據不同的靶點，替換療法設計中的模塊，迅速開發出具有針對性的療法。比如 RNAi 療法和ASO 療法都通過與 mRNA 序列的互補結合來產生治療效果。只要改變寡核苷酸的序列，就可以針對不同的靶點，開發出全新的療法。在今年的藥明康德全球論壇上，Laronde 公司首席執行官 Diego Miralles 博士表示，這種可編程的療7 法開發是提高生物醫藥產業研發效率的重要驅動力之一。這些可編程的新治療模式，也給罕見病患者帶來了希望。很

15、多罕見病是由于基因中出現了罕見的基因突變，它們的患者人數稀少，甚至世界上只有一名患者。ASO 療法可以通過與特定 RNA 結合，防止有毒蛋白的表達，或者改變 mRNA 的剪接，生成具有功能的蛋白。致力于開發 ASO 療法的 Ionis 公司創始人 Stanley T.Crooke 博士已經成立了 n-Lorem 基金會，與學術機構和行業合作伙伴攜手開發治療超級罕見病患者的個體化 ASO 療法。細胞療法和基因療法還提供了通過一次性治療，“治愈”疾病的可能性。今年，首位接受 CAR-T 療法治療的兒童患者 Emily Whitehead 已經 10 年無癌了。今年在學術期刊 自然 上發表的論文中，

16、全球知名 CAR-T 療法專家 Carl June 教授領銜的團隊發現，接受 CAR-T 治療的兩名成人患者也已經 10 年無癌。他表示：“基于這些結果，我們現在能總結說，CAR-T 療法真的可以治愈癌癥患者?！苯斋@得歐盟批準的基因療法 Upstaza 的臨床試驗數據也顯示，接受一次治療后，患者的運動和認知功能改善可以持續 10 年之久。它們讓“一次治療，終身獲益”的理想成為可能。展望未來展望未來 目前，多款雙特異性抗體療法處于 3 期臨床開發階段，不少雙特異性抗體已經進入監管審評階段，有望近日獲得批準。比如，楊森公司的雙特異性抗體 Tecvayli（teclistamab）已經獲得歐洲藥品

17、管理局的人用藥品委員會（CHMP）的推薦，有條件上市用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤。羅氏的 Lunsumio（mosunetuzumab）已在歐盟獲得批準，今年年底之前有望獲得美國 FDA 的批準。艾伯維也計劃在今年遞交與 Genmab 合作開發的雙特異性抗體療法 epcoritamab 的上市申請。在基因療法方面，未來一年中多款療法可能獲批上市，包括用于治療 Leber遺傳性視神經病變的 Lumevoq（lenadogene nolparvovec），治療 地中海貧血的 betibeglogene autotemcel，治療血友病 B 的etranacogene dezaparvovec，

18、治療血友病 A 的 valoctocogene roxaparvovec 等。更多的新分子治療模式也在不斷涌現，比如 CRISPR 基因編輯作為摘得諾獎桂冠的突破性發現，催生的體外基因編輯療法 CTX001 有望今年遞交監管申請，成為首個獲批的基因編輯療法。Intellia Therapeutics開發的體內編輯療法也已經表現出治愈潛力。mRNA 技術在新冠疫苗開發領域獲得成功之后，正在擴展到其它傳染病和腫瘤學領域。全球的監管機構也認識到新分子治療模式的潛力，并就其開發提供了多重指導和加速開發措施。比如，日前歐盟發布的優先藥品（PRIME）認定 5 年分析報告顯示，包含基因療法和細胞療法在內的

19、先進治療藥物8 獲得 PRIME 認定的比例最高。根據藥明康德數據庫的統計，最近 3 年里，基于新分子治療模式的 23 款療法和疫苗獲得美國 FDA 的批準，約為 2019 年以前 FDA 批準的所有這類療法總數的 150%。這些數據顯示了新分子治療浪潮洶涌而來的趨勢。期待更多創新療法早日問世，造福廣大病患。（本文于 2022-08-10 發表于藥明康德微信公眾號）參 考 資 料：1 Letter from the Editor:new modalities to decorate your wall.Retrieved August 9,2022,from https:/ 9 攻克攻克“不可

20、成藥不可成藥”，這些進展你都知道嗎？，這些進展你都知道嗎？縱觀新藥開發歷史，“難以成藥”的靶點始終是科學家們想要挑戰的圣杯。隨著首個 KRAS 抑制劑在去年獲批上市，這一領域又掀起了一波新的熱潮。在這篇文章中，我們將為大家回顧 2022年在解決“難以成藥”難題上的諸多進展和突破，并展望這一領域的未來發展趨勢。值得一提的是，今年這一領域共有 43 家新銳獲得約 28.5 億美元的早期融資。FDAFDA 新藥：共價或別構抑制新藥：共價或別構抑制 2022 年，FDA 批準了多款與“難以成藥靶點”相關的新藥，其中不乏一些具有里程碑式的創新療法?？紤]到這些療法多為“first-in-class”新藥，

21、或是治療某類疾病的“首款”療法，這也表明一些“不可成藥”或“難以成藥”的靶點已成為過去，許多原先“無藥可用”的患者的困境也將得到改善。20222022 年獲年獲 FDAFDA 批準的一些利用共價或別構機制結合靶點的新藥（藥明康德內容團批準的一些利用共價或別構機制結合靶點的新藥（藥明康德內容團隊制圖）隊制圖）今年 9 月，Sotyktu（deucravacitinib）成為首款獲 FDA 批準上市的 TYK2 抑制劑。這款療法在去年就被預測是今年的諸多重磅療法之一，一方面，這是因為它是中重度銀屑病口服療法上，近 10 年來的首個創新；另一方面，這也是因為 TYK2 這個靶點的特殊性。10 作為

22、JAK 家族成員之一，TYK2 是一種介導 IL-23、IL-12 和 I 型干擾素（IFN）信號轉導的細胞內信號激酶。由于激酶催化蛋白域結構上的相似性，靶向催化位點的激酶抑制劑往往不能獲得很高的特異性。先前，科學家們就發現針對 TYK2 的抑制劑，也會抑制 JAK 家族的其他激酶，帶來額外的副作用。而 deucravacitinib 則表明通過靶向結合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特異地抑制激酶活性，并生成具有臨床效益的新藥。這一全新的藥物開發思路有望用于其他激酶，解決其他同樣“難以成藥”靶點的藥物開發難題。今年 12 月，FDA 也批準了第二款直接抑制 KRAS 突變體活

23、性的靶向療法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制劑 Krazati（adagrasib）。這一療法的問世不僅為攜帶 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者提供新的治療選擇，也進一步宣告 KRAS 抑制劑的成功不是偶然。未來針對 KRAS 其他突變，乃至其他傳統上“不可成藥”靶點的療法同樣值得期待。除了這兩款藥物外，今年 FDA 批準的新藥中還有數款藥物同樣使用共價抑制或別構抑制的機制（詳見上表）。展望未來，輝瑞（Pfizer）開發的一款用于治療斑禿的共價雙激酶抑制劑ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤?。˙iogen）開發的用于治療產后抑郁癥和

24、抑郁癥的 GABAA 受體陽性別構調節劑 zuranolone 均已在美國遞交上市申請，有望在 2023 年獲得回復。這些療法的進展，也從側面反映了當下產業開發小分子藥物的一些策略。蛋白降解療法，未來的生力軍蛋白降解療法，未來的生力軍 在共價抑制劑和別構抑制劑之外，以 PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解療法在近年來取得飛速發展，也成為了未來攻克“難以成藥”靶點的新希望。今年，此類技術朝著攻克“難以成藥”靶點的目標邁出了勇敢的步伐，比如 Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式進入臨床，挑戰知名的難成藥靶點 STAT3。根據該公司最新信息，這款療法已在劑量遞增試驗

25、中顯示出了實質性的靶點敲低作用，且未觀察到劑量限制毒性。又比如 Plexium 公司今年獲得 1.02 億美元的融資開發新一代靶向蛋白降解療法，而其中就包括一款選擇性降解 IKZF2 轉錄因子的分子膠傳統意義上說，轉錄因子是一類難成藥的靶點。除了這些進展外，其他一些蛋白降解療法主要集中于已知可成藥的靶點，以做概念的進一步驗證。譬如 Arvinas 開發的靶向降解雌激素受體（ER）的 PROTAC 蛋白降解劑 ARV-471 日前公布了最新數據，在治療晚期或轉移性 ER+/HER2-乳腺癌患者的 2 期臨床試驗中取得了 38%的臨床獲益率（CBR）。Nurix Therapeutics 的 BT

26、K 靶向降解劑 NX-2127 在接受過多種前期治療的復發/難治11 性慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者中，也顯示可以強力而且持久地降解 BTK，讓多名患者獲得有意義的臨床獲益。多項科學突破引人關注，未來可期多項科學突破引人關注，未來可期 2022 年，對于諸如 p53、Myc、WEE1 等“老大難”的不可成藥靶點，多個科研團隊設計出了可靠的針對性策略，并獲得了令人欣喜的初步成果，為后續類似靶點的藥物開發提供了可借鑒的路徑。在靶向 p53 上，加州大學舊金山分校（UCSF）的 Kevan M.Shokat 教授團隊開發了一款能夠與 p53 Y220C 突變體結合的小分子共價化合物，并實現了把其

27、熱穩定性恢復到和野生型 p53 相當的程度。這一突破性研究有望打開靶向 p53 這一歷史上“不可成藥”靶點的大門。這一進展正是源自 KRAS 抑制劑帶來的啟示Shokat 教授的課題組已在靶向 KRAS 領域深耕多年?？紤]到 RAS 蛋白本身缺乏可供藥物結合的活性口袋，其團隊在 2013 年的一篇自然論文中描述了將 KRAS G12C 突變體“鎖死”在失活構象的“口袋”，為特異性抑制 KRAS G12C 突變體的活性提供了潛在靶標。這一思路有望同樣應用于 p53 這個靶點。由 Shokat 教授聯合創建的Nested Therapeutics 公司也在今年獲得 9000 萬美元助力，朝著這個目

28、標發起沖擊。與 RAS 蛋白類似，Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情況下甚至沒有固定的構象，很難被小分子藥物靶向。耶魯大學的蛋白降解先驅 Craig M.Crews 教授團隊在其之前開發的PROTAC 蛋白降解技術基礎上，又開發了一種靶向降解目標蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一種轉錄因子，該團隊將 Myc 結合的保守 DNA 序列與能夠招募 E3 泛素連接酶的化學基團連接在一起，以求通過這種方式降解 Myc。體外實驗顯示，此種蛋白降解劑能夠有效降低細胞內的 Myc 水平。研究人員表示，這種新技術不但可以降解 Myc 蛋白，同樣也很容易拓展到靶向其它難以成藥的轉錄因子。除了靶點抑

29、制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，穩定靶標蛋白也是一種極具潛力的成藥策略。加州大學伯克利分校的 Daniel Nomura 教授團隊與諾華生物醫學研究所（NIBR）的研究人員合作開發了一種稱為去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTACs）的新治療模式，該方法能利用去泛素化酶，去除會被降解的靶標蛋白表面的泛素鏈，從而防止它們的降解并穩定蛋白水平?；谠摍C制，研究人員已開發了一款能夠穩定腫瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年 7 月，一家名為 Vicinitas Therapeutics 的新銳公司獲得 6500 萬美元的 A 輪融資，拓展這一技術。12 投資賦能技術，別開蹊徑解決不可成藥投資賦

30、能技術，別開蹊徑解決不可成藥 今年，針對解決“不可成藥”靶點，投資人們也展現出了相當的熱忱。對新銳公司的早期（B輪及 B 輪前）投融資活動分析表明，投資人關注該領域的多種發展方向2022 年，這一領域共計有 43 家新銳獲得了約 28.5 億美元的融資。從早期投資結果我們可以發現，專注于開發賦能性技術的公司或平臺更受親睞。這些新銳公司的創新藥物發現技術可能更好地模擬生物系統，提高研發速度和規模，讓對化學空間的探索更為有效和廣泛。2022 年，多家“平臺型”或“發現引擎”公司獲得了投資人的關注，以下列舉幾家典型的公司：Odyssey Therapeutics 在 B 輪融資中獲得了 1.68 億

31、美元。通過結合人工智能和機器學習，該公司期望能更好地設計分子，并挑戰那些已被驗證但尚無上市的解決方案的靶點；OMass Therapeutics 在 B 輪融資中獲得了 1 億美元。它則利用天然質譜技術（Native MS）觀察天然狀態下的膜蛋白生物學，發現這些蛋白靶點上的天然變構結合位點，從而篩選可用于經過高度驗證但難以成藥的靶點的先導化合物；由諾獎得主 Robert Lefkowitz 教授共同創建的 Septerna 在 A輪融資中獲得了 1 億美元。該公司基于其獨有的 Native Complex 技術平臺，能夠在細胞環境之外重現 GPCR 的天然結構、功能和動力學，并基于結構進行藥物

32、篩選和設計。除了創新藥物開發平臺，使用新方式抑制或降解具挑戰性靶點的公司也是投融資的熱點。Triana Biomedicines 公司在 A 輪融資中獲得了 1.1 億美元。該公司致力于開發基于 E3 泛素連接酶的分子膠，其藥物發現引擎能夠搜索 600 多種不同的 E3 連接酶，根據適應癥和靶點挑選最佳E3 連接酶進行藥物開發；Bonum Therapeutics 是一家專注于開發基于其專有別構調節平臺的條件性活化藥物的公司，在 A 輪融資中獲得了 9300 萬美元。其新聞稿稱，其開發的創新抗癌藥物能在接觸到腫瘤靶點后主動“變形”，精準抗癌的同時還能避免藥物的副作用；GluBio Therap

33、eutics 也在今年完成了兩次 A 輪融資，總計獲得近 7200 萬美元。該公司正在開發分子膠和雙特異性靶向蛋白降解劑。結語結語 2022 年，朝著攻克“難以成藥”靶點的難題，醫藥產業們邁出了多個堅實的步伐無論是新藥獲批、臨床進展、學術研究，都有一些可圈可點的進展。此外，多家具有潛力的公司也獲得了資金的積極支持，有望為未來帶來嶄新的活力。我們相信，這些階段性的進展，僅僅只是開始，13 還有太多”不可成藥“的靶點等著我們去攻克。我們也期待在 2023 年能看到更多在這一領域上的好消息?。ū疚挠?2022-12-28 發表于藥明康德微信公眾號）分析方法論：本次統計包括 2022 年 1 月 1

34、日12 月 19 日發布投融資新聞，且針對“難以成藥”靶點的新銳公司（定義為針對 KRAS 等知名不可成藥靶點，或使用共價抑制、別構抑制、蛋白降解、蛋白穩定等創新技術開發主要管線），僅統計融資輪次在 B 輪及之前，且融資金額大于 1000 萬美元的融資事件。如果融資事件的貨幣單位不是美元，則依據當時匯率進行換算?？紤]到匯率會隨時間發生變化，融資總數僅做參考，詳細融資情況還請見附件。未符合以上條件的公司（如獲得融資，但未公布金額）未被納入列表。參考資料：1 U.S.Food and Drug Administration Approves Sotyktu(deucravacitinib),Ora

35、l Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.Retrieved September 9,2022,from https:/ 2 Mirati Therapeutics Announces U.S.FDA Accelerated Approval of KRAZATI(adagrasib)as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)w

36、ith a KRASG12C Mutation.Retrieved December 12,2022,from https:/ 3 FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizers Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.Retrieved September 9,2022 from https:/ 4 Sage Therapeutics and Biogen Present Further Analyses from Phase 3 SKY

37、LARK Study of Zuranolone in Postpartum Depression at the European College of Neuropsychopharmacology(ECNP)Congress.Retrieved October 17,2022 from https:/ 5 Kymera Therapeutics Doses First Patients in Phase 1 Oncology Trials of STAT3 and IRAKIMiD Degraders KT-333 and KT-413.Retrieved June 15,2022 fro

38、m https:/ 6 Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38%in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial(VERITAC).Retrieved November 22,2022 from https:/ 7 Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chron

39、ic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development.Retrieved May 26,2022,from https:/ 8 Guiley and Shokat,(2022).A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability.Cancer Discovery,https:/doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-038

40、1 14 9 Nested Therapeutics Launches With$125 Million Financing.Retrieved October 7,2022,from https:/ 10 Samarasinghe et al.,(2022).OligoTRAFTACs:A generalizable method for transcription factor degradation.RSC Chemical Biology,DOI:10.1039/d2cb00138a 11 Henning et al.,(2022).Deubiquitinase-targeting c

41、himeras for targeted protein stabilization.Nature Chemical Biology,https:/doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2 12 Vicinitas Therapeutics Launches With$65 Million in Series A Financing to Advance Precision Medicines to Stabilize Key Proteins to Treat Disease.Retrieved July 28,2022 from https:/ 13 ODYSS

42、EY THERAPEUTICS ANNOUNCES OVERSUBSCRIBED$168 MILLION SERIES B FINANCING.Retrieved October 13,2022,from https:/ OMass Therapeutics Raises$100 Million in Series B Financing to Progress Drug Pipeline in Immunology and Rare Diseases.Retrieved December 26,2022，from https:/ Septerna Launches With$100 Mill

43、ion Series A Financing to Expand the Frontier of GPCR-Targeted Medicines Using the Native Complex Platform.Retrieved January 27,2022,from https:/ TRIANA Biomedicines Launches With$110M to Unlock the Full Potential of Molecular Glues.Retrieved April 7,2022,from https:/ 17 Bonum Therapeutics Announces

44、 a$93M Series A Financing to Advance a Novel and Validated Class of Conditionally Active Therapies.Retrieved November 15,2022 from https:/ 18 GluBio Completes Series A+Financing of$22 Million to Advance the Development of Novel TPD Drugs.Retrieved December 26,2022,from https:/ 15 批準數創新高，一文看懂細胞和基因療法最

45、新趨勢批準數創新高，一文看懂細胞和基因療法最新趨勢 2022 年對于全球生物醫藥產業來說并不容易。如果要從這特殊的一年中尋找閃光點，則一定有細胞和基因療法的一席之地。今年在全球范圍內，共有至少 8 款創新的細胞和基因療法獲批，為歷年來新高。多家新銳在 2022 年獲得風投融資，致力于解決細胞和基因療法領域創新療法開發面對的挑戰。在今天的這篇盤點中，藥明康德內容團隊也將和大家一道回顧這一領域近期的進展，并展望這一領域的未來發展趨勢。目標：每年批準目標：每年批準 2020 款細胞和基因療法款細胞和基因療法 作為一類新興的治療模式，細胞和基因療法自誕生起就得到了產業的厚望。幾年前，美國 FDA曾預計

46、到 2025 年，每年批準的細胞和基因療法能達到 10-20 個！而今年，全球共有 8 款細胞和基因療法獲批，朝著這個目標邁出了堅實的一步。從獲批的適應癥上看，今年問世的基因療法大多以治療罕見病為主。其中不少基因療法在各自疾病領域實現零的突破，成為針對這些疾病批準的首款基因療法，這包括了首款直接注入大腦的基因療法，以及首款治療血友病 B 成人患者的基因療法等。值得一提的是，今年也有一款治療膀胱癌的基因療法獲批，昭示著這一療法類型有望突破罕見病的局限，造福更多病患。根據 FDA 的新聞稿，它也是治療這一適應癥的首款基因療法。再將視線切換到細胞療法。本年度，全球首個“現貨型”同種異體 T 細胞免疫

47、療法獲批，代表了細胞療法領域的新突破。另一款獲批的細胞療法則由傳奇生物與 Janssen 共同帶來。它靶向BCMA，用于治療多發性骨髓瘤。后浪已至，未來已來后浪已至，未來已來 未來的突破，源自今日的創新。當前，細胞和基因療法仍面臨著遞送、治療效力、以及安全性等多個方面的挑戰。針對這些瓶頸，醫藥產業也從未停止創新的腳步。今年取得碩果的多項進展，有望在未來轉化為擊敗病魔的利器。今年在這一領域最受關注的新聞之一，莫過于個體化 TCR-T 療法的曙光了。利用 CRISPR/Cas9基因編輯技術，科學家們成功改造了免疫細胞，使其能特異性識別每名患者的癌細胞，并發動集中攻擊。該研究在頂級學術期刊自然上發表

48、，其官方新聞也指出，這是個體化基因編輯和抗16 癌細胞療法這兩大熱門領域的首次交匯，有望給癌癥治療帶來深遠的影響。88 款細胞和基因療法在款細胞和基因療法在 20222022 年得到年得到 FDAFDA 或歐盟委員會的批準（藥明康德內容團隊制或歐盟委員會的批準（藥明康德內容團隊制圖）圖）17 另一項發表在科學上的研究同樣值得關注。該研究使用創新的 mRNA 技術，直接在小鼠體內生成 CAR-T 細胞。這也有望解決離體細胞療法在制造工藝方面的挑戰。同期的一篇觀點文章指出，它使得個體化免疫療法向著易獲取、廉價的方向，邁出了重要一步。此外在今年底，細胞療法也與單堿基編輯擦出了完美的火花。一名患有 T

49、 細胞急性淋巴細胞白血病的小女孩在用盡了所有的治療方案后，接受了一種特殊 CAR-T 療法的治療。這種療法采用了單堿基編輯技術，去除了 T 細胞表面的一些特定蛋白，使其能在精準攻擊癌細胞的同時不會“自相殘殺”。截至目前，這名幸運的小患者已經半年不受癌癥的侵擾。主導這項療法背后的團隊也期望將其療法盡快應用于臨床。除了讓細胞療法“如虎添翼”，基因編輯療法在 2022 年也迎來了臨床應用的新機遇。今年，一款治療高血脂的單堿基編輯療法進入臨床，完成首名患者給藥。這不僅是單堿基編輯療法的突破，也是使用這一工具治療常見疾病的新嘗試。正如不少行業媒體所言，這是基于 CRISPR 的基因編輯技術用于治療常見病

50、邁出的重要一步。布局未來，投資人看好哪些方向？布局未來，投資人看好哪些方向？細胞和基因療法的未來發展趨勢將是如何？在今年的投融資趨勢中，我們或許可以管中窺豹，得見一二。在 2022 年，細胞和基因療法領域共有 95 起融資事件，涉及 94 家新銳公司（有一家公司同年獲得兩輪融資），總計獲得 43.6 億美元融資。從這些新銳公司的技術平臺上看，其核心技術均劍指制約領域發展的諸多瓶頸。在所有的公司中，數目最多的當屬專注于開發專有載體的新銳，體現基因療法的遞送依然是行業中最為關注的問題。在傳統的 AAV、腺病毒、慢病毒和脂質納米顆粒之外，這些新銳有的在開發全新的病毒載體，以求實現精準的組織遞送，或是

51、大幅擴大遞送的載荷；而有的在打造創新的非病毒載體，使用超聲等手段實現基因療法的特異性遞送。另外一些新銳則期望突破細胞療法制造的瓶頸。比如 Capstan Therapeutics 利用前文中提到的技術，正在致力打造體內細胞療法。該公司的平臺利用脂質納米顆粒（LNP）將 RNA 遞送至生物體內的細胞中，實現體內細胞重編程，并將它們轉化為治療性細胞產品（如 CAR-T）。今年 9 月，該公司獲得 1.02 億美元的 A 輪融資。除此之外，還有一些新銳公司期望拓展細胞療法的治療范圍，治療癌癥之外的自身免疫等疾病，或使用邏輯門控增強細胞療法的效力以及療法的持久性。它們同樣獲得了投資者們的青睞。18 結

52、語結語 以細胞和基因療法為代表的創新療法，變革了傳統的醫學模式，讓許多罹患致命性疾病的患者看到了新的希望。經過數年間的發展，這一領域的發展已初具規模，但依舊面臨著多方面的挑戰。2022 年，細胞和基因療法領域風起云涌，各方新秀輪番登場：細胞和基因療法在監管獲批，以及科學轉化方面取得了不俗的進展，其發展創新活力也吸引了不少投資者的看好。我們也期待這些新銳公司憑借各自的技術創新來解決領域內現有的挑戰，帶來嶄新未來。（本文于 2022-12-27 發表于藥明康德微信公眾號）分析方法論：分析方法論：本次統計包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日發布投融資新聞的細胞和基因療法新銳公司（細胞

53、療法，基因療法，基因編輯技術為主要管線），僅統計融資輪次在 B 輪及之前，且融資金額大于 1000 萬美元的融資事件。如果融資事件的貨幣單位不是美元，則依據當時匯率進行換算?？紤]到匯率會隨時間發生變化，融資總數僅做參考，詳細融資情況還請見附件。未符合以上條件的公司（如獲得融資，但未公布金額）未被納入列表。參考資料：參考資料：1 FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B,Retrieved Dec 25th,2022,from https:/ Bluebird Bio Receives EC Approva

54、l For SKYSONA(Elivaldogene Autotemcel,Lenti-D)Gene Therapy For Patients Less Than 18 Years Of Age With Early Cerebral Adrenoleukodystrophy(CALD)Without Matched Sibling Donor.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 3 bluebird bio Announces FDA Approval of ZYNTEGLO,the First Gene Therapy for People with

55、Beta-Thalassemia Who Require Regular Red Blood Cell Transfusions.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 4 CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)Granted Conditional Approval by the European Commission for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma.Retrieved Dec 24th,2022,from

56、https:/ 5 First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A,BioMarins ROCTAVIAN(valoctocogene roxaparvovec),Approved by European Commission(EC).Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 6 Upstaza Granted Marketing Authorization by European Commission as First Disease-Modifying Treatment for AADC Def

57、iciency.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 7 FDA Approves First Gene Therapy for the Treatment of High-Risk,Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 8 Atara Biotherapeutics Ebvallo(tabelecleucel)Receives European Commission 19 Approval as First Ever Therapy for Adult

58、s and Children with EBV+PTLD.Retrieved Dec 24th,2022 from https:/ 9 CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments,Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 10 Base editing:Revolutionary therapy clears girls incurable cancer.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ 11 Verve Therapeutic

59、s begins human tests of first base editor,aiming at heart disease.Retrieved Dec 24th,2022,fromhttps:/ Edits to a cholesterol gene could stop the biggest killer on earth.Retrieved Dec 24th,2022,from https:/ Vaccine-like mRNA injection can be used to make CAR T cells in the body.Retrieved Dec.24th,202

60、2 from https:/www.eurekalert.org/news-releases/939267 14 Capstan Therapeutics Launches with$165 Million to Deliver on the Clinical Promise of Precise In Vivo Cell Engineering，Retrieved Dec.24th,2022 from https:/ R RNANA 療法時代，誰能成為產業療法時代，誰能成為產業“新寵兒新寵兒”？最近幾年，RNA 療法領域呈現爆發趨勢僅在過去的 5 年里，就有 11 款 RNA 療法獲得 FD

61、A批準，這一數字甚至超過了此前獲批 RNA 療法的總和！與傳統療法相比，RNA 療法只要知道目標靶點的基因序列，就能以較高的成功率快速開發出針對性的療法。而另一方面，大部分 RNA 療法仍然只能用于治療罕見疾病，且此類療法的開發依舊面臨療法持久性、安全性和遞送等方面的多重挑戰。多家新銳在 2022 年獲得風投融資，致力于解決 RNA 領域新藥開發面對的挑戰。在今天這篇文章里，藥明康德內容團隊將回顧 RNA 療法領域在過去一年中的進展，并與讀者一起展望這一新興領域的未來。1111 款款 RNARNA 療法或疫苗在過去療法或疫苗在過去 5 5 年里得到年里得到 FDAFDA 的批準（藥明康德內容團

62、隊制圖）的批準（藥明康德內容團隊制圖）從罕見病到常見病，多點開花從罕見病到常見病，多點開花 新冠疫情中，mRNA 疫苗橫空出世，得到了產業的廣泛關注。而在傳染病疫苗的開發上獲得突破之后，橫亙在 mRNA 技術面前的另一大挑戰便是擴大應用范圍，用于更多疾病的治療和預防。其中，個體化癌癥疫苗是 mRNA 技術的重要應用領域，我們也在今年看到了多款癌癥疫苗的積極臨床結果。就在這個月，Moderna 和默沙東聯合開發的個體化癌癥疫苗與 PD-1 抑制劑 Keytruda聯用，將 III、IV 期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除后的復發或死亡風險降低 44%（相較 Keytruda單藥治療）。新聞稿指出，這是

63、 mRNA 癌癥疫苗首次在隨機臨床試驗當中展現治療黑色素瘤的效力，是 mRNA 癌癥疫苗開發的標志性事件。21 此外，mRNA 疫苗也能提升細胞療法的治療效果。譬如 BioNTech 的一項研究指出倘若先給患者輸注低劑量的 CLDN6 靶向 CAR-T 療法 BNT211，再注射編碼 CLDN6 的 mRNA 疫苗，就能通過在抗原呈遞細胞表面表達 CLDN6，刺激體內 CAR-T 細胞的擴增，從而增強抗癌效果。初步結果表明，在 5 名接受聯合治療的患者中，4 名患者獲得部分緩解，比例達 80%。mRNA 療法之外，寡核苷酸療法和 RNAi 療法也在拓展疾病范圍中取得了不俗的結果。在慢性乙肝的治

64、療上，有近 30%的患者在使用 GSK 與 Ionis 聯合開發的反義寡核苷酸療法 bepirovirsen達 24 周后，體內檢測不出乙肝表面抗原和乙肝病毒 DNA。甚至有些患者在停止接受治療后 24 周時，體內仍然檢測不到這些乙肝的標志物。無獨有偶，Vir Biotechnology 和 Alnylam 聯合開發的 RNAi 療法 VIR-2218 與干擾素 聯用，在 2 期臨床試驗中，同樣讓約 30%的慢性乙肝患者體內檢測不到乙肝表面抗原（HBsAg）。此外，這些患者體內產生了抗乙肝蛋白的抗體，顯示出免疫系統的積極反應。綜合這些結果，業界指出 RNA 療法可能是功能性治愈乙肝的關鍵。這可

65、能只是 RNA 療法用于常見疾病的一個開端。依照 Alnylam 公司的研發管線，其還在開發治療高血壓、阿爾茨海默病，非酒精性脂肪性肝炎的 RNAi 療法，未來值得期待。突破突破 RNARNA 療法遞送瓶頸療法遞送瓶頸 RNA 療法的遞送是限制其應用的瓶頸之一，科學家們也在開發多種技術，以求將 RNA 療法特異性遞送到肝臟以外的器官和組織。潛在的方法之一是將治療用的 RNA 與具有組織特異性的分子“綁定”在一起，譬如近日Avidity Biosciences 宣布其技術平臺可將單克隆抗體與寡核苷酸進行偶聯，將 siRNA 有效地送到骨骼肌中。新聞稿指出，這是首次 siRNA 能夠成功靶向遞送至

66、人類的肌肉組織內，是 RNA 治療領域的一大突破?？贵w偶聯技術之外，多家開發脂質納米顆粒（LNP）的公司也在對此類載體“升級換代”。比如 ReCode Therapeutic 使用其獨有的選擇性器官靶向 LNP 技術（SORT），將多種不同 RNA 療法類型遞送到肺部、脾臟、肝臟等器官中。今年，該公司宣布完成 2 億美元的 B 輪融資，輝瑞、拜耳、安進、賽諾菲等多家大藥企的風投部參投。同樣在今年獲得 2500 萬美元 A 輪融資的 Kernal Biologics 也在開發不在肝臟中累積，而是能將 mRNA 遞送到大腦或特定腫瘤等靶標細胞所在組織的 LNP。22 今年閃亮登場的 Orbital

67、 Therapeutics 也將 RNA 療法的遞送作為重點開發方向。通過將 RNA技術和遞送機制進行整合，該公司期待構建一個獨特的 RNA 技術平臺，延長創新 RNA 療法的持久性和半衰期，并且將它們遞送到多種不同的細胞和組織類型中。全新全新 RNARNA 療法類型應運而生療法類型應運而生 依據藥明康德內容團隊的數據庫，截至今年 12 月 21 號，在 RNA 療法領域，已經有 31 起早期融資事件（詳見文末方法論），涉及 30 家新銳公司（有一家公司先后獲得兩次融資），總融資金額達到 17.4 億美元。對于這些公司的分析表明，投資者們更看好那些有望解決 RNA 療法諸多挑戰的新銳，以求充分

68、實現 RNA 療法的潛力，造福更多病患。而那些開發全新 RNA 療法類型的新銳公司們應運而生。與傳統的寡核苷酸、RNAi 或是 mRNA不同，這些公司所開發的新型 RNA 分子類型，有望突破現有療法的瓶頸。環形 RNA 是產業關注的熱點之一。一家名為 Orna Therapeutics 的新銳公司所開發的環形RNA 技術與線性 mRNA 相比，能夠避免被先天免疫系統和核酸外切酶識別，不但顯著降低了免疫原性，而且具有更高的穩定性。此外，與線性 RNA 相比，環形 RNA 折疊產生的構象更為小巧，使用同樣的 LNP 可以裝載更多的環形 RNA，提高 RNA 療法的遞送效率。這些特點有助于提高 RN

69、A 療法的效力和持久性。今年，該公司完成 2.21 億美元的 B 輪融資，還與默沙東達成高達 35 億美元的研發合作。此外，Orna 還利用環形 RNA，在動物體內直接生成 CAR-T 療法，完成了概念驗證。環狀 RNA 之外，自擴增 mRNA（samRNAs）技術也受到了投資者的青睞。這種技術基于 RNA 病毒的自我擴增機制，可以在細胞質中誘導 samRNA 序列的復制，延長 mRNA 療法的表達動力學，從而降低給藥的頻率。與傳統線性 mRNA 相比，samRNA 能夠在劑量降低約 10 倍的情況下維持相似的蛋白表達水平。今年，側重這一領域發展的 RNAimmune 獲得 A 輪 2700

70、萬美元的融資。tRNA 技術同樣值得期待?；?tRNA 的療法可以在細胞生成蛋白質的時候，“無視”錯誤出現的終止密碼子，從而生成正常的全長蛋白。由于終止密碼子的類型遠不如相關疾病那么多，tRNA療法具有開發一種療法，就能治療多種疾病的潛力。今年，主打 tRNA 療法的 hC Bioscience 在 A輪融資中累計獲得 4000 萬美元。結語結語 23 作為一種新興治療模式，RNA 療法在近年來取得了快速發展，多款療法獲批。從產業的最新進展可以看出，RNA 療法新銳們正在拓展此類療法所能治療的疾病范圍，攻克靶向遞送的種種瓶頸，并開發出新型 RNA 分子，克服現有療法在效力和持久性等方面的多重

71、挑戰。在這個嶄新的 RNA療法時代，這些新銳公司可能成為未來幾年的產業焦點。（本文于 2022-12-26 發表于藥明康德微信公眾號）分析方法論：本次統計包括 2022 年 1 月 1 日12 月 23 日發布投融資新聞的 RNA 新銳公司（定義：主要研發對象為基于 RNA 的藥物），僅統計融資輪次在 B 輪及之前，且融資金額大于 1000 萬美元的融資事件。如果融資事件的貨幣單位不是美元，則依據當時匯率進行換算?？紤]到匯率會隨時間發生變化，融資總數僅做參考，詳細融資情況還請見附件。未符合以上條件的公司（如獲得融資，但未公布金額）未被納入列表。24 奇跡奇跡 oror 契機？細胞與基因療法的破

72、局之道契機？細胞與基因療法的破局之道 長達十多年的無癌生存，意味著已經完全臨床治愈，這是廣大患者所期待的生命奇跡。作為世界上第一個接受 CAR-T 細胞療法的孩子，曾患致命性白血病的 Emily 現已無癌生存 11 年，成為生物醫藥里程碑的真實印證。而以 CAR-T 為代表的細胞與基因療法（CGT）也在近年來迅速發展為醫藥健康產業炙手可熱的領域：它使人類能夠以一種全新的范式，有效治療乃至治愈非常棘手的疾病，讓成千上萬像 Emily一樣的患者改寫自己的生命故事，也一次又一次鼓舞了全世界為攻克疾病不斷尋找新療法的研發人員們。在可預見的未來，僅 2023 年就有多達 16 款全新的細胞或基因療法有望

73、在全球獲批，將為更多患者帶來“長久治愈”的可能。聚力合作，推動產業創新聚力合作，推動產業創新 一項突破性療法從誕生走向成熟，往往會改寫生物醫學的發展脈絡。但不容忽視的是，細胞與基因療法在技術、產能、商業化等方面仍存在拖慢進展的因素，克服現存的挑戰，才能催生真正的變革。細胞與基因療法是“活的藥物”，對生產環境的細微變化高度敏感，其工藝開發的難度也相應地比傳統藥物高出幾個數量級。以 CAR-T 療法為例，該技術要從患者的血液中分離出免疫 T 細胞，經過工程化改造和數量擴增，重新輸回患者體內，讓 T 細胞通過識別并攻擊特定的癌細胞，達到治療腫瘤的目的。這一提取-改造-回輸的過程，便涉及質粒、病毒、細

74、胞三個不同對象，所需的培養、純化、測試等工藝均不盡相同。對很多創新生物醫藥企業而言，將 CGT 研發成果推向市場是一項艱巨的工作，既要滿足繁復的工藝流程、居高不下的生產成本，還面臨法規監管、工藝放大的穩定性和一致性、風險控制等諸多方面的挑戰?？上驳氖?，產業正向著一個更高效的模式努力。在新一代 CGT 療法開發中，CTDMO（Contract Testing,Development and Manufacturing Organization）平臺已成為產業合作創新的重要力量。25 細胞和基因療法公司+CTDMO 強強聯合的模式，使得研發企業能夠保持相對輕量型的運營管理，更專注于核心藥物的研發和

75、創新，而規?；臏y試、部分生產環節可以交給更加專業的 CTDMO 合作伙伴，以形成產業化優勢，提升效率，降低成本，提升患者可及性。作為藥明康德旗下專注于細胞和基因療法的 CTDMO 平臺藥明生基（WuXi ATU）是全球少數“一站式”實現不同檢測開發、生物安全、病毒清除和最終藥物放行等測試環節的平臺之一，不僅可以提高研發和工藝放大優化的效率，降低樣品消耗率和多次轉運所造成的不穩定性，更有利于完善把控工藝放大各環節的風險點，幫助開發者大幅縮短整個上市周期。針對個體化治療極高的質控要求，CGT 療法不但需要 QbD（Quality by Design）的理念，同樣依賴于獨特的評估體系進行測試和表征

76、。值得一提的是，藥明生基在多年前就建立了內部分析和測試能力，能夠表征復雜的病毒、細胞和生物用品，致力于攻克業界公認的難題。藥明生基內部搭建了 4 種測試能力，包括放行測試、脈沖控制測試和生物安全測試等，既可為全球合作伙伴提供平臺化、標準化的測試服務，也可滿足定制化測試的需求。在藥明生基，單個基地內就能完成開發、生產、測試工作，避免了物料轉運帶來的不穩定性，有利于完善把控工藝放大各環節的風險，更大幅縮短了 vein-to-vein（靜脈到靜脈）的時間周期，滿足全球合作伙伴 CGT 藥物快速放行的實際需求。對此，藥明生基首席商務官陳琪博士有著深刻的行業見解：“在 CGT 行業，檢測及放行能力深度影

77、響著創新療法開發的進程和最終藥物的安全性與有效性。藥明生基自身擁有的完備檢測體系，是我們非常核心的技術優勢之一?！蓖黄破款i，賦能研發之夢突破瓶頸，賦能研發之夢 大規模生產是創新療法應用的關鍵，卻也是整個行業亟待攻克的瓶頸。在“自體型”細胞療法中，單個批次的生產只能用于一位患者的治療，耗時也較久，通常需要 18-30 天，進一步限制了患者的可及性。然而，有很多病情嚴重的患者，其體內健康的免疫細胞數量本就已不多，身體狀況也不適合進行進一步的工程化改造。即便完成了改造，也有很多患者等不起長達數周的生產過程。許多生物技術公司正在研究“通用型”（也叫“現貨型”）細胞療法。這種療法由健康人的免疫細胞制造，

78、通用于更加廣泛的特定人群，且如同常規的注射藥品一樣，能夠預先大批量生產。26 患者一旦需要，可以及時進行治療，不必經歷漫長等待。如藥明生基賦能的美國生物技術公司Wugen 的新型免疫細胞療法 WU-NK-101 近日也進入人體臨床試驗，該療法已經被美國 FDA 授予了用于治療 AML（復發或難治性急性髓系白血?。┑墓聝核庂Y格。當“通用型”的理想場景照進現實，CGT 領域無疑會迎來一個新的高速增長。那么，如何在保證品質的前提下，實現單批次產能的有效提升？聚焦合作伙伴不同的研發生產需求，藥明生基一方面在細胞療法的開發上前瞻性布局了自動化和生產過程的一體化集成，提高細胞產品的穩定性、一致性，降低生物

79、污染風險，推動細胞產品生產更加高質量、低成本和個性化?！白泽w細胞療法面臨較長的等待和治療周期，如果沒有自動化，一家細胞治療公司每年可能只能至多惠及 1 萬名患者，但有了自動化，這一數字將有望提升至超過 10 萬?！彼幟魃偛眉媸紫夹g官 David Chang 表示。另一方面，藥明生基不斷拓展平臺的技術能力，以攻克大規模生產病毒載體的挑戰。其所擁有的新一代載體生產工藝TESSA技術（Tet Enabled Self Silencing Adenovirus），可以將AAV（腺相關病毒）載體產率提升 30-40 倍，實心率可以達到 95%，從 DNA 到 IND 開發流程能夠在12 個月內完成

80、，且生產規?？梢愿锩缘剀S升至 2000L，有望通過一個批次生產，可供更多患者治療。截至目前，藥明生基能夠提供三種技術平臺 TESSA Hybrid、TESSA Pro 和 TESSA Single，滿足全球合作伙伴不同的 AAV 生產需求。此外，Lenti Stable 細胞系則能夠助力 LVV（慢病毒載體）的大規模生產。通過不斷探索創新科技，藥明生基不僅能夠幫助全球創新合作伙伴，使其距離“現貨型”細胞與基因療法的問世更近一步，也持續助力全球 CGT 開發者突破病毒載體的產能瓶頸，降低 CGT生產成本，從而改善患者可及性。27 全球布局，釋放無限潛能全球布局，釋放無限潛能 通常，CGT 藥物

81、臨床階段供應量在幾十至一百人左右，但進入商業化階段，其需求量可增加數十倍，對生產端造成很大壓力。與此同時，CGT 藥物對調配時效性有著很高要求。單從運輸角度來看，大多數 CGT 藥物需要在-80至-180C 的溫度下儲存，否則存在降解的風險。以自體 CAR-T 藥物為例，必須在極短時間內嚴控溫度運輸，并確保身份鏈和監管鏈完整。如果涉及不同國家及地區的遠距離運輸，成本又會大幅增加。面對合作伙伴日益增長的需求，藥明生基積極布局，在過去幾年高效推進產能的全球化，分別在美國、英國、中國以及新加坡 4 個國家設立了基地。David Chang 博士表示，“這些基地各有獨特的價值定位，又能夠緊密協同，賦能

82、全球客戶加速細胞與基因治療產品的研發和生產進程，最終造福全球病患?！逼渲?，位于英國牛津的 OXGENE 是“創新中心”，專注于創新研發，特別是在病毒載體設計優化，以及開發新的生產技術方面，已經取得了諸多突破性成果。位于美國和中國的基地專注于開發和生產（D&M），美國費城基地可以提供獨立的細胞和基因治療測試服務，中國無錫基地更專注于提供 CGT 產品，并能提供獨特的質粒載體。費城基地首席運營官 RJ Fitch 對各基地的協同合作感受深刻，“通過全球合作網絡的聯動，我們能夠以更快的速度為客戶提供更優質的服務。即使客戶有更緊急的需求，但某個基地一時騰不出產能，我們也能快速將生產安排在全球其他基地進

83、行，避免由于場地原因造成項目延遲?！本驮谌ツ?，藥明生基先是在 4 月與新加坡科技研究局（A*STAR）開展合作，以促進細胞和基因療法領域的科研創新，同時建立聯合人才發展計劃，為行業培養下一代 GMP 生產領域的科學家和工程師；又于 7 月宣布在新加坡建立研發和生產基地，進一步夯實全球化運營網絡。據陳琪博士介紹，“新加坡的細胞治療 GMP 中心會以商業化生產為主，預期在 2026 年建好首期。新加坡的產能建造以及落地將會更好地幫助我們在亞太地區賦能客戶和病患的需求，將完全與我們美國、中國基地一樣，在同一個質量體系下，執行生產以及檢測放行，成為我們全球生產網絡中重要的組成部分?！睍诚胛磥?，引領產業

84、變革暢想未來，引領產業變革 近日，藥明生基戰略合作伙伴德國基因治療公司 ViGeneron GmbH（ViGeneron）一款潛在的28 革命性基因療法產品 VG901 通過歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,EMA）臨床試驗申請。藥明生基 CTDMO 平臺賦能 VG901 從開發直至臨床獲批，該產品適應癥為 CNGA1 相關的視網膜色素變性癥（Retinitis Pigmentosa，RP），目前業內尚無相關治療藥物獲批上市。作為一類全新的治療模式，細胞和基因療法大批進入臨床應用的時間并不久。但就是在這短短幾年里，許多生物醫藥公司勇敢涉足這一少有人走過的領域，

85、為患者們帶來了生命的希望?，F已問世的 CGT 主要集中于血液腫瘤或罕見病領域，而實際上，“實體瘤患者的數量是非實體瘤的幾十上百倍，如果有可靠、可及的療法，這將對每年數十萬的患者群體產生巨大的價值?！盌avid Chang 博士指出，“為了助力這些療法的研發和生產，藥明生基也在提前準備，建立面積更小、周轉更快、自動化程度更高的生產平臺，賦能實現針對實體瘤或自身免疫性疾病的細胞療法的突破，讓創新療法的生產穩定可靠、且更加可及?！睂λ幟魃?，2023 年會是里程碑式的一年，有四個潛在的商業化項目正在推進。這意味著藥明生基將實現從賦能臨床產品到賦能商業產品的重大跨越?？茖W突破不僅影響著新興療法的下

86、一步，更可能重塑治療格局。暢想不遠的未來，陳琪博士對 CGT 的前景充滿信心：“行業的發展很可能會超出我們的想象?！痹谒磥?，該領域 35 年內可能會發生很多的合作，促進創新技術更加可及。比如，基于 AAV/LVV 相關的體內治療，有望走向商業化?！八幟魃鶗肀录夹g，更多地和客戶進行一些項目早期的合作，不斷對市場一些新技術進行前期的切入?！蔽覀兤诖?，細胞與基因療法終將逾越現有的障礙，發揮全部的潛能，讓一次治療、長久有效、潛在治愈的未來，真正來到每一位患者的身邊。（本文于 2023-09-06 發表于藥明康德微信公眾號）29 人物訪談 清清華大學俞立教華大學俞立教授領銜創立，天使輪融資超億元

87、，邁格松生物有何授領銜創立，天使輪融資超億元，邁格松生物有何特色？特色？2023 年 7 月 25 日，創新藥初創公司北京邁格松生物科技有限公司（Migrasome Therapeutics，下稱“邁格松生物”）宣布完成超億元天使輪融資。天使加輪融資由中關村協同創新基金、中關村啟航基金共同領投，融資所得資金將用于推動基于遷移體生物學的藥物遞送平臺及遷移體相關藥物開發。這一消息引起了業界對邁格松生物這家新銳公司的關注。公開資料顯示，邁格松生物成立于 2022 年 4 月，由清華大學生命科學院俞立教授領銜創立。該公司的主要研究對象是遷移體，這是俞立教授團隊在 2012 年首次發現并命名的一種全新細

88、胞器。遷移體的發現于 2015 年在 Cell Research 上發表后，俞立教授團隊系統性地研究了遷移體的形成機制和生理功能。目前，邁格松生物正在基于俞立教授團隊在該領域的創新發現，開發基于遷移體生物學的藥物遞送平臺和基于遷移體生物學的創新藥物。2023 年 5 月，邁格松生物宣布加入羅氏中國加速器，以加速推動遷移體相關的藥物研發。圖片來源：邁格松生物提供，藥明康德內容團隊制作 那么，遷移體到底是什么？它與疾病的發生有著怎樣的關聯？基于遷移體開發的藥物遞送平臺和藥物都有哪些潛力？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了清華大學生命科學學院教30 授、邁格松生物科學創始人俞立教授。俞立教授在

89、北京大學取得博士學位，后在美國國立衛生研究院從事博士后研究工作，于 2008 年授聘為清華大學生命科學學院教授。他作為通訊作者在Science、Cell、Cell Research、Nature Cell Biology、Dev Cell 等國際頂尖科學雜志發表多篇文章。俞立教授團隊圍繞遷移體的形成機制和生物學功能進行了深入、系統地研究，這也是邁格松生物創立的科學基礎。藥明康德內容團隊藥明康德內容團隊：首先祝賀邁格松生物完成超億元天使輪融資。在您看來，邁格松：首先祝賀邁格松生物完成超億元天使輪融資。在您看來，邁格松生物的哪些核心優勢吸引了投資機構的關注？生物的哪些核心優勢吸引了投資機構的關注？

90、俞立教授：俞立教授：我個人覺得是原創性。邁格松生物致力于推動基于遷移體生物學的藥物遞送平臺和遷移體相關的藥物開發。遷移體生物學是我的實驗室率先發現，在過去十年中我們對遷移體進行了系統、深入地研究，認識到遷移體生物學的轉化潛力。邁格松生物是一家真正擁有底層生物學發現能力的公司，我們做的都是一些原創性的研究工作，我個人認為這是投資人看好我們的一個核心因素。藥明康德內容團隊：藥明康德內容團隊：“遷移體生物學遷移體生物學”是個很新的概念，能否介紹下遷移是個很新的概念，能否介紹下遷移體在人類疾體在人類疾病發生中的作用？以及這項新發現在藥物開發領域有哪些潛在的應用場景？病發生中的作用？以及這項新發現在藥物

91、開發領域有哪些潛在的應用場景？俞立教授：俞立教授：遷移體是我們團隊經過十余年的研究發現的一種全新的細胞器。具體而言，它是細胞遷移過程中產生出的一種膜性細胞器。在顯微鏡下，快速移動的細胞身后拖動著大量長長的絲狀線條，被稱為“收縮絲”。收縮絲末端和交叉點上不斷地會生長出一些大型囊泡結構，這些囊泡結構就是遷移體。理論上，會動的細胞基本都有遷移體。例如，遷移能力很強的中性粒細胞就會產生大量的遷移體。隨著細胞類型、狀態的差異，遷移體會包含不同豐富多樣的內含物，介導包括胚胎發育、免疫反應、癌癥轉移等在內的多種關鍵的生理過程，是體內天然信號遞送系統。信號遞送系統通常都和疾病的發生、發展過程密切相關。我們已開

92、展的研究顯示，在正常生理條件下和病理條件下，遷移體的表達水平是不一樣的，遷移體的過多產生會導致一些疾病的發生?；谶@些發現，我們認為可以把遷移體當作一個靶點，利用小分子或者大分子來抑制遷移體的產生的水平，就有望治療一些疾病。目前，基于遷移體的藥物開發還處于早期。從已有的生物學研究來看，這類藥物比較有潛力用于治療免疫系統疾病和腫瘤。另一方面，由于遷移體是細胞進化出來的一個天然的信號傳遞系統，因此也可以把它當作藥物遞送系統。31 藥明康德內容團隊：基于遷移體生物學的創新藥開發面臨的挑戰主要有哪些？邁格藥明康德內容團隊：基于遷移體生物學的創新藥開發面臨的挑戰主要有哪些？邁格松生物的整體開發策略是什么

93、？目前都取得了哪些進展？松生物的整體開發策略是什么？目前都取得了哪些進展？俞立教授：俞立教授：主要的挑戰在于遷移體生物學比較新，沒有相關經驗可以借鑒。從 2015 年首篇關于遷移體的文章面世到現在也才 8 年時間，雖然目前已有很多實驗室加入到遷移體的研究隊列，但我們對該領域的了解還只是冰山一角，還有很多未知的東西等著我們去探索。因此，我們在開發遷移體靶向藥物的過程有點像“一邊造飛機，一邊開飛機”，挑戰還是蠻大的。邁格松生物整體的開發策略可以歸納為“3R”。第一個“R”是 READ，即基于遷移體的疾病解析。遷移體是機體正常生理的一部分，但在病理條件下，它的數量、組成都會變化。因此，我們希望通過對

94、遷移體進行分析，找到與一些重要疾病相關的生物標記物。在這方面，我們進展的還比較順利。目前團隊已找到了從血液里高度純化遷移體的方法，并已開始和多家醫院開展合作，通過病人的樣品尋找生物標記物。第二個“R”是 RECTIFY，即糾正遷移體異常。在過去 10 年中，我們對遷移體的產生機制進行了深入、系統地研究，目前我們已經找到了一些調控遷移體產生的關鍵分子，并揭示了相關的分子機制。這些工作為開發抑制或促進遷移體產生的化合物奠定了基礎。相關工作正在推進中，但整體還處于比較早的階段。第三個“R”是 REBUILD，即改造遷移體進行藥物遞送。這是邁格松生物目前進展最快的一個方向。藥物遞送系統是用于控制藥物的

95、釋放、靶向以及體內吸收的材料或裝置。新一代藥物遞送系統旨在解決不同細胞種類的靶向給藥、克服復雜生物屏障（如血腦屏障）以及提高復雜藥物（如核酸）遞送效率。邁格松生物基于遷移體這一自然界的高效遞送系統的生物學特性設計開發了工程化遷移體遞送技術平臺，該平臺具有生物兼容性高、容量大、靶向性高、低毒性、生產難度低、產量高等特點，可用于遞送小分子藥物、大分子藥物、抗原等物質。目前我們正在基于工程化的遷移體疫苗平臺開發腫瘤疫苗，并觀察到了一些初步的積極數據。藥明康德內容團隊：創業以來，您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？你們計劃藥明康德內容團隊：創業以來，您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？你們計劃如何

96、解決？如何解決？俞立教授：俞立教授：創業的確不是一件容易的事。我覺得自己比較幸運，在創業過程中遇到了羅川先生，他是邁格松生物的共同創始人兼首席運營官，在創立公司及上市公司運營、產品商業化方面擁有 20 多年經驗，因此邁格松生物的運營和管理工作主要由他負責。我作為公司科學創始人，主32 要負責公司科研方面的工作。一年多來，我也是頗有感觸。管理公司的團隊要比管理實驗室復雜的多，我目前也是正在學習、調整過程中，希望自己以后可以做得更好。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾年的預判是什么？

97、未來幾年的預判是什么？俞立教授：俞立教授：我對中國醫藥未來的創新趨勢是非?？春玫?。我將從大學教授的視角來分享一點個人的看法。過去這些年，得益于政策的引導和支持，中國高校和科研院所對基礎生物學研究也越來越重視，不僅培養了許多優秀的科研人才，也在基礎研究領域取得了許多進展，這些都為創新藥的開發奠定了基礎。另外，從我與投資人接觸的過程來看，投資界對于原創新藥的開發還是很支持的。因此，我認為中國未來的創新藥研發會是百花齊放的景象，同時原創新藥的比例會越來越高。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合作合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？

98、具體到貴公司致力于的原創新藥研發領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需具體到貴公司致力于的原創新藥研發領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？要怎樣的合作，以更好地促進創新？俞立教授：俞立教授：合作是非常重要的。對于原創新藥的研發，尤其需要產學研間的相互合作。在邁格松生物，我們也非常重視合作。例如：在科學研究方面，我們已和清華大學的相關實驗室進行合作；在產業化方面，我們已加入了羅氏中國加速器，希望可以借助羅氏中國加速器的資源和力量來加速開發基于遷移體的藥物遞送平臺和免疫及腫瘤領域的創新藥物。展望未來，我們也可能會考慮和大型藥企等合作。藥明康德內容團隊：

99、如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論哪些話題或已經取得的成果？哪些話題或已經取得的成果？俞立教授：俞立教授：我覺得 10 年后可能會談論的話題有很多。一是基礎研究的發展和人才的培育，屆時我們應該會討論中國的基礎研究在過去十年里都發生了哪些變化，取得了哪些研究成果，培育了哪些人才，以及有哪些研究真正轉化成了造福病患的新藥等等。二是生物醫藥產業界的變化，是否有與科研界發展相配套的產業體系。三是投融資環境的變化。四是監管政策的變化。藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的科學家和創業者，您還有哪些觀點和聲

100、音藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的科學家和創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？希望向業界傳遞？俞立教授：俞立教授：從促進創新的角度，我認為目前的科研體系還需要一些改善。近兩年政策上一直33 在提倡有組織的科研，這當然非常重要。例如，當某些領域的研究取得了“點”的突破后，如何再在“面”上取得更多進展，這時有組織的科研體系和結構就顯得格外重要。但同時我也想強調的是，很多時候所謂的“01”的原創發現并不是計劃出來的，而是科學家們的偶然性發現。所以，我覺得自由探索式的科研也非常重要，它和有組織的科研可以齊頭并進，相輔相成。另外，期待高校和科研院所科學家們可以有更好的創業環境，以更好地推動

101、基礎生物學領域研究成果的產業化。（本文于 2023-08-14 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）參考資料：1 邁格松生物官網.From http:/ 2 邁格松加入羅氏中國加速器，加速推動遷移體相關的藥物研發.Retrieved May 12,2023 from http:/ 3 探 秘 細 胞“新 大 陸”超 級 顯 微 鏡 看 到“超 快”遷 移 體.Retrieved May 28,2021 from https:/ 4 Liang Ma,Ying Li,etal(2015).Discovery of the migrasome,an organelle mediates release of

102、 cytoplasmic contents during cell migration.Cell Research.doi:10.1038/cr.2014.135 34 姜偉東博士創立，姜偉東博士創立，PrePre-A A 輪融資超輪融資超 1 1 億元，這家新銳有何特色？億元，這家新銳有何特色？2021 年，醫藥行業資深人士姜偉東博士在職業生涯上再次轉身，創立了一家初創型生物醫藥公司康抗生物（KangaBio），以研發更安全、更有效的創新藥，解決腫瘤患者臨床治療中的未滿足需求?？悼股镏铝τ陂_發免疫激動劑和多特異性抗體的創新型前藥分子，以降低藥物毒性、提高藥物療效。成立兩年來，康抗生物已自主

103、開發多款創新候選藥物，擬用于治療實體瘤，其中首款產品已遞交 pre-IND 申請，有望在今年年底進入臨床試驗階段。今年 6 月，康抗生物宣布完成超1 億元人民幣 Pre-A 輪融資，本輪融資由道遠資本領投，泰達科投、泰鯤基金、鼎賦投資參投。這一進展再次引起了行業對這家新銳公司的關注?？悼股锏募夹g和產品管線有何優勢？它們有望解決目前腫瘤治療中的哪些難題？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了康抗生物創始人、首席執行官（CEO）姜偉東博士。姜偉東博士在醫藥領域具有豐富的蛋白藥物研發經驗，曾于 2009 年聯合創立了復宏漢霖，期間擔任復宏漢霖首席科學官（CSO），主導研發了多款生物藥并成功上市。

104、圖片來源：康抗生物提供，藥明康德內容團隊制作 藥明藥明康德內容團隊：祝賀康抗生物近期完成超億元康德內容團隊：祝賀康抗生物近期完成超億元 PrePre-A A 輪融資。在您看來，貴公司輪融資。在您看來，貴公司的哪些核心優勢吸引了投資機構的青睞的哪些核心優勢吸引了投資機構的青睞？姜偉東博士：姜偉東博士：我認為公司主要有這兩方面的優勢：一是從業經驗，公司團隊擁有豐富的生物藥研究和開發經歷，我在之前的公司曾參與將 5 款生物藥推向市場，并參與了許多創新生物藥35 產品管線的建設；二是創新的研究方向，康抗生物致力于開發免疫激動劑和多特異性抗體的創新型前藥分子，這兩類藥物非常有潛力為腫瘤患者帶來全新的治療

105、選擇。藥明康德內容團隊：康抗生物的新技術和研發管線有何特色？它們有助于解決目前藥明康德內容團隊：康抗生物的新技術和研發管線有何特色？它們有助于解決目前腫瘤治療領域的哪些痛點？腫瘤治療領域的哪些痛點？姜偉東博士：姜偉東博士：康抗生物的研發策略非常清晰，就是基于公司創新的前藥蛋白分子技術開發新一代免疫激動劑和多特異性抗體，以降低藥物毒性、提高藥物療效，從而滿足腫瘤治療領域未能滿足的臨床需求。當前，限制免疫激動劑廣泛應用的關鍵因子是毒性問題。通過前藥蛋白分子技術，我們可以把免疫激動劑開發成前藥，先用一個屏蔽分子或者一個帽子把激動劑遮起來，然后再用腫瘤特異性的蛋白酶把這個帽子切下來，發揮激動劑本身的效

106、果，這樣不僅可以避免全身的毒性，也保留了激動劑的抗腫瘤療效，這也是康抗生物的一個優勢。成立兩年來，公司已開發了包括多款候選藥物的產品管線。其中，KGX101 是一種改造優化的細胞因子 IL12 前藥分子，擬用于治療實體瘤。該候選藥可通過融合掩蔽蛋白，降低細胞因子的系統性毒性，提高在腫瘤區域的富集程度。同時，KGX101 前藥分子通過融合 Fc 區域，延長了半衰期。臨床前研究數據顯示，KGX101 前藥分子具有較好的體內抗腫瘤藥效和降低的系統毒性。KGX103 是定位治療實體瘤和轉移瘤的細胞因子前藥分子，可在腫瘤微環境中發揮抗腫瘤作用。作為一個腫瘤偏向型的激動劑，KGX103 可以拯救腫瘤微環境

107、中耗竭的 CD8+T 細胞、NK 細胞，促進它們的增殖、激活和長期存活。此外，對免疫檢查點抑制劑如抗 PD-L1 抗體無效的“冷腫瘤”，KGX103 也具有將它們變為有響應的“熱腫瘤”的潛力。此外，我們還開發了一款 T 細胞雙特異性抗體的前藥分子 KGX105，它可通過腫瘤相關抗原（TAAs）抗體臂識別腫瘤，通過 T 細胞表面 CD3 抗體臂針對腫瘤微環境中進行 T 細胞重定向和激活，進而觸發 T 細胞對腫瘤的細胞毒性，最終提高 T 細胞銜接器療法的安全性和特異性。藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是

108、什么？您計劃如何解決？何解決？姜偉東博士：姜偉東博士：最大的外部挑戰就是融資。雖然我們剛完成一輪融資，但還是計劃盡快啟動下一輪。創新藥研發的周期特別長，只有持續的資金投入，才能快速推動這些創新藥物的研發進入臨床，并最終造福病患?，F在我們能做的就是專心做好目前的項目，用行動和數據來獲得投資人的認可。至于內部挑戰，關鍵還是團隊建設。由于我以前有過創業經歷和團隊管理經驗，所以36 在人才招聘上相對來說還比較順利。藥明康德內容團藥明康德內容團隊：展望未來幾年，預期康抗生物在研發管線方面會迎來哪些里程碑隊：展望未來幾年，預期康抗生物在研發管線方面會迎來哪些里程碑進展？進展？姜偉東博士：姜偉東博士：我們第

109、一款候選藥物已經申報 pre-IND，有望在今年年底進入臨床試驗階段，這將是公司短期內的一個重大里程碑。接下來，我們希望公司每年都能有 1-2 個項目進入臨床階段，同時有些重要項目可以進入到關鍵臨床試驗階段。除了研發方面的進展，我們也希望公司能在 35 年后在資本市場上市。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合作合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到貴公司專注的抗腫瘤藥物研發領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需具體到貴公司專注的抗腫瘤藥物研發領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的要怎樣的合作，以更好地

110、促進創新？合作，以更好地促進創新？姜偉東博士：姜偉東博士：在生物醫藥創新中，合作是必不可少的，尤其是在目前的大環境下，合作的重要性更加凸顯。在康抗生物，我們也非常重視合作，除了下游的 CDMO 公司，我們也會和一些上游的早期公司在新靶點的發現等方面合作。在合作中，我覺得大家應該坦誠相待，真正了解彼此的需求，只有良好的合作模式才能真正推進整個生物醫藥領域的進步。藥明康德內容團隊：在腫瘤治療領域，您認為未來藥明康德內容團隊：在腫瘤治療領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療法？年會迎來哪些變革性療法？姜偉東博士：姜偉東博士：10 年后的變革性療法大概率會出現在目前行業正在研究的一些熱門領域

111、，例如 mRNA、基因療法、新型抗體偶聯藥物等等，它們在腫瘤領域至少需要 10-20 年的時間研發才能成熟。但是，我并不認為這些新的技術和療法會替代掉小分子、抗體等這些已經相對比較成熟的療法。沒有一種療法可以治療所有的疾病，新的療法和過往療法之間更多的是一種互補關系，而非替代關系。以小分子為例，它仍是目前腫瘤領域的一個主要治療手段。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾年的預判是什么？未來幾年的預判是什么？姜偉東博士：姜偉東博士：我認為創新的機會還是很多的。從藥物研究領域來看，一個可

112、能的方向是如何將新技術和舊技術結合起來，例如如何將生物藥與 mRNA、基因治療等結合起來，去更好地治療患者。另外一個方向是人工智能（AI）。目前 AI 在小分子領域取得了很多進展和突破，但在生物藥領域還不夠成熟，如何利用 AI 來提升生物藥的開發成功率也會是個潛在的機會。從疾病領域來看，除了腫瘤，衰老領域以及神經系統疾病領域也蘊含著很多機會，因為人口老齡化程度的增加37 也會帶來更大的需求。藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？界傳遞？姜偉東博士：姜偉東博士：目前中國乃至全球的

113、生物醫藥市場都處于一個調整期，這是行業發展所必需經歷的階段。至于這個周期會持續多長時間，我們暫無法確定。對于這個領域的從業者，我認為我們目前能做的就是把該做的事情做好，待低潮過去，下一個產業發展高峰期來臨時，我們隨時可以全力奔跑?。ū疚挠?2023-07-17 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）38 立凌生物創始人王文博博士：未來十年，立凌生物創始人王文博博士：未來十年，TCRTCR 療法有望百花齊療法有望百花齊放，引領下一波新藥浪潮！放，引領下一波新藥浪潮！近年來，基于 TCR（T cell receptor）的療法在歷經多年的技術積淀后，開始逐漸迎來研究成果。尤其是 2022 年 1 月，全球首款

114、 TCR 療法同時也是首款 TCR 蛋白藥物獲美國 FDA 批準上市，為科學家們探索 TCR 療法的更多治療潛力開啟了大門。TCR 是存在于 T 細胞表面的一種能夠識別和結合蛋白質抗原的特異性受體，為所有 T 細胞的特征性標志。TCR 療法因具有治療 CAR-T 難以攻克的實體瘤等疾病的潛力，已被行業寄予厚望。當前，一些中國創新藥公司也在開發 TCR 療法，立凌生物就是其中一家。立凌生物成立于 2020 年，聚焦于細胞內靶點，致力于研發個體化 TCR-T 細胞療法和 TCR 雙抗藥物。2022 年 11 月，立凌生物宣布完成數千萬元人民幣天使輪融資，由薄荷天使基金和元生創投共同投資。立凌生物的

115、研發管線和技術平臺有哪些優勢？它們有望解決目前腫瘤治療中的哪些難題？未來 10 年，TCR 療法領域又有望迎來哪些里程碑進展？帶著這些問題，藥明康德內容團隊于近日專訪了立凌生物創始人兼首席執行官（CEO）王文博博士。王文博博士曾在德國癌癥研究中心（DKFZ）、美國 Jackson Lab、CAR-T 細胞療法先驅 Carl June 教授實驗室、上海瑞金醫院等科研、臨床機構及 Biotech 公司任職，在生物醫藥領域擁有十余年的研究經驗。圖片來源：立凌生物提供，藥明康德內容團隊制作 藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在 TCRTCR 療法領域創業？療法領域創業？

116、王文王文博博士：博博士：我在博士后期間有幸去了賓夕法尼亞大學 Carl June 教授實驗室，從事 TCR39 相關研究工作。后來，我又在上海瑞金醫院國家轉化醫學研究中心和創業公司主導了多項 TCR-T細胞和 TCR 工程改造的基礎和應用研究。我自己非?？春?TCR 療法的前景，加上自己這些年在 TCR相關領域擁有比較深厚的積累，所以就決定在 TCR 療法領域創業。選擇個體化 TCR-T 細胞療法和 TCR 雙抗作為公司的主要研發方向主要是基于以下兩方面的考量：眾所周知，TCR 療法研發的一大瓶頸是可選擇的靶點有限，因此立凌生物選擇從事個體化 TCR-T 細胞療法，簡單說就是為每個患者構建自己

117、獨特的 TCR-T 細胞，不再受靶點限制，同時有望應用于更多的腫瘤患者；至于 TCR 雙抗或者說 TCR 蛋白藥物，這類產品具有通用、現貨、成本低等諸多優點，有望解決 TCR-T 療法的可及性問題。藥明康德內容團隊：立凌生物的技術和產品管線有何優勢？它們有望解決目前實體藥明康德內容團隊：立凌生物的技術和產品管線有何優勢？它們有望解決目前實體瘤臨床治療中的哪些難題？瘤臨床治療中的哪些難題？王文博博士：王文博博士：開發 TCR 療法首先需要能夠篩選到特異性 TCR，而 TCR 篩選和克隆對技術的要求很高。我在創業之初就帶領團隊搭建了 TCR 篩選和克隆技術平臺。目前，立凌生物已經開發了一套快速、高

118、效且精準的 TCR 篩選平臺和克隆技術，能夠將篩選周期由常規的約兩個月縮短至約 3 周，有效解決序列篩選和克隆耗時長和通量低的問題，為后續 TCR 藥物研發奠定堅實的基礎。其次，與常見的膜蛋白類新藥研發相比，TCR 新藥研發對模型評價體系要求更高，且更復雜和困難。立凌生物也建立了 TCR 相關藥物模型評價體系，包括不同的體外和體內模型，能很好地判斷 TCR 的親和力、專一性和生物學功能。這些評價體系已經過我們的項目驗證，具有很好的重復性和穩定性。以此為基礎，立凌生物還延伸出下游產品端多個核心技術平臺，支撐和加速公司個體化 TCR-T、TCR 相關蛋白藥物以及下一代 TCR 療法等的研發進程?；?/p>

119、于上述技術平臺，立凌生物已搭建差異化且具有優勢的研發管線。目前，針對頭頸部腫瘤的個體化 TCR-T 細胞療法已經完成體外和動物體內概念驗證，即將進入研究者發起的臨床研究（IIT）。該療法沒有靶點限制，并且可以實現多靶向。在 TCR 蛋白藥物方向，我們也開發了多款候選藥物，包括：靶向 PRAME 的 TCR 蛋白藥，該產品具有治療卵巢癌等多種實體腫瘤的潛力；以及治療病毒感染性疾病的多條 TCR 蛋白藥管線，有望讓慢性病毒感染患者實現功能性治愈。藥明康德內容團隊：要實現貴公司在研藥明康德內容團隊：要實現貴公司在研產品的全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有產品的全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛

120、在的解決方案？哪些潛在的解決方案？王文博博士：王文博博士：開發 TCR 新藥的挑戰還有很多。針對我們的在研產品，總的來說有以下兩方40 面挑戰。1）打開個體化 TCR-T 細胞療法的“腫瘤盲盒”。我們知道，腫瘤患者體內存在可以殺傷腫瘤的腫瘤反應性 T 細胞，然而對于這種 T 細胞有多少、它們都在哪里，以及它們的 TCR 是什么等，我們目前仍未完全研究清楚。因此，創新藥公司需要結合基礎研究，打開“腫瘤盲盒”，總結出規律，篩選出標志物，從而更好地理解和利用腫瘤反應性 T 細胞殺傷腫瘤。立凌生物目前已和中國多家三甲醫院建立腫瘤功能免疫組庫技術平臺，旨在找到更好的標志物、新 TCR、新靶點，同時也能開

121、發下一代 TCR 相關藥物。同時，我們還需要更加深刻地理解腫瘤免疫微環境。晚期實體腫瘤往往都構建了復雜的腫瘤微環境，導致包括細胞在內的藥物無法進入，需要借助其它手段攻克這一難題。未來個體化 TCR-T 療法需要探索如何和其它療法聯合使用，才能在臨床應用中實現更好的治療效果。2）找到合適的 TCR 蛋白藥物的“合金彈頭”和有效載荷（payload）。TCR 利用 和 肽鏈構成的異元二聚體來識別由主要組織相容性復合體（MHC）呈現在細胞表面的多肽片段（pMHC）。由于 pMHC 靶點表達豐度很低，且靶點結構具有很強的相似性，因此開發親和力合適并且專一性強的“彈頭”非常關鍵，而這就需要經驗豐富的蛋白

122、質工程專家開展更多更復雜的工作，對初篩分子進行結構優化。立凌生物的做法是組建在 TCR 和蛋白質工程改造領域擁有豐富經驗的核心團隊，在臨床前候選化合物（PCC）分子確定上精益求精，確保找到最好的分子，避免在錯誤的方向上研發。此外，目前 TCR 蛋白藥物主流的有效載荷是靶向 CD3 的抗體，后者對 CD3 一端的結合不會區分 CD4 和 CD8 細胞，也不會區分 T 細胞亞型，理論上抑制性 T 細胞也會被招募和激活。這類療法未來的趨勢是對 T 細胞的選擇更加特異，只識別效應 T 細胞，同時也可以采用一些策略提前將抑制性 T 細胞下調。當然，有效載荷部分在未來還可以探索使用介導抗體依賴細胞介導（A

123、DCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）的 Fc 片段，或化學毒素等。藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決？何解決？王文博博士：王文博博士：主要的挑戰是融資，這也是很多初創型 Biotech 公司的共同挑戰。對此，我們目前的解決方案主要有四點：首先是提高研發效率，以盡可能少的投入獲得盡可能多的產出；第二，開源節流，爭取各種政策支持，同時努力創造一些現金流；第三是加強合作，通過項目授41 權合作獲得一些收入；最后也是最重要的，還是要積極融資。我相信只要做的事情真正有價值，公司一定會

124、得到投資人的支持。藥明康德內容團隊：未來幾年，預期立凌生物的在研發管線會迎來哪些里程碑進展？藥明康德內容團隊：未來幾年，預期立凌生物的在研發管線會迎來哪些里程碑進展？王文博博士：王文博博士：立凌生物個體化 TCR-T 細胞療法的首個適應癥頭頸部腫瘤已經在合作醫院準備提交臨床研究倫理審核，未來幾年將進入 IIT 和 IND 階段。后續，我們還會將該療法拓展到更多的適應癥，最終目標是使個體化 TCR-T 成為一種標準的癌癥治療手段；在 TCR 蛋白藥物領域，立凌生物未來幾年將迎來 12 個 IND 批件，同時有望在中國患者中得到積極的藥效數據。同時我們將繼續探索有價值的靶點，建立更加豐富 TCR

125、蛋白藥物研發管線。此外，我們還希望能夠和大型醫藥公司建立研發合作，進行技術和項目授權。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合作合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到具體到 TCRTCR 療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？好地促進創新？王文博博士：王文博博士：隨著中國生物醫藥創新生態圈的成熟，涌現出了越來越多的 Biotech 公司。而合作的重要性也愈發凸顯，合作甚至并購都將是大勢所趨，尤其是 Biotech 公司

126、和大型藥企之間。我認為好的合作需要相互理解和信任，同時雙方都將重點放在項目本身，而不是怎樣去講一個美好的故事。對于創新型 Biotech，要拿出創新且差異化的候選產品，并展示相關的臨床數據。對于大型藥企，面對 TCR 等技術門檻高、專業從業人員數量少的領域，也需要多投入精力尋找并識別好的項目。立凌生物自身定位是小型 Biotech 公司，我們擅長利用自己的優勢研發出原創且具差異化的PCC 分子，后續需要借助大型醫藥公司的力量共同開發出成熟的藥物，惠及患者。藥明康德內容團隊：在藥明康德內容團隊：在 TCRTCR 療法領域，您認為未來療法領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療法？年會迎來

127、哪些變革性療法？王文博博士：王文博博士：TCR 最大的優勢就是每個患者體內都有，利用患者體內自身的 TCR 治療患者是一種非常有臨床價值的療法。我相信未來該領域一定會出現成熟的、可及性高的個體化 TCR 療法。而 TCR 相關的蛋白藥物已經獲得批準上市并實現商業化，我預計這類藥物一定能在未來 10 年迎來快速發展，會有至少 23 個產品獲 FDA 批準上市。此外，TCR 雙抗、類 TCR 雙抗、TCR ADC、類TCR ADC 以及其它多種多樣的 TCR 相關蛋白藥都有可能異軍突起。我希望未來十年，TCR 能夠像抗體一樣形成多種多樣的成藥形式，百花齊放，引領下一波創新藥浪潮。42 藥明康德內容

128、團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？王文博博士：王文博博士：未來，開發“first-in-class”新藥或者“best-in-class”新藥是必然趨勢，而真正好的創新機會將變得非常少且門檻很高，同時對初創公司團隊和技術平臺的要求也將越來越高。至于創新機會，我個人認為應該是在醫院、臨床和轉化醫學研究中，這些地方有大量尚未被充分利用的臨床資源。當然，在此基礎上，創始人自己的想法和眼界也很重要，如此方能發現獨特且差異化的創新機會。藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業藥明康

129、德內容團隊：作為中國創新藥領域的創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？界傳遞？王文博博士：王文博博士：在中國創新藥領域，幾年前的投資熱度和浪潮已經結束了，投資邏輯在變，創業邏輯也在變。未來我認為創業者們需要更多的創業模式，比如“低成本”創業模式，即通過種子輪資金、入駐條件完備的孵化器、低成本早期測試等方式盡快驗證一些早期想法。如果已經證明此路不通，那就需要果斷結束項目，及時總結成果，避免資源浪費。我們需要適應新的邏輯，并回歸理性和初心，踏實專注在創新本身。同時我堅信創新藥是朝陽產業，這個領域會在未來一波又一波的浪潮中逐漸向前發展，會有低潮，但也一定會有很多弄潮兒踏著下一波浪潮而來。（本文

130、于 2023-07-10 發表于藥明康德微信公眾號）43 領諾醫藥創始人韓照中博士：創新藥研發道路雖曲折，但前途領諾醫藥創始人韓照中博士：創新藥研發道路雖曲折，但前途是光明的！是光明的！“雖然當前行業處于調整期，但我認為前途是光明的，因為醫藥市場對創新藥的需求永遠存在。對于中國生物醫藥行業，我認為這是一個建立創新文化、大幅提升醫藥創新能力的契機，核心就是需要大家攜手共建一個勇于創新、善于創新、支持創新、理解創新的新藥研發文化！”韓照中博士在近日接受藥明康德內容團隊專訪時表示。領諾醫藥成立于 2019 年 8 月，致力于開發新靶點、新技術，為包括罕見病在內的嚴重慢性疾病患者提供療效和安全性更好、

131、可及性更高的創新療法。目前，該公司已建立補體藥物研發和大分子藥物透腦遞送兩大創新技術平臺，并基于這些技術開發了 5 款潛在“first-in-class”候選藥物，擬用于治療 IgA 腎病、單基因遺傳性脫髓鞘?。∕LD）、老年性黃斑變性、神經炎癥等目前嚴重缺乏有效治療手段的疾病，其中 2 款產品即將進入臨床試驗階段。成立近 4 年來，領諾醫藥已完成兩輪融資，投資方包括張科領弋創投基金、浙江普華資本等。領諾醫藥的技術和產品管線究有何優勢？它們可以解決創新藥研發領域的哪些關鍵挑戰？未來幾年，中國醫藥領域的創新機會又將會出現在哪里？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了領諾醫藥創始人、首席執行官（

132、CEO）韓照中博士。韓照中博士在生物醫藥領域有 30 余年的經驗，特別是在補體生物學、大分子透腦遞送技術、罕見病孤兒藥開發等領域擁有豐富的產業化經驗和深刻的行業洞察。圖片來源：領諾醫藥提供，藥明康德內容團隊制作 44 藥明康德內容團隊：領諾醫藥的一個主要研究領域是罕見病，當前罕見病治療方式或藥明康德內容團隊：領諾醫藥的一個主要研究領域是罕見病，當前罕見病治療方式或臨床解決方案面臨臨床解決方案面臨的關鍵挑戰有哪些？的關鍵挑戰有哪些？韓照中博士：韓照中博士：罕見病是指患病率很低的疾病，它在不同國家和地區的定義也有所差異，比如在美國是指病例少于 20 萬的疾病。雖然單種罕見病的患者數量相對較少，但罕

133、見病的種類多，所有的罕見病患者加在一起數量還是很龐大的。根據 2022 年發表于 自然 子刊 Nature Genetics的一篇文章，在全球范圍內，有超過 3 億人患有罕見病，然而 90%以上的罕見病沒有有效的治療手段，罕見病患者的臨床需求由此可見一斑。同時，對于一些有治療選擇的罕見病患者，臨床中也往往面臨著治療成本高的難題。所以，如何開發出有效、安全且可及性高的藥物，是當前罕見病領域從業人員亟待解決的難題。藥明康德內容團隊：貴公司的新技術和研發管線有助于解決這些挑戰嗎？它們與現藥明康德內容團隊：貴公司的新技術和研發管線有助于解決這些挑戰嗎？它們與現有方法有何區別？要實現其全部潛力，還有哪些

134、關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？有方法有何區別？要實現其全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？韓照中博士：韓照中博士：領諾醫藥主要基于公司自主開發的技術平臺來賦能創新藥物研發，提升產品的有效性和安全性、降低產品開發風險和成本，并提升藥品可及性。我們基于大分子藥物透腦遞送平臺技術開發的酶替代療法（ERT）LIN-2003 就是一個很好的示例。LIN-2003 是一種重組酶，擬用于治療異染性腦白質?。∕LD），這是一種由芳基硫酸酯酶 A（ARSA）酶學活性缺失導致的罕見遺傳病，目前沒有有效的治療手段，大部分病人在嬰幼兒期死亡。由于主要的發病部位為中樞神經系統，傳統的酶替代療法因

135、無法穿越血腦屏障而在臨床試驗中表現不佳。我們開發的 LIN-2003 能將 ARSA 酶有效遞送到腦部組織，并已在臨床前動物模型中展現出能有效逆轉 ARSA 酶缺失導致的底物積聚、動物行為能力受損的效果。根據和美國 FDA 的溝通結果，公司目前正在開展該藥的孤兒藥資格（ODD）申請和臨床試驗的準備工作。同時，我們也基于公司的補體技術平臺開發了補體靶向藥物 LIN-2102，擬用于 IgA 腎病、干性老年性視神經黃斑等目前缺乏有效治療手段的大病、慢病治療。與現有或者在研的補體藥物相比，LIN-2102 分子在靶點選擇、分子結構設計方面已表現出明顯的優勢，包括：補體活化路徑的選擇性抑制使其具有良好

136、的有效性和安全性；基于單域抗體 VHH-Fc 的結構形式不僅使其具有高度的特異性、較好的補體抑制活性、較穩定的藥物代謝動力學特征或較長的給藥周期，也使其具有皮下給藥的方便性或者更高的藥品可及性、較好的組織滲透性。開發這些藥物面臨的挑戰和大多數罕見病藥物一樣，就是如何在提升產品安全性和有效性的同時降低藥物開發成本，提高可及性。在領諾醫藥，我們主要通過科學平臺、技術平臺賦能新藥45 研發的方式來解決相關挑戰。一方面，我們會選擇那些病理機制相對比較清楚，但由于技術限制目前仍無藥可治、臨床需求相對比較大的疾病作為適應癥，比如對于針對中樞神經系統單基因遺傳病的 LIN-2003 就是一個示例，我們會通過

137、自己的大分子藥物透腦遞送技術來提高其藥物開發的成功率。另一方面，對于補體相關的患者需求比較大的疾病，公司的科學家團隊也會從靶點、藥物分子的結構或者藥學特征等多維度對產品進行優化，從科學與技術層面入手，力爭使產品能做到同類最優。藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在補體和大分子透腦技術領域創業？創業以來藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在補體和大分子透腦技術領域創業？創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決？您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決？韓照中博士：韓照中博士：我選擇在補體和大分子透腦技術方向創業主要基于以下幾方面的考量：一是相關領域患者未滿足的需求大，我們

138、希望通過自己的優勢來開發創新療法，解決患者的臨床急需；二是無論是補體領域，還是大分子透腦技術，它們均已在科學層面、技術層面和商業化層面得到一定程度的驗證，是切實可行的；三是，我們團隊在這些領域有較長時期的學術積累和工業研發經驗，對相關新藥的研發基本規律比較熟悉，可以有效規避或控制新藥研發風險，提升成功率。創業以來遇到的挑戰還是挺多的，最主要的還是理想和現實之間的巨大差距。我創業的初心是希望開發出安全、有效且可及性高的創新藥物，讓相關患者可以回歸到正常的生活。這一目標的實現并不容易：首先，中國有新藥研發生態圈的人才還是比較缺乏，不僅包括基礎研究、產業研發、臨床試驗領域的人員，還包括監管機構、投資

139、人員等；其次，研發資金相對分散、短缺，研發企業、投資機構都面臨短期效益的壓力，很難對真正創新、革命性的技術或產品提供長期的支持。目前我們主要通過內部培訓和海外引進來解決人才方面的挑戰。資金方面，我們現階段主要利用有限的資金去專注開發某個非常有潛力的特定項目，然后用藥物的積極數據來向投資人證明公司的開發策略和技術路線是切實可行的、我們的技術或產品是有潛力的，以獲取后續的支持。藥明康德內容團隊：展望未來幾年，預期貴公司在研發管線方面會迎來哪些里程碑進藥明康德內容團隊：展望未來幾年，預期貴公司在研發管線方面會迎來哪些里程碑進展？展？韓照中博士：韓照中博士：如前所述，目前我們已基于公司的技術平臺開發了

140、多款在研產品。補體抑制劑 LIN-2102（針對 IgA 腎?。┮言谇捌谘芯恐姓故境龇e極的效果，我們預計將在 2023 年年底或2024 年初啟動該藥的臨床試驗。酶替代療法 LIN-2003（針對治療異染性腦白質?。┠壳疤幱?IND-enabling 階段，計劃于 2024 年年中啟動臨床試驗。46 同時，我們還有幾款部分得到臨床前概念驗證或者已經分子定型的管線產品，包括：LIN-2006，一款同時靶向異常血管增生和補體活化的雙特異性抗體，擬用于治療干、濕性老年黃斑變性（AMD）；LIN-2004，一種重組 GALC 酶，基于我們的大分子透腦遞送平臺技術開發而來，擬用于治療半乳糖腦苷脂酶（GA

141、LC）缺乏癥（又稱 Krabbe ?。?，這也是一種中樞神經系統單基因遺傳病，病人嬰幼兒階段死亡率極高，目前沒有任何有效治療手段；LIN-2005，一種能夠透腦遞送的補體抑制劑，擬用于治療阿爾茨海默病、中風后神經損傷等病理過程中的神經炎癥。這幾款藥物也有望在接下來幾年申報 IND 或者進入臨床試驗。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾年的預判是什么未來幾年的預判是什么 韓照中博士：韓照中博士：當前生物醫藥行業確實進入了調整期，但社會對于藥物的需求永遠存，并且隨著經濟的發展、人口的老齡

142、化，這種需求日益迫切。創新藥是推動生物醫藥行業進步的主要力量，所以我認為生物醫藥行業和創新藥的前景都是光明的。對于目前的調整，我反而認為它是一個機會。對于醫藥行業的從業人員，大家可以借機去更加冷靜地思考：患者到底需要什么樣的藥物、我們的創新是否真的能夠解決患者的未滿足臨床需求、創新的路線是否具有可行性等等。因此，對于真正做創新藥的企業這是一個很好的機會。通過調整，可以使有限的資金、人才等資源逐漸集中到一些真正有創新性、能切實解決患者臨床需求的企業，從而更有利于行業的發展。同時，對于政策或社會創新文化層面，可以讓監管機構、投資機構、研發生產或銷售企業、病人群體或整個社會面進一步理解醫藥創新的本質

143、與意義，以及如何面對醫藥創新過程中的種種問題，更好地促進中國創新藥的發展。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合作合作”在當下生物醫藥生態中的作用和影響？具在當下生物醫藥生態中的作用和影響？具體到領諾醫藥所在的創新藥領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的體到領諾醫藥所在的創新藥領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？合作，以更好地促進創新？韓照中博士：韓照中博士：在創新藥研發領域，很少有公司可以憑一己之力完成所有的工作，合作是必需的。合作的范圍也是方方面面，除了在產品、資金、技術等層面的合作，我們也要增加與監管機構、臨床醫

144、生、患者組織等各個層級的交流與合作。同時，我認為社會還要培育一個開拓進取、勇于創新、合作共贏的創新文化，我們應該鼓勵創新、容忍失敗，特別是有效汲取已有的成功經驗和失敗的教訓，理性面對創新或者新事物的方方面面。這個創新文化的培育需要生態圈各領域、各層次、全方位的合作。47 藥明康德內容團隊：對于罕見病的治療，您認為未來藥明康德內容團隊：對于罕見病的治療，您認為未來 1010 年會迎來哪些重要的改變？年會迎來哪些重要的改變？韓照中博士：韓照中博士：我認為罕見病治療可能會發生的改變還是挺多的。首先，我覺得未來整個社會對罕見病的關注度和重視程度都會越來越高。同時，隨著科學的進步和相關研究的進展，資源和

145、技術等方面的整合，未來肯定會有更多的藥物出現，解決許多罕見病患者目前無藥可醫的困境。此外，各種創新技術的不斷涌現也有助于行業提高藥物的研發效率，降低研發成本，提高罕見病藥物的可及性。藥明康德內容團隊：如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論哪些話題或已經取得的成果？哪些話題或已經取得的成果？韓照中博士：韓照中博士：10 年后的話，我們可能會討論 10 年前也就是現在大家對于行業趨勢的判斷是否正確，有沒有在 10 年前抓住一些機會、選對了方向、做了正確的決定，實現中國創新特別是醫藥創新的跨越式發展。這

146、10 年中，我們都踩了哪些坑，獲得了哪些經驗和教訓。對于生物醫藥行業，我認為現在的機會是創新藥，10 年后應該會有更多的中國原創新藥在全球范圍內獲批上市。至于領諾醫藥，我希望公司正在開發的補體抑制劑和酶替代療法到時候能夠獲批上市。同時，我們也能夠基于現有的大分子透腦遞送等技術平臺開發出更多好的創新藥，啟動商務合作，應用于更多的疾病治療，造福更多患者。藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創新創業者，您還有哪些觀點和聲音希望藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創新創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？向業界傳遞？韓照中博士：韓照中博士：對于創新藥研發，我認為道路是曲折的，前途是光明的。醫

147、藥市場的需求永遠存在。對于 Biotech 公司，應該珍惜這次調整機會，對自己的產品從科學性、可行性、創新性等維度進行評估，同時也要多傾聽外界的一些反饋和意見，盡可能地確保公司的開發策略和方向是正確的。我希望大家抱著且行且珍惜的態度，既要在合理評估的基礎上謹慎行動，也要能夠大膽向前，勇于創新?。ū疚挠?2023-06-13 發表于藥明康德微信公眾號）48 吸引羅氏子公司超吸引羅氏子公司超 1.91.9 億美元合作，億美元合作，PrePre-A+A+輪融資超億元，神輪融資超億元，神曦生物有何特色？曦生物有何特色？|專訪盛健博士專訪盛健博士 “在既往的認知里，神經元一旦死亡就不可再生，而細胞和基因

148、治療（CGT）技術的飛速發展突破了這一醫學難題。人們可以通過體外或者體內的方式再生神經元，從而有望在根本上延緩甚至治愈那些與神經元死亡相關的疾病，如腦中風、亨廷頓舞蹈癥、漸凍癥、阿爾茨海默病、帕金森病等神經損傷和神經退行性疾病，而不再是單純對這些疾病的殘存功能進行修修補補。這也是神曦生物的原位神經再生技術最重要的一個特點?！笔⒔〔┦吭诮战邮芩幟骺档聝热輬F隊專訪時表示。神曦生物成立于 2016 年，專注于開發新型神經再生療法?；趧撌既岁惞淌趫F隊的科研成果，神曦生物已建立原位神經再生技術平臺，并基于此開發了涵蓋主要神經損傷和神經退行性疾病的在研管線。在完成上千萬美元 Pre-A 輪融資后，今

149、年 5 月神曦生物又宣布完成超億元 Pre-A+輪融資，以加速其原位神經再生技術向臨床的轉化。此外，該公司的核心技術也獲得了羅氏（Roche）子公司 Spark Therapeutic 的青睞，雙方已達成一項超過 1.9 億美元的合作，共同開發亨廷頓舞蹈癥基因療法。圖片來源：神曦生物提供，藥明康德內容團隊制作 神曦生物的原位神經再生技術和產品管線究竟有何優勢？它們可以解決 CGT 領域的哪些關鍵挑戰？未來 10 年，CGT 領域將迎來哪些突破性進展？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了神曦生物（NeuExcell 中國）首席執行官（CEO）盛健博士。盛健博士本科專業是臨床醫學神經49 病學

150、和精神病學，后在復旦大學上海醫學院獲得藥理學博士學位，從事學習記憶、表觀遺傳學、神經精神藥理學研究。此外，他還曾在多家跨國制藥公司和生物技術公司擔任醫學、研發和商業部門負責人，有十余年醫藥行業研究和管理經驗。藥明康德內容團隊：您為藥明康德內容團隊：您為什么什么會選擇加入神曦生物？會選擇加入神曦生物？盛健博士：盛健博士：一直以來，我都有意識地關注新的治療領域，尤其對神經領域的創新有著內生的興趣和動力，并且希望將自己掌握的知識更多地應用到這個方向上。加入神曦生物主要有下面幾點考量：一是公司的原位神經再生技術非常前沿，有望在神經損傷和退行性疾病治療方面帶來重大突破；二是神曦生物優秀的核心團隊吸引了我

151、，如創始人陳功博士是神經再生領域資深科學家，董事長尹旭東博士是生物醫藥行業優秀管理者等；三是公司針對腦卒中等適應癥的研發管線非常有潛力，可能為包括我父親在內的廣大腦卒中患者群體帶來新的治療希望。藥明康德內容團隊：神曦生物的原位神經再生技術和基因治療產品管線有何獨特的藥明康德內容團隊：神曦生物的原位神經再生技術和基因治療產品管線有何獨特的優勢？它們有望解決目前神經損傷和退行性疾病治療中的哪些痛點？優勢？它們有望解決目前神經損傷和退行性疾病治療中的哪些痛點？盛健博士：盛健博士：原位神經再生技術是通過病毒或非病毒載體將神經轉錄因子遞送到病變部位，使得受損神經元周圍的星形膠質細胞向神經元進行轉分化。轉

152、分化的是應激性星形膠質細胞，這些細胞在病變過程中處于應激增生狀態，其中部分細胞轉分化成神經元后，剩余的膠質細胞可以進行自我分裂補充不足，從而實現新的穩態。除非局部內環境不利于神經元生長，否則這些轉分化的新神經元理論上可以長期存活，我們的技術有望實現“Once for all”的治療效果?；谠簧窠浽偕夹g開發的產品優勢包括：1）可以再生新的神經元而不是單純的保護作用，再生的效率可以達到 80%以上；2）相比細胞治療成本更低，更容易成為一種現貨型產品，而且可以避免通過異體細胞移植帶來的潛在免疫排斥和腫瘤等風險；3）具有較好的特異性，可以在不同部位再生不同類型的神經元，例如在大腦皮層再生新的興奮

153、性谷氨酸能神經元、在紋狀體再生抑制性的 GABA 能神經元等，因此有應用于多個不同場景的潛力；4）安全性好，相比當下大多數通過靜脈給藥的基因治療產品，我們是通過局部給藥的方式將產品遞送到病變部位，病毒載量要低得多，不良反應的風險也會隨之下降。藥明康德內容團隊：要實現神曦生物基因治療產品的全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？藥明康德內容團隊：要實現神曦生物基因治療產品的全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？以及有哪些潛在的解決方案？盛健博士：盛健博士：神曦生物基因治療產品管線覆蓋腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病等常見病，以50 及亨廷頓舞蹈癥、漸凍癥、膠質瘤等罕見病。要發揮這些在研產品的全

154、部潛力，首先需要有更多的資金投入，以確保不同管線產品順利推進到臨床，并支持后期多個臨床研究的開展。對此，我們在融資的同時也會考慮未來與藥企合作開發一些管線。同時，在產品研發方面我們也面臨一些挑戰。其中一個是基因治療行業的共性問題載體遞送。如何進一步提高感染效率及轉分化效率，如何將載體精準地遞送到靶器官甚至是靶細胞而不影響其他的細胞，這些都是當下團隊正在想辦法解決的問題。我們會用一些已知的、被驗證過的病毒載體來進行相關研究，同時也在考慮其它的血清型改造、非病毒載體以及小分子誘導轉分化等。另外，產品研發還面臨的一個挑戰是小動物、大動物與人體之間的差異性，這會使得早期在動物實驗上取得的研究成果應用到

155、人體時具有不確定性，這個也是行業面臨的共性問題。藥明康德內容團隊：在未來幾年，預期神曦生物在研發管線方面有望迎來哪些里程碑藥明康德內容團隊：在未來幾年，預期神曦生物在研發管線方面有望迎來哪些里程碑進展？進展？盛健博士：盛健博士：首先，腦卒中基因治療產品會相繼在美國和中國遞交新藥臨床試驗申請（IND），繼而開展 1/2 期臨床研究。其次，公司與羅氏旗下 Spark Therapeutics 合作開發的亨廷頓舞蹈癥基因療法取得積極進展，目前 Spark 公司利用我們的技術已在實驗室成功轉分化出新的神經元，這將加速推進產品進入臨床階段。另外，我們還將在中國著重推進漸凍癥、膠質瘤和眼科疾病管線的進展，

156、在開展研究者發起的臨床試驗（IIT）并取得初步療效和安全性數據后，加速推進 IND申報和臨床試驗工作。藥明康德內容團隊：就細胞和基因療法整個領域而言，您認為當前面臨的挑戰和機遇藥明康德內容團隊：就細胞和基因療法整個領域而言，您認為當前面臨的挑戰和機遇分別有哪些？分別有哪些？盛健博士：盛健博士：在挑戰方面，剛才已提到 CGT 領域普遍面臨載體遞送問題。在兼顧療效和安全性的前提下，人們都在探索一個最佳劑量。AAV 載體遞送是目前最普遍的方式，但有沒有更好的載體是行業正在探索的方向。該領域另一大挑戰是某些產品療效具有不確定性，比如肝臟靶向 AAV藥物給兒童患者用藥后，隨著他們年齡的增長，產品療效可能

157、會隨著細胞新陳代謝而逐漸下降。此外，未來 CGT 產品商業化過程中的可及性和支付也將是一大難題，但相信隨著技術迭代，降本增效會是該領域一個重要發展方向。在機遇方面，首先是 CGT 產品可覆蓋的治療領域存在巨大的未被滿足的醫療需求，尤其是中樞神經系統（CNS）領域的一些罕見病和常見病，其中包括神經退行性疾病和神經損傷等；其次是51 政策、資本和產業等各方面的加持，將使得 CGT 的運用和商業化持續深入；此外，加速創新藥的開發和上市已成為全球共識，創新是生存發展之道，在這種創新背景和勢頭下，CGT 領域將迎來更大發展。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合作合作”在當下生物醫

158、藥創新生態中的作用和影響？在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到神曦生物所在的細胞和基因療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最具體到神曦生物所在的細胞和基因療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？需要怎樣的合作，以更好地促進創新？盛健博士：盛健博士：在生物醫藥行業，很少有誰能夠單打獨斗獲得成功，合作是必須的。例如：前述的那些關鍵技術挑戰需要借助行業的力量才能解決；資金方面的支持也需要與投資機構合作；研發、生產等方面更是離不開與產業鏈上下游的合作。當下，行業已經形成了較好的生態，不一定每個公司都要把事情做全，通過合作加速產品開發已經成為很多

159、Biotech 公司的戰略?？偟膩碚f，我認為合作中要遵循“道”與“術”?！暗馈本褪窃趺茨軌蜃屢环N治療產品/理念更快地惠及患者。其它都是“術”的范疇，包括研發、生產等方面的合作。在合作中大家要能換位思考，通過優勢互補來加速產品的開發進程。藥明康德內容團隊：在細胞和基因療法領域，您認為未來藥明康德內容團隊：在細胞和基因療法領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療年會迎來哪些變革性療法？法？盛健博士：盛健博士：首先，隨著創新療法不斷迭代，從體外治療到體內治療是一個重要趨勢。比如細胞療法，將從原先體外個體化療法發展出可治療多位患者的體內基因編輯；再如神經元再生療法，以往只能從體外進行轉分化再回

160、輸給患者，但隨著技術進步，相信這類療法 10 年內也將發展成為一種變革性的體內療法。其次，不同治療模式的聯合將進一步加強，例如再生療法解決了“種子”的問題，它在一些場景下需要和其他改善“土壤”的療法進行聯合，這樣可能會產生更好的療效，由此也可能帶來一二線治療推薦的更迭。最后，CGT 產品的應用范圍可能會從單基因疾病拓展到多基因疾病，從罕見病擴展到常見病，如心腦血管疾病和代謝類疾病。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾未來幾年的預判是什么？年的預判是什么？盛健博士：盛健博士：創新是大

161、勢所趨，只有足夠的創新才能更好的解決未被滿足的臨床需求。近年來創新的機會除了腫瘤領域之外廣受關注的就是 CNS 疾病領域，腫瘤治療經過大家的努力已取得了很大進展，有些腫瘤已變成了慢性病，但 CNS 疾病仍然存在巨大的未滿足需求，且隨著人口老齡52 化會進一步加劇。當下，CNS 領域已進入黃金時代，尤其是 CGT 的快速發展為很多疾病治療帶來了希望的曙光，一些大型藥企也在通過自主研發、并購、合作等不同方式投身這一領域。藥明康德內容團隊：如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論哪些話題或已經取得的成果？哪

162、些話題或已經取得的成果？盛健博士：盛健博士：可能有幾個方面：1）探索神經再生領域在疾病治療之外更廣泛的運用場景，比如抗衰老，因為老化的一個重要特點就是神經元死亡和相關細胞凋亡，中國即將步入老齡化社會，如何利用這項新技術讓人們更健康、更有質量的工作和生活非常有社會意義；2）隨著神經再生技術的成熟，神經損傷和退行性疾病等 CNS 疾病領域會迎來較大的治療突破，并且完全不同的治療模式之間的合作將進一步加深，比如神經再生療法與腦-腸軸、腦機接口等的協同；3）繼續討論如何降低基因治療的成本、提高產品療效的話題；4）大眾對健康管理的理念前移，而不再停留于疾病治療上，比如怎樣更好地預防疾病和早篩早治。藥明康

163、德內容團隊：對于中國創新藥領域的發展，您還有哪些觀點和聲音希望向業界藥明康德內容團隊：對于中國創新藥領域的發展，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？傳遞？盛健博士：盛健博士：我想補充三點。首先是感謝廣大投資人的認可，在資本寒冬得到超億元的資金支持，這也是給行業和相關賽道以信心，我們添了一把柴，增加一份暖意，也希望大家能順利。其次是在面對挑戰的時候要堅定信念，CGT 領域和 CNS 賽道的發展是大勢所趨，誰無暴風勁雨時，守得云開見月明，希望大家在這個領域繼續鉆研和深耕，一起開拓出廣闊的前景和美好未來。另外，希望大家對于新事物的誕生秉承理性、科學和思辨的態度，只有在這樣的氛圍下，更多的創新想法和理

164、念才能最終轉化為造?；颊叩募夹g或產品，靜待花開終有時。（本文于 2023-05-31 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）53 邦耀生物邦耀生物 CEOCEO 鄭彪博士：未來細胞可變成鄭彪博士：未來細胞可變成“微型藥房微型藥房”，為疾，為疾病治療帶來革命性突破！病治療帶來革命性突破！“聯合療法已成為很多疾病的主要治療策略，而細胞和基因療法為聯合治療提供了一個非常好的平臺。未來，我們可以把很多不同的分子類型整合到一個細胞上面，將其變成微型藥房，用一款細胞藥物實現其它幾款藥物聯合治療的效果。如果成功，這將給許多疾病治療帶來革命性突破！”鄭彪博士在近日接受藥明康德內容團隊專訪時如是說道。邦耀生物成立于 201

165、3 年，致力于細胞和基因治療領域突破性創新療法的開發?；谠诨蚓庉嬵I域多年的深厚積累，該公司已開發了基因編輯技術創新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合 CAR-T 平臺、通用型細胞平臺、增強型 T 細胞平臺。依托這些關鍵技術平臺，邦耀生物已搭建了包含多款創新細胞和基因療法的產品管線，擬開發適應癥涵蓋罕見病、腫瘤、自身免疫性疾病等領域。其中，邦耀生物開發的造血干細胞基因療法（管線代號：BRL-101）、非病毒定點整合 PD1-CAR-T 細胞產品（管線代號：BRL-201）均已獲批臨床，相關研究成果已在國際權威期刊 Nature、Nature Medicine 上發表。2022 年 11 月

166、，在融資環境充滿挑戰的情況下，邦耀生物依然完成逾 2 億元人民幣 B 輪融資，投資方包括上海自貿區基金、東方富海、天士力資本、貝達基金、歌斐資產等。圖片來源：邦耀生物提供，藥明康德內容團隊制作 在細胞和基因療法領域，邦耀生物的技術和產品有何獨特之處？當前，細胞和基因療法領域面臨的關鍵挑戰有哪些？要想充分釋放細胞和基因療法的潛力，行業還需要做些什么？帶著這些54 問題，藥明康德內容團隊日前專訪了邦耀生物首席執行官（CEO）鄭彪博士。鄭彪博士擁有豐富的創新藥研發和產業化經驗，特別是在免疫治療領域深耕超過 30 年，對藥物開發、國際醫藥環境、市場準入和商業化等有著深刻的洞察。藥明康德內容團隊：貴公司

167、的細胞和基因療法產品管線有何獨特的優勢？它們有望藥明康德內容團隊：貴公司的細胞和基因療法產品管線有何獨特的優勢？它們有望解決目前疾病治療中的哪些痛點？解決目前疾病治療中的哪些痛點？鄭彪博士：鄭彪博士：邦耀生物作為一家全球較早進行基因編輯技術研發和應用的企業之一，一個核心優勢就是在細胞和基因療法領域積累了深厚的技術基礎。早在 2013 年，公司科學家團隊就在Nature Biotechnology 上發表文章，描述了用 CRISPR/Cas9 系統在大小鼠上成功編輯基因的研究成果。過去幾年間，邦耀生物科學家不斷地改進基因編輯系統，并將其應用范圍拓展到基因治療、細胞治療、人源化動物等多個領域?，F階

168、段我們在單堿基編輯領域也取得了不少進展。公司開發的基因編輯技術創新平臺（CRISTARS）致力于開發國際領先的基因編輯工具，以實現更廣泛、更精確的基因編輯。目前我們已基于該平臺成功開發了雙堿基編輯器和超高活性的 HyCBE 堿基編輯器，它們能實現兩種堿基的高效轉換，提高編輯活性及拓寬靶點范圍，相關研究成果已發表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等國際權威期刊上。公司的首個產品 BRL-101 是基于我們的造血干細胞平臺（ModiHSC）開發的一款基因治療產品，擬用于治療輸血依賴型-地中海貧血。該療法的原理主要是利用基

169、因編輯系統對患者的造血干細胞進行基因修飾，然后將修飾后的造血干細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞群體，從而達到治療血液系統疾病的目的。由于使用非病毒載體，BRL-101 具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果好、可及性高等優勢。在前期的研究者發起的臨床試驗（IIT）中，該產品已展示出良好的安全性和有效性，有潛力為兒科病人和成年病人提供新的治療選擇，相關研究成果已在 Nature Medicine 上發表。到今年 5 月份，有幾例接受 BRL-101 治療的兒科病人已“治愈”3 年，完全脫離輸血依賴。在中國，該藥已于 2022 年正式進入注冊臨床試驗。我們的第二個產品 BR

170、L-201 是一款靶向 CD19 非病毒 PD1-CAR-T 細胞產品。當前 CAR-T 產品仍存在工藝復雜、成本高、病人等待時間長、副作用大的弊端，我們的 BRL-201 產品就是為了解決這些痛點。PD-L1/PD-1 信號通路是抑制 T 細胞功能的重要免疫檢查點，研究顯示敲除 PD-1 可有效增強 CAR-T 細胞的功能。BRL-201 直接用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術對 T 淋巴細胞中 PD-1 位點精確編輯，定點插入針對腫瘤細胞的靶向 CD19 的 CAR 分子，因此效果比一般 CAR-T 更好。同時，由于不需要病毒載體，該產品的工藝相對簡單，不僅縮短了病人的等待時間，也降

171、低了生產55 成本。而且非病毒定點整合可以讓每個 CAR 序列都精確地插入到基因組的特定位點，避免隨機插入導致的致瘤風險，進一步提高了 CAR-T 產品的安全性。在已開展的 IIT 研究中，BRL-201 表現出了令人矚目的數據。在 8 例復發/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）病人中，客觀緩解率（ORR）達到 100%，完全緩解（CR）率達到 87.5%，顯示出了出色的臨床有效性。而且患者的中位無進展生存期（PFS）提高到了 20 個月，中位反應持續時間（DOR）達到了 18 個月，長期獲益顯著高于現有以病毒為載體的產品。由于不使用病毒載體，BRL-201 的安全性也得到極

172、大提高。在患者接受治療后，未發現三級以上的細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），這些都是非常大的進步。2022 年 8月，這項研究數據已在 Nature 上發表。除了 CD 19，我們還將基于公司的非病毒定點整合 CAR-T平臺開發針對 BCMA 等其它靶點的新一代產品，為患者提供更加安全、有效的 CAR-T 療法。我們的第三個平臺是通用型細胞平臺（TyUCell）。該平臺可利用基因編輯技術改造異體免疫細胞以消除免疫排斥，在保障細胞產品安全性和有效性的基礎上，實現免疫細胞治療產品的通用化?；谠撈脚_開發的細胞產品具有成本低、適用范圍廣、生產周期短、制備工藝

173、穩定、治療效果好等諸多優點，可極大提高患者對產品的可及性。目前，公司基于該平臺開發了兩款靶向 CD19的 UCAR-T 產品BRL-301、BRL-301A。其中，我們擬開發 BRL-301 用于治療 B 細胞惡性腫瘤，擬開發 BRL-301A 用于治療自身免疫性疾病。值得一提的是，今年 5 月 6 日，CDE 已受理了這兩款產品的臨床試驗申請。未來我們還將以基因編輯技術為核心，圍繞患者需求對產品管線作進一步拓展。例如，我們正在探索體內基因編輯，希望在病人體內直接對 T 細胞編輯，將其轉化為 CAR-T，這樣就不需要體外操作，使患者在門診就能接受 CAR-T 的治療。藥明康德內容團隊：要想充分

174、實現細胞和基因療法產品的潛力，您認為當前面臨哪些藥明康德內容團隊：要想充分實現細胞和基因療法產品的潛力，您認為當前面臨哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？鄭彪博士：鄭彪博士：首先是有效性，雖然包括 CAR-T 在內的細胞和基因療法（CGT）產品已在臨床中取得不錯的效果，但有效性仍有進一步提升，以惠及實體瘤、自身免疫性疾病等患者。安全性是CGT 產品的第二大挑戰。目前大部分 CGT 產品使用的還是病毒載體，這會有長期致癌的風險，正如前面提及的，邦耀生物基于非病毒定點整合 CAR-T 技術開發的 BRL-201，就可以解決這種問題。CGT 產品的第三大挑戰則

175、是可及性，行業正在通過優化生產工藝、開發同種異體通用型細胞治療產品等解決這個難題。56 此外，與小分子、大分子相比，細胞和基因療法產品行業面臨的另一個關鍵挑戰是 CMC。雖然我們公司現在有自己的 CMC 平臺，而且做的也非常好，但如果將來產品商業化，這個產能規模是不夠的，因此我們可能會考慮和 CDMO 合作，進行商業化生產。雖然充滿挑戰，CGT 未來的發展前景還是很令人期待的，因為它們確實給很多患者帶來了“治愈”的希望，這是其它療法所無法企及的。以 CAR-T 為例，它們會逐漸從現在的末線治療發展到前線、一線治療，最后甚至可以實現門診治療，造福更多的患者。藥明康德內容團隊：具體到貴公司所在的細

176、胞和基因療法領域，您覺得合作主要體現藥明康德內容團隊：具體到貴公司所在的細胞和基因療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？鄭彪博士：鄭彪博士：和小分子、大分子等其它創新療法一樣，細胞和基因療法領域也需要監管機構、科研院所、Biotech、大型醫藥公司、CDMO、資本等生態圈之間的密切合作。大家之所以覺得細胞和基因治療行業比較特殊，是因為細胞和基因療法行業整體尚處于起步階段，仍存在很多的未知，發展空間大。所以要想充分釋放這類產品的潛力，還需要產業鏈上下游相關方一起努力，大家既要各司其職，也要有足夠的交流和

177、合作，共同推動細胞和基因療法行業的發展和產業化進程。藥明康德內容團隊：在細胞和基因療法領域，您認為未來藥明康德內容團隊：在細胞和基因療法領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療年會迎來哪些變革性療法？法？鄭彪博士：鄭彪博士：對于目前的一些“難以成藥”靶點，我們有望通過基因敲入、敲除、插入等基因編輯手段，為傳統小分子、大分子藥物無法治療的一些疾病帶來新的治療選擇。而且隨著基因編輯工具的升級換代，基因療法可以治療的疾病范圍也會越來越廣。雖然小分子、大分子等藥物也會持續發展，但我認為細胞和基因療法未來將會成為很多疾病治療的一個主要手段。尤其目前聯合療法已成為許多疾病的主要治療策略，而細胞和基

178、因療法為聯合治療提供了一個非常好的平臺。我們其實可以把細胞看成一個載體，把兩種或者兩種以上的作用機制整合在同一個細胞上面。例如，前述邦耀生物開發的靶向 CD19 的非病毒 PD1-CAR-T 產品BRL-201，就相當于在 CAR-T 上又加了一個抗 PD-1 抗體，整合了不同作用機制。這只是一個例子，我們在細胞上面還可以加細胞因子、一些受體等。在未來，細胞可以變成一個所謂的“微型藥房（micro-pharmacy）”，把很多不同的分子類型整合到一個細胞上面，這樣用一款細胞藥物就可以實現其它幾款藥物聯合治療的效果。簡言之，細胞和基因治療具有許多其它藥物所無法比擬的優勢，加上它們具有“治愈”患者

179、的潛力，應用前景非常令人期待。57 藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾年的預判是什么？未來幾年的預判是什么？鄭彪博士：鄭彪博士：當前，中國創新藥行業進入了調整周期，不少人說是寒冬來了，但我并不這么認為。在我看來，“寒冬”、“春天”都是一個表象而已。創新藥是一個需要持續投入、而且周期非常長的行業，當前所經歷的階段也是其在發展過程中所必須經歷的。長遠來看，這于行業是有利的。至于創新機會，我認為還是在原創新藥。萬丈高樓平地起，對于創新藥行業的發展也一樣。大家只有踏踏實實做源頭創新，未來

180、才可能涌現出越來越多的“first-in-class”新藥，當然這一目標的實現也需要生態圈所有相關方的一起努力。藥明康德內容團隊：如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論哪些話題或已經取得的成果？哪些話題或已經取得的成果？鄭彪博士：鄭彪博士：十年之后，就我個人而言，我期望看到體內基因編輯療法能有突破，除了能治療罕見病外，也能夠治療包括腫瘤、傳染性疾病等在內的一些常見病，以使更多的患者能從細胞和基因療法中獲益。對于邦耀生物，我希望、也有信心可以看到它十年后成長為細胞和基因療法領域國際領先公司之一。屆時，

181、我們的多款產品應該已經上市，可以造福罕見病、腫瘤、自身免疫疾病等廣大患者。藥明康德內容團隊：對于中國創新藥領域的發展，您還有哪些觀點和聲音希望向業界藥明康德內容團隊：對于中國創新藥領域的發展，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？傳遞？鄭彪博士：鄭彪博士：我希望行業相關方能夠一起完善中國的創新藥生態圈建設，讓產業上下游的分工更明確。大家既要做各自擅長的事情，同時也要相互信任，相互合作。通過創新為患者提供更加有效、安全、可及性更高的藥物，這也是所有制藥人的目標和夢想?。ū疚挠?2023-05-22 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）58 讓細胞療法成為一勞永逸的治愈性療法！這家新銳的策略讓細胞療法成為一勞

182、永逸的治愈性療法！這家新銳的策略是是 嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Jeffrey Bluestone 博士是 Sonoma Biotherapeutics 的首席執行官和聯合創始人。該公司成立于 2019 年，是一家專門利用經工程化改造的調節性 T 細胞（Treg）開發治療自身免疫和炎癥性疾病療法的生物技術公司。成立之初，Sonoma Bio 公司便獲得了 4000萬美元 A 輪融資，并在 2021 年完成高達 2.65 億美元的 B 輪融資。美國 FDA 于 2022 年批準了該公司旗下產品 SBT-11-5301 的 1 期臨床試驗，這是一種在研生物制品，專門用于消除高度活化的效應

183、 T 細胞（Teff），這些細胞在自身免疫性和炎癥性疾病中很普遍。Jeffrey Bluestone 博士在免疫學領域有著深厚的研究積累，擔任過多家知名學術機構的領袖。在 40 余年的職業生涯中，他發表了 500 多篇論文，他的工作為多種免疫療法的開發提供了依據。藥明康德內容團隊：您好，祝賀貴公司的產品獲得了藥明康德內容團隊：您好，祝賀貴公司的產品獲得了 INDIND 許可！您能介紹一下您公司許可！您能介紹一下您公司的新技術和治療模式嗎，以及貴公司如何利用它們來解決與細胞和基因治療相關的難題？的新技術和治療模式嗎，以及貴公司如何利用它們來解決與細胞和基因治療相關的難題？Jeff Bluesto

184、neJeff Bluestone 博士：博士：好的。Sonoma Bio 是基于我和共同創始人在學術領域的工作，我們的研究利用了一種名為調節性 T 細胞的新型細胞群來探索治療一系列疾病的可能性，如自身免疫疾病、器官移植排斥反應和其他炎癥性疾病。該治療模式實際上是基于細胞療法，細胞療法已經在癌癥領域開辟了新的道路。我們使用一個非常不同的細胞群，這些 Tregs 細胞旨在關閉免疫反應或誘導一個耐受性環境，這樣患者就不會繼續遭受持續的自身炎癥疾病的困擾。這無疑是尖端技術。到目前為止，許多細胞療法在很大程度上局限于治療癌癥，而使用新型細胞群來治療自59 身免疫性疾病的想法，已經在臨床前和早期學術性臨床

185、研究中得到了測試。作為一家公司，我們認為我們的差異性與平臺本身和我們所使用的細胞有關?；跀凳昱c這些細胞打交道的經驗，我認為我們擁有一流的能力來識別、分離純化的細胞群體，有選擇地擴增它們，并賦予它們針對特定自身免疫性疾病和炎癥性疾病的特異性。我們希望這將是一種一勞永逸的治療方法，作為活體療法的細胞將能夠進入炎癥部位，增殖、激活，并在很長的一段時間內治療疾病。藥明康德內容團隊：您預計貴公司的方法將對哪些自身免疫性疾病產生最顯著的影藥明康德內容團隊：您預計貴公司的方法將對哪些自身免疫性疾病產生最顯著的影響，以及這將如何轉化為患者的實質性獲益？響，以及這將如何轉化為患者的實質性獲益？Jeff Bl

186、ueJeff Bluestonestone 博士：博士：世界上有很多很多自身免疫性疾病，已經有超過 80 種疾病被報道。我們有目的性地選擇了其中幾種，以便將我們的首批療法應用于這些疾病領域。首先是我們的產品 SBT-77-7101，它是一種 CAR-Treg。CARs 是嵌合抗原受體，已被用于癌癥治療，它結合了一種能識別組織上某個靶點的抗體，并與激活 Tregs 的信號傳導結構域構成融合蛋白。這種療法針對的是類風濕性關節炎患者關節中存在的一種蛋白質，即所謂的瓜氨酸化蛋白，這是這種疾病患者中典型的生物標志物，因為瓜氨酸化蛋白是一種在自身免疫組織和炎癥組織中積累的新抗原，實際上會誘發這些患者產生自

187、身抗體。該產品目前正準備進入臨床，它將被用于治療那些經其他藥物治療后失敗并且疾病仍處于活動狀態的類風濕性關節炎患者。我們對其他適應癥也非常感興趣，其中最突出的是炎癥性腸病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，我們計劃嘗試開發獨特的 CARs 和 TCRs，并將其設計進我們的 Tregs 中，使這些細胞能夠識別存在于那些炎癥組織中的蛋白質，以此實現免疫調節和免疫耐受。我們希望通過這些療法能夠針對性地治療那些表達特定抗原的疾病患者，從而實現高度特異性和選擇性的免疫抑制。最后，免疫系統是一個高度平衡的系統，一些挑戰不僅與 Tregs 的缺失或喪失有關，而且還與難以控制的效應細胞擴增有關。因此，我們也在開發一

188、種名為 SBT-11-5301 的藥物，旨在消除這些過度激活的效應細胞，從而使免疫系統重新達到平衡。我們設想了一種連續的組合療法，在這種療法組合中，SBT-11-5301 被用于患者的預治療（pre-condition），隨后再采用 Treg 進行治療。藥明康德內容團隊：在您看來，在充分發揮貴公司新技術的潛力方面還有哪些主要挑藥明康德內容團隊：在您看來，在充分發揮貴公司新技術的潛力方面還有哪些主要挑戰，您認為潛在的解決方案又有哪些？此外，在此過程中，您預計會有什么重大里程碑嗎？戰，您認為潛在的解決方案又有哪些？此外，在此過程中，您預計會有什么重大里程碑嗎？60 Jeff BluestoneJe

189、ff Bluestone 博士：博士：我認為在我們的領域，現在的關鍵挑戰是機制驗證。證明這些細胞能夠被開發為產生持久緩解的療法，成為了我們的最高目標。其中最重要的挑戰是挑選合適的疾病和患者群體，以便我們能觀察到臨床效果。正如我所說，這些細胞是數量較少且獨特的細胞群，需要一些高度有效的純化策略。如何分離這些高純度的細胞并將其制造到具有治療能力的水平，同時確保它們的穩定性不會轉化為效應細胞，使得它們能夠行使 Tregs 所表達的多種功能包括免疫抑制活性和組織修復活性等，在這些方面仍然存在著挑戰。最后，執行冷凍保存方案，使我們能夠以一種可運輸到世界各地去救治患者的方式來凍存這些細胞。我相信我們已經在

190、這些挑戰中取得了進展，這非常關鍵。對我們來說，關鍵的里程碑是讓這些細胞進入病患體內，并證明這種療法能夠緩解疾病進展，而且能以安全和持久的方式做到這一點。到目前為止，我們確實取得了重要進展。我們的效應 T 細胞調節生物制品 SBT-11-5301 已經進入臨床階段，我們最新的研發和制造中心已經破土動工，這都是公司的重要里程碑。我們還提交了早期數據，凸顯了我們的 Treg 療法在類風濕性關節炎中的潛力，并期望這一主導項目將在今年進入臨床階段。藥明康德內容團隊：除了技術進步之外，您認為阻礙細胞和基因治療領域取得進展的藥明康德內容團隊：除了技術進步之外，您認為阻礙細胞和基因治療領域取得進展的最主要障礙

191、是什么？最主要障礙是什么？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：這是一種新的治療模式。因此，我們高度專注于進入臨床階段并證明其有效性。我們所面臨的障礙是該領域每個人都面臨的障礙如何制造出一種強大的、持久的、具備功能性的活體療法。我們使用的是自體細胞，這意味著細胞來自接受治療的患者本身，因此，需要了解在構建這種新療法時將面臨哪些監管方面的挑戰。此外，確保如果我們在治療像類風濕性關節炎患者這樣的慢性病患者時，療效確實能夠持久維持下去。我們也像細胞和基因治療領域的其他公司一樣，非常專注于早期的發現工作和更多的基礎科學工作，以確保我們不僅能夠開發出一種功能性的療法，而且

192、能夠讓全世界的人都能獲得這種療法，以此在治療中實現平等。我們的首批適應癥之一很可能是針對那些因為難以獲得藥物而受到忽視的少數群體的疾病，所以我們對未來的發展方向感到興奮，我們知道障礙是存在的，但我們有信心，我們將能夠實現這些細胞的治療應用。藥明康德內容團隊：您對未來五年細胞和基因治療領域的發展有什么期望？藥明康德內容團隊：您對未來五年細胞和基因治療領域的發展有什么期望？61 Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我真的相信，我們正處于一種新療法誕生的前夕，這是一種平臺式的療法，將改變我們對于治療這些慢性疾病患者的思考方式。這讓我想起了 20 世紀末的工業革命，在

193、那次工業革命中，我們處理事物的方式發生了根本性的變化。我認為過去幾十年間的生物革命將使 21 世紀醫學的發展方式類似于我們在上個世紀改變工業流程的方式。正因為如此，我認為細胞和基因治療是將要引領潮流的領域。我相信，如果成功的話，我們將開發出讓那些病情最重的患者一次治療，終身獲益的治療方法，這些治療方法將具有持久性并且能夠實現治愈。藥明康德內容團隊：在您看來，關于生物技術和醫藥行業的研發效率和藥明康德內容團隊：在您看來，關于生物技術和醫藥行業的研發效率和生產力等方生產力等方面，目前的狀況如何，您認為是否有提升的空間？如果有，可以采取什么措施來實現提升？面，目前的狀況如何，您認為是否有提升的空間？

194、如果有，可以采取什么措施來實現提升？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我認為研發效率和行業生產力在總體上取決于兩個方面在研的治療模式是什么、以及它是如何被測試的。我認為，對我們來說，讓我們的研究人員、早期發現科學家、以及制造團隊之間進行密切合作，將是我們建立團隊的關鍵。因為研發效率實際上是研究和開發之間的聯系。事實上，我們越是能夠密切合作，我們就越能開發出有效和可靠的治療方法。顯然，疫情對合作產生了很大影響，我認為隨著我們走出疫情，我們將有希望不僅在我們公司內部建立合作關系，還要提高研發效率，在提供互補技術和洞見的公司之間建立更強大的關系，這將使我們真正以更

195、積極的方式推動這些療法的發展。藥明康德內容團隊：您認為在哪些方面有降低成本的機會，為患者提供更大的益處？藥明康德內容團隊：您認為在哪些方面有降低成本的機會，為患者提供更大的益處？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我認為有很多方法可以降低成本。首先，最重要的是了解我們在這里談論的療法，即細胞和基因療法，它們有可能成為一勞永逸的療法。我認為我們還可以考慮在確診前更早地介入這些疾病，例如，當有證據表明存在自身免疫性疾病跡象，但還沒有發生完全的組織破壞時，在這種情況下，如果我們能夠在疾病早期就有效地使用這些療法，就可以避免慢性疾病的長期成本，如關節置換、移植或組織重

196、建。這意味著真正了解如何確診這些疾病并識別那些面臨患病風險的人，因為這些人群才是你想要盡早介入治療的人。最近，我參與了一種剛剛被批準用于治療 1 型糖尿病的藥物 teplizumab 的開發。這種藥物實際上是在患者真正在臨床上被確診之前就對他們進行治療，盡管他們已經患有自身免疫性 1 型糖尿病。因此，這類機會將改變成本結構，因為它將避免這些破壞性疾病所帶來的一些最昂貴的下游后果。藥明康德內容團隊：您預計藥明康德內容團隊：您預計 20232023 年及以后，會年及以后，會有哪些對患者的生活產生重大影響的有哪些對患者的生活產生重大影響的62 激動人心的進展？激動人心的進展？Jeff Bluesto

197、neJeff Bluestone 博士：博士：我想我們都意識到，細胞療法的進展可能首先出現在癌癥領域，當我們開始了解如何通過這些細胞直接針對不同的癌癥，包括實體瘤和其他液體腫瘤，我認為這將改變我們對這種新療法的思考方式。此外，胚胎和成人干細胞、用于治療的 T 細胞等方面也可能會取得進展，其他的細胞類型如自然殺傷（NK）細胞也可能參與其中。在操縱基因組的新方法方面也可能取得進展，使這些細胞具有更強大的功能、穩定性和有效性。我認為這些都將在 2023 年發生，我們將看到這些進展對人們的生活產生影響。在調節性 T 細胞方面，關于我們的專業領域和我們的產品，我認為我們將再次能夠利用細胞的多功能組織修復

198、治療特性，我想，在 2023 年你將看到一些公司（包括我們自己），真正展示這些細胞的力量，作為新一代的細胞療法來治療癌癥以外的疾病。我真的很高興看到在這個領域的所有人都在努力開發這些新治療方法。我認為在非癌癥領域的細胞治療正處于一個非常激動人心的時刻。藥明康德內容團隊：鑒于新治療模式的出現，您預計藥明康德內容團隊：鑒于新治療模式的出現，您預計 FDAFDA 審批程序在未來十年會有審批程序在未來十年會有什么變化？什么變化？Jeff BluestoneJeff Bluestone 博士：博士：我認為美國 FDA 已經在前瞻性地思考如何將細胞和基因療法作為藥物來考慮，以及如何考慮批準問題。他們已經組

199、織了一個名為 OTAT 的新小組，該小組雇用了很多人員來審查這些方案或思考如何制定 IND（用于獲得批準進行人體試驗的申請文件），其方式是靈活的，可以隨著時間的推移進行調整。理解細胞治療領域，它作為一種藥物意味著什么？擁有一種可以進行化學分析并確保每次生產都相同的小分子藥物是另一回事。細胞來自不同的人，當它來自不同的人時，它們不會完全一樣。我看到美國 FDA 正在開發各種方法來了解這些細胞的關鍵屬性，以便每次都能可靠地進行化驗或分析，并讓患者相信他們獲得的細胞將發揮作用。這對監管機構和我們這些試圖開發這類療法的人來說，都將是一個挑戰，要確保批準的范圍足夠廣泛，既能夠應對該領域的創新，同時還能保

200、持療法的安全性和有效性。藥明康德內容團隊：感謝您的精辟見解！藥明康德內容團隊：感謝您的精辟見解?。ū疚挠?2023-05-10 發表于藥明康德微信公眾號）63 3 3 年攻克不可成藥靶點進入臨床，新銳憑何快速實現飛躍年攻克不可成藥靶點進入臨床，新銳憑何快速實現飛躍？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Marcelo Bigal 博士是 Ventus Therapeutics 的總裁兼首席執行官。Ventus Therapeutics 是一家生物技術公司，利用結構生物學和計算工具來發現和開發廣泛疾病領域的小分子治療藥物，最初的焦點放在免疫學、炎癥和神經學上。2022 年 2 月，Ventus完成

201、了 1.4 億美元的 C 輪融資，以加速其產品管線的開發，并進一步推進其平臺，以期解決當前小分子藥物發現的局限性。Bigal 博士是神經病學領域的杰出科學家，擁有超過 15 年的藥物開發經驗。在加入 Ventus 之前，他曾擔任 Teva Pharmaceuticals 的首席運營官兼首席科學官，領導團隊開發了用于治療嚴重偏頭痛的 fremanezumab（商品名：Ajovy），以及用于亨廷頓病和遲發性運動障礙的 deutetrabenazine（商品名：Austedo），還有其他在美國、加拿大和歐盟獲得批準的用于治療神經病、精神病、疼痛和呼吸系統疾病的藥物。在進入醫藥行業之前，Bigal 博

202、士是阿爾伯特愛因斯坦醫學院神經病學系的教員，以及新英格蘭頭痛中心的研究主管。此外，他發表了超過 330 篇經同行評議的論文和五本書籍，并被美國神經病學學會（American Academy of Neurology）授予了 Harold G.Wolff 獎，以表彰他在神經學研究領域的卓越成就。藥明康德內容部：您對可成藥明康德內容部：您對可成藥性的理解是怎樣的？對于近期生物醫藥行業重新定義的藥性的理解是怎樣的？對于近期生物醫藥行業重新定義的可成藥性您有什么樣的想法？可成藥性您有什么樣的想法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：可成藥性確實可以用很多方式來解釋。我認為

203、這是我們需要退后一步，并嘗試理解我們試圖解決的問題的關鍵所在。我對可成藥性的理解是為了避免不希望出現的妥協。那什么是不希望出現的妥協？這種妥協迫使我們使用未經測試的方法來攻克那些我們想要64 的靶點。我們相信這些靶點在生物學上已經被證實對疾病非常重要，但是由于已經測試過的方法（如小分子或抗體）無法靶向這些靶點，我們不得不使用未經測試的方法。因此，重新定義我剛才所說的，這意味著一切靶點都可以成藥通過修改基因、處理 RNA，細胞工程等方式。對我來說，不可成藥性意味著靶點是如此難以靶向，以至于最終我們不得不把資源用于未經測試的方法，或者換句話說，為了攻克最佳靶點，我必須承受不希望出現的風險。因此，對

204、我來說，解決可成藥性問題意味著要追求這些非常好的靶點，這些靶點經過生物學驗證，可以用同樣經過驗證的方式理解，用人們信任的方式，用我們知道的生產候選分子的方式。換句話說，就是讓小分子以及抗體在某種程度上無法觸及的靶點變得可觸及。這就是可成藥性對我的意義。藥明康德內容部：您能描藥明康德內容部：您能描述一下您公司解決可成藥性問題的技術策略嗎？這些方法述一下您公司解決可成藥性問題的技術策略嗎？這些方法如何能具有開創性、獨特性或變革性？如何能具有開創性、獨特性或變革性？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：當我們用我剛才提出的話來理解藥物的可成藥性和不可成藥性時，這意味著這個

205、靶點很好，但我們沒有找到我們知道或信任的方式來靶向它。有一個根本的問題需要明確，為什么會發生這種情況？為什么我們在用小分子靶向令人難以置信的靶點時會遇到困難？最常見的原因是，容易成藥的靶點已經成藥了。而那些沒有開發出相應小分子藥物的蛋白質很多時候沒有供小分子結合的口袋小分子藥物需要找到進入蛋白質的途徑，它們需要與目標蛋白結合在一起。當我們沒有發現目標蛋白的口袋的時候，我們會假設它沒有口袋，然后去尋找不需要口袋的方法。然而很多時候，這些蛋白質其實是有口袋的，只是我們看不見它們。通過我們的 ReSOLVE 技術可以解決造成這種現象的兩個主要問題。第一個問題是，蛋白質不是靜止的它們會移動，并呈現出多

206、種構象。我們開發了一種工具，可以以完全無偏見的方式將這么多構象分為 10、20、40 這 3 組。我們不接觸它，這意味著軟件將使用物理學的第一原理來定義蛋白質具有多少種構象。為什么這很重要？因為說實話，我們一無所知。對于我們來說，告訴計算機我想看到三種構象是無關緊要的，因為假設實際上蛋白質的構象有 12 種，而只有一些構象會存在口袋，那么如果我們不能看到所有的構象，我們就會錯過發現口袋的機會。其次，這是我們技術中最重要的部分，也是我們的專利技術。如果蛋白質有口袋，由于它在細胞里，它的口袋里會裝滿水。這些水不是靜止的，水在流動，提供化學鍵、接受化學鍵，表現得像油脂。借助 ReSOLVE 技術，我

207、們可以找到蛋白質靶點上結合口袋里的這種溶劑化結構我們把它稱之為水基團（hydrocophore）。那么當我們提取水基團并訓練虛擬篩選庫只尋找以它為設計藍圖的化學物質時，我們就能得到共享水的屬性的幾十種化學物質，這意味著這些化學物質具65 有結合能力。有了這些信息，我們現在可以在實驗室合成這些虛擬篩選的結合劑，從而產生新的化學物質，然后使用相同的技術再次迭代來優化、優化、再優化。從生產力的角度來看，這種方法的效率令人難以置信。我們在 2020 年篩選出了第一個靶點，到 2023 年已經產生了三個臨床階段的項目。這些靶點中有一個到目前為止還屬于“不可成藥”的靶點，這就是技術的力量。藥明康德內容部：

208、您認為您公司的方法對哪些醫學領域的益處最大？患者將如何從藥明康德內容部：您認為您公司的方法對哪些醫學領域的益處最大？患者將如何從中獲益？中獲益？MarcMarcelo Bigalelo Bigal 博士：博士：我們的技術方法適用于任何結構已知的蛋白質，或使用 AlphaFold、根據學術期刊報道能夠推斷出結構的蛋白質，并且這些蛋白質經驗證是重要的疾病靶點。我們對免疫學和神經免疫學疾病特別感興趣，并決定先鎖定兩個靶點。在我們目前針對的五個靶點中，現已披露了兩個，如果沒有這項技術，它們就不可能存在。其中一個被稱為 cGAS。cGAS 是細胞細胞質中 DNA 的感受器DNA 本不應該存在于細胞質中，

209、如果 DNA 出現在細胞質中，它可能是來自于線粒體、細胞核或外部。當 cGAS 檢測到 DNA 時，它會觸發干擾素釋放引起干擾素相關疾病，從而導致狼瘡、硬皮病、皮肌炎、Aicardi-Goutires 綜合征等單基因疾病，這正是我所說的會引起人們極大興趣的靶點。許多人嘗試過，但也有許多人失敗了，因為口袋無法被明確界定。即使可以明確界定口袋，優化化學物質的標準也非常難以捉摸。而使用我剛才提到的這項技術，我們界定了 cGAS 可能具有的所有構象。我們提取了水基團，將在 2023 年把這個候選療法推進到臨床。該療法是一種片劑的小分子藥物，也是迄今為止用于治療狼瘡和硬皮病的潛在“first-in-cl

210、ass”的藥物，這些疾病具有巨大的未竟需求。我們感興趣的另一個靶點名為 NLRP3。NLRP3 也是一個位于細胞內的感受器。它會感知細胞pH 值的變化、淀粉樣蛋白的積累、突觸核蛋白的積累，然后產生能夠殺死細胞的炎癥級聯反應。但很多時候，這些細胞是神經元細胞，所以在免疫驅動的神經退行性疾病中，我們基本上是在犧牲神經元。為了去除淀粉樣蛋白、突觸核蛋白等蛋白質，我們殺死了細胞。有了這項技術，我們現在發現了一種可滲透入腦的化合物，該候選分子有望在今年年中或稍晚的時候進入臨床，為神經退行性疾病患者帶來希望。66 藥明康德內容部：您能否詳細說明阻礙您公司技術全藥明康德內容部：您能否詳細說明阻礙您公司技術全

211、方位應用的關鍵障礙，以及建議方位應用的關鍵障礙，以及建議的解決方案？在推進技術進步方面，您的目標是實現哪些重要里程碑？的解決方案？在推進技術進步方面，您的目標是實現哪些重要里程碑？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我會排除障礙。每一項新技術都會遇到障礙，尤其是在可成藥性問題上。我們的技術有兩個障礙，一個是開發新技術所固有的，另一個是我們自己給自己設立的。讓我們從固有的障礙開始說起。當你是第一個開發技術的人時，你會發現供應商沒有適配你技術的產品。例如當有人第一次帶著電動車出現的時候，主要的問題是電池在哪里？每個人都有汽油，但沒有電池可賣。以我們的案例舉一個具體的例

212、子，我們是第一家能夠提取我所說的水基團的公司，為了從虛擬庫中篩選出候選分子，我們必須與篩選公司合作。而這些公司從未開發過自己的工具來解決水基團問題，因為水基團并不存在。因此，他們最終不得不借助于其他工具，比如藥效基團（pharmacophores）。這些工具是為了解決其他問題而創建的，但它們對于我們的新發明來說已經是最接近的了。這基本上意味著我現在有一輛可以以每小時 200 英里的速度行駛的汽車，但發動機只能將其推至每小時 30 英里。我們解決這個問題的方法是與其中一些供應商合作，建立真正的合作伙伴關系來開發新工具。所以現在我們有了水基團工具，而不是為其他東西創建的近似工具。這是一個我覺得很好

213、的障礙。沒有任何技術能夠解決每一個問題，因此需要定義什么是技術的最佳用途，什么是最佳目標。我們現在知道，如果蛋白質的移動程度很大，我們的技術會有無與倫比的工作性能，因為這種蛋白質會呈現多種構象，而且變換的速度很快，很難成藥。如果蛋白質是靜態的，盡管我們的技術是非常好的，但并不會比其他技術更好，因為這類蛋白質不需要這么多的技術。因此，第二個障礙是需要定義工具的正確使用范圍。并不是什么檢查都需要用到核磁共振成像，有時也可以使用 CAT 掃描。當我們第一次提出核磁共振成像時，定義核磁共振成像的最佳用途是一件好事。但隨之而來的是自我設置的障礙，即炒作。例如“機器學習可以解決一切問題”、“有了人工智能，

214、我將在三年內完成以前要花 10 年時間做的一些事情”、“我甚至不再需要化學家了，一群計算機人員就足夠了”等等言論多有出現。這使發現變得微不足道，并為大規模的失敗埋下了伏筆。尤其是在這個使不可成藥靶點成藥的問題上，炒作讓我無法忍受。萬物皆可成藥，一切都可以以非?？斓乃俣韧瓿蛇@個過程。有人說，所有過程都可以削減成本，我們甚至不需要傳統的資源，而事實上，使不可成藥靶點成藥只意味著讓藥物開發人員能夠獲得好的蛋白質，因為我們的目標不是機器學習，而是人類要吞下的藥物。我們應該回到現實并說，讓我告訴你它能做什么以及它不能做什么，這是一種很好的做法，67 但我們完全錯過了。藥明康德內容部：目前為止，您公司的技

215、術是否有任何進展？還有哪些障礙需要克藥明康德內容部：目前為止，您公司的技術是否有任何進展？還有哪些障礙需要克服？即將到來的里程碑是什么？服？即將到來的里程碑是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：老實說，我們的技術還有進一步開發的空間。不過，我為我們已經取得的成就感到無比自豪，我也清楚地看到了需要實現的目標。我們已經取得了什么成就？正如我所提到的，一種一直處于免疫過程中心的蛋白質，如 cGAS。大型制藥公司嘗試把它作為靶點，一直在努力開發新療法，而我們取得了進展，這是對我們技術的驗證。因為我們能夠做到這一點，我們籌集到了 2.9 億美元。我們能夠與諾和諾德就其

216、中一個靶點達成合作協議，并收到了 7000 萬美元的預付款。該合作也驗證了我們進展的有效性。我們現在正在鎖定另外 10 個靶點，希望能將更多的靶點帶到現在的藥物清單上。我們實現了這一點，即繪制構象圖的技術、水基團的技術，這毫無疑問是里程碑性的工作。那我們現在正在努力實現什么？現在的情況比較復雜。我們技術的核心就是提取水基團，也就是我們之前看不到的口袋的藍圖。這個藍圖有時很大，比一個小分子所能處理的要大得多。那么，我們現在正在探索的下一步是，這個水基團中最重要的部分是什么？所以我們增加了可能性。這是一種叫做水基團修剪的工具，它涉及到分配骨架和物理驅動的機器學習組件。第二點是，由于我們的工具極大地

217、提高了虛擬篩選的準確性，目前的虛擬庫對我們來說太小了?，F在，我們可以把它做得更大。從某種意義上說，虛擬庫可以形成的分子數量有望相當于宇宙中原子的數量。這就是我們感興趣的化學物質宇宙。但是現在最大的庫里面只有二三十億種虛擬化學物質，也就是說宇宙中可以探索的地方只有很小很小的一部分。這意味著，盡管我們的技術是非凡的，但有時我們會因為庫太小而錯過機會，因為這些物質不在里面。因此，我們正在自己開發虛擬庫。由于我們的技術的準確性非常高，所以我們最終不會產生成千上萬的化合物，我們只產生幾十個。這也使得我們可以在不產生大量干擾的情況下進入萬億復合虛擬庫。我們下一步要解決的障礙就是確保這項迷人的技術不受化學物

218、質庫的規模的限制。藥明康德內容部：除了技術進步之外，您認為解決可成藥性問題的最大障礙是什么？藥明康德內容部：除了技術進步之外，您認為解決可成藥性問題的最大障礙是什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：除了技術發展之外，還有很多其他障礙需要解決，這些障礙需要通過意識到我們做這些事情的根本目的來解決。水基團、技術就是一種工具。比這些工具更重要的東西是我的的職業目標，例如開發出對我、我的妻子、我的孩子、我的父母和社會都有用的藥物。68 然而，藥物開發仍然不夠精確，其他公司也在努力解決這一問題，以減少臨床試驗中適應癥的不精確性。我認為，技術將幫助我們更快、更智能地進行臨

219、床試驗。同時，監管機構也必須不斷發展，這樣我們才能推出具有創意的設計和成本不那么高的替代設計。盡管藥物確實非常昂貴，但盈利能力也不能作為唯一的最終目標。因此，我們最好能夠證明患者能從中獲益。我認為這些都是除技術以外的障礙。藥明康德內容部：展望未來五年，您希望在藥物領域看到什么？藥明康德內容部：展望未來五年，您希望在藥物領域看到什么？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：我期待看到結果。很容易看出我想要使那些不可成藥的靶點成藥。這么說很容易，但在未來五年，我們需要對我們所說的話負責。如果它能實現的話，一種針對不可成藥靶點的藥物應該已經誕生。我希望看到藥物誕生、進入 3

220、 期臨床試驗、獲得批準，以及通過技術解決的不可成藥的靶點。所以第一，驗證。第二，我希望在重大疾病中看到這種驗證。我想看看這項技術是否不僅能產生結果，還能將結果外推到更大的項目中去。這基本上就是我期望在五年后看到的。五年前，沒有人敢說，“肥胖真的很重要，我想開發治療肥胖的藥物?？狗逝炙幬飼壬??！爆F在，我們有很多偉大的進展和批準的治療肥胖的藥物，這些藥物有可能改變很多人的生活。這確實證實了我剛剛提出的觀點，重大疾病很重要，這也是我希望五年后會看到的。藥明康德內容部：您認為目前藥物研發的生產力和效率水平如何？您能提出一些提藥明康德內容部：您認為目前藥物研發的生產力和效率水平如何？您能提出一些提

221、高生產力的策略嗎？高生產力的策略嗎？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：這個問題的回答是，效率很低，但我們可以做得更好。這是一個誘人的答案。然而，這并不公平。有三種力量推動著研發的生產力。其中的首要任務是獲得好的靶點、重要的蛋白質、重要的受體，并找到技術。我們正在解決這個問題，同樣許多公司都在解決這個問題。影響研發效率的第二股力量是監管和支付環境。在我看來，美國 FDA 在近幾年內發生了相當大的變化，以至于受到了不公平的批評。但看看藥物獲批的速度有多快，盡管我說的是美國 FDA，但這同樣適用于歐洲的機構、加拿大的機構、日本的機構。這些機構在 COVID 危機期間很

222、快就批準了藥物。他們努力工作、接受替代終點。但是，如果各機構能夠確信藥品的作用，同樣的方法在非疫情情況下也很有價值。此外，付款方也需要受到約束，不要利用缺乏創新的機會。因為從69 付款方的角度來看，仿制藥是可取的，雖然沒有創新，但它們很便宜。這就是第二種力量，這種力量在很大程度上不受研發組織的控制。這更像是一場政策討論，一場監管討論。第三股力量，現在又回到了研發。研發有研究，也有開發，我這次指的是開發的力量。通常，“研究”非常有創造力。我們發現了水基團、開發了技術、使用機器學習、創造了不存在的東西。我們了解蛋白質是如何運動的，我們敢于夢想擁有萬億或更多化合物的庫。而“開發”部分不是。我是一名開

223、發人員，開發部分相當沒有創意，但也有一些明顯的例外?？偠灾?，研發生產力提升的壓力會來自這三個方面。一個是行動得更快，這是技術部分。第二，我覺得很有希望的是監管部分，因為在 COVID 期間這些監管機構都做到了。第三個是我們在開發中固有的保守。藥明康德內容部：我們在哪里可以找到降低成本從而改善患者預后的機會？藥明康德內容部：我們在哪里可以找到降低成本從而改善患者預后的機會？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：為了解決這個問題，我們需要首先要談到一些令人不安的話題，包括提出以下問題或做出以下確認。當我們推出一種藥物時，我們需要支付該藥物的費用，支付所有失敗藥物的費用

224、并盈利。但從利潤的角度來看，根本問題是，多少才足夠？我們必須問這個問題，這意味著真正的極限是什么?；蛘哌@么問，當一些人無法獲得水時，可以對水無限收費嗎？這是一個道德問題，我們需要解決這個問題。首先，要理解目前的情況對許多國家或許多患者來說并不是完全可持續的。然后，一旦我們與之和解，停止捍衛對我們來說站不住腳的東西，那么我們就可以進入核心問題進行糾正。我們能提供什么幫助？回到定義研發的三種研發力量，我們能做得更快嗎？正如我所說，在三年內從一無所有到進入臨床并沒有那么貴。我們的技術幫助我們省了很多錢，也幫助我們扭轉了局面。此外，需要解決監管問題并對此負責。藥明康德內容部：您認藥明康德內容部：您認為

225、未來幾年會對改善患者預后產生重大影響的藥物開發進展為未來幾年會對改善患者預后產生重大影響的藥物開發進展有哪些？對這些進展有何看法？有哪些？對這些進展有何看法？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：心血管代謝疾病領域。諾和諾德治療肥胖的藥物獲批，禮來也正推動其治療肥胖藥物的獲批，這是第一個真正大膽的舉動，邁向了現在不健康社會的核心?？纯催M步有多大。在過去的 15 年里，人們在癌癥方面做了很多工作，我們在免疫學、癡呆癥和阿爾茨海默病方面也付出了很多努力。但事實上，我們一直在回避將心臟病發作、動脈粥樣硬化和肥胖作為所有這些疾病的風險因素。首先，我非常希望我們在肥胖方面看到

226、的發展浪潮能轉化為在心臟70 代謝方面取得非凡進步的時代。第二件事是精神病學，神經精神病學必須回到舞臺的中心。因為目前有大量吸毒成癮、或有創傷后應激障礙的患者需要新的治療方法。此外，我們生活在一個抑郁癥高發的社會，尤其是在COVID 時期之后，年輕人的抑郁癥患病率翻了一番。這些疾病缺乏吸引力，但我們需要為這些患者開發藥物。這些疾病同樣重要，在許多方面同樣不可成藥，但卻被忽視了，這讓情況變得更糟。我希望在心臟代謝疾病之后，神經精神病學將成為藥物研發的中心，然后我希望成為解決方案的一部分，因為我們有能力從這些疾病的中的一些角度做些事情。藥明藥明康德內容部：您認為美國康德內容部：您認為美國 FDAF

227、DA 的審批流程在未來十年將如何發展，以適應藥物的審批流程在未來十年將如何發展，以適應藥物開發新模式的出現？開發新模式的出現？Marcelo BigalMarcelo Bigal 博士：博士：美國 FDA 的批準流程將發生變化。世界上的監管機構都是由像我這樣的人組成的，他們想解決問題，想把藥物帶到社會上，但很大程度上是由他們的使命驅動的，這是一種保護人民安全的使命。因此，機構總是面臨著平衡、創新和安全的取舍。我們開發人員也面臨著同樣的困境，我們也不想制造不安全的藥物。我認為，回到我們有時在研發的“開發”部分沒有創造性的問題上，只要我們產生了監管機構需要看到的數據，該機構就會對改變他們批準方式的

228、討論持開放態度。FDA 并沒有告訴我們不要使用傳感器或生物標志物。事實上，FDA 有規范的傳感器和生物標志物使用的監管文件，它意思是：“向我們展示你們的藥物的效果和我們現在使用的一樣好。帶著數據來，我們就會持開放態度?！痹谖易鳛橐幻_發人員的生活中，我有很多例子，我提出了治療疾病的創新方法，基本上所有討論都是建設性的。有時我說服了監管機構，并按自己的方式行事，這是一個非常好的方式。有時，監管機構并不信服，那我們就采用最傳統的方法，這也很好。溝通必須不斷進化。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！藥明康德內容部：感謝您的真知灼見?。ū疚挠?2023-05-08 發表于藥明康德微信公眾號）71 新景智

229、源創始人彭松明博士：兩年內將推動新景智源創始人彭松明博士：兩年內將推動 2424 款款 TCRTCR-T T 產品進產品進入臨床入臨床 “隨著科學界對免疫系統和 TCR-T 作用機理的理解越來越深入，T 細胞受體（TCR）療法領域已呈現出蓬勃發展的態勢。目前已有多款 TCR-T 療法展現出積極的臨床療效并接近獲得美國 FDA批準。相信未來 10 年，TCR-T 療法領域將得到長足發展，甚至誕生體內基因編輯的 TCR-T 療法，造福廣大病患?！毙戮爸窃磩撌既伺硭擅鞑┦吭诮战邮芩幟骺档聝热輬F隊專訪時表示。TCR-T 和 CAR-T 類似，都是對患者自身的 T 淋巴細胞在體外進行改造，然后將它們回

230、輸到患者體內，以殺傷腫瘤。與 CAR-T 相比，TCR-T 的優勢在于可以識別腫瘤表達的細胞內抗原，從而增加可靶向的抗原數目。然而，如何精確高效地發現高親和力的抗原特異性 TCR 是當下行業面臨的一大難題。目前已有多家公司正在開發創新技術以解決這一挑戰，新景智源就是其中之一。新景智源由彭松明博士創立于 2020 年，專注于開發實體瘤 TCR-T 免疫細胞治療藥物。目前，該公司已開發了多款候選藥物，擬用于治療卵巢癌、肺癌、結直腸癌等實體瘤。近期，該公司剛完成了近 2 億元 A+輪融資，以加速實體瘤 TCR-T 細胞治療藥物的研發。新景智源的 TCR-T 技術有何優勢？它可以解決當前實體瘤治療中的

231、哪些關鍵挑戰？未來 10 年，TCR-T 領域將迎來哪些突破性進展？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了彭松明博士。彭松明博士在生物醫藥領域具有多年的學術界與工業界經驗，對于整個 TCR-T 產業有較為深刻的認知與洞見。圖片來源：新景智源提供，藥明康德內容團隊制作 藥明康德內容團隊：在新景智源所致力的實體瘤領域，當前治療方式或臨床解決方案藥明康德內容團隊：在新景智源所致力的實體瘤領域，當前治療方式或臨床解決方案72 還面臨哪些關鍵挑戰？還面臨哪些關鍵挑戰？彭松明博士：彭松明博士：近年來，針對實體腫瘤的新型療法取得了飛速發展，尤其以抗 PD-1/PD-L1 抗體等免疫檢查點抑制劑為代表的免疫

232、療法顯著延長了很多實體瘤患者的生命。然而，免疫檢查點抑制劑療效較好的大多是突變負荷高的腫瘤，究其原因在于，只有患者體內提前存在大量的“武器”即可以特異性識別腫瘤的 T 細胞，免疫檢查點抑制劑才能夠起作用。而對于那些突變負荷低的腫瘤患者，如消化道腫瘤、婦科腫瘤等，僅靠免疫檢驗點抑制劑類藥物并不能為免疫系統提供足夠的“武器”來攻擊腫瘤，這類患者仍存在巨大的未滿足需求。藥明康德內容團隊：新景智源的新技術和研發管線有助于解決這些挑藥明康德內容團隊：新景智源的新技術和研發管線有助于解決這些挑戰嗎？它們與戰嗎？它們與現有方法有何區別？要實現其全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方現有方法有何區

233、別？要實現其全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？案？彭松明博士：彭松明博士：新景智源致力于為患者的免疫系統提供新的“武器”，開發針對實體瘤的 TCR-T 免疫細胞治療藥物。TCR-T 細胞療法將大量經改造后可以特異性識別腫瘤抗原的 T 細胞輸入患者體內，相當于為患者的免疫系統直接提供了可以持續攻擊腫瘤的“武器”；同時，這類療法作用機理相對明確，解決了免疫檢查點抑制劑的局限性，潛在可應用的適應癥得到極大拓展。在海外開展的早期臨床研究中，對于滑膜肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌等通常對免疫檢查點抑制劑治療無效的“冷”腫瘤，TCR-T 細胞療法已初步展現出令人驚喜的療效。開發

234、 TCR-T 藥物的一個重大挑戰在于可成藥 TCR 的發現。TCR 對抗原靶點的識別是多對一的關系：多個不同的 TCR 可能識別相同的靶點，但其親和力、殺傷力可能大相徑庭，因此并非所有識別同一靶點的 TCR 都可成藥。目前，針對有臨床價值的靶點，如何精確高效地發現高親和力的TCR 是行業面臨的一大難題。為此，新景智源自主開發了具有高通量、高靈敏度的靶點抗原-TCR 發現平臺。在兩年多的時間里，公司已應用該平臺發現了超過 4000 組靶點抗原-天然 TCR 配對數據，覆蓋超過 200 個不同靶點，建立了公司獨有的靶點抗原-TCR 數據庫。這意味著新景智源有能力針對同一靶點，發現多個識別該靶點的天

235、然抗原特異性 TCR，進而從中選出具有高親和力和強殺傷力的 TCR 進行臨床轉化開發，這有望大大提高臨床試驗成功率。同時，使用優選的天然 TCR 開展臨床試驗，可以避免對 TCR 進行親和力優化改造可能帶來的潛在脫靶風險，最大程度保證了受試者的安全。藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在 TCRTCR-T T 免疫細胞治療藥物領域創業？創業以免疫細胞治療藥物領域創業？創業以73 來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決？彭松明博士：彭松明博士：我博士期間開始研究免疫治療，后來工作也是一直在細胞治療

236、領域深耕，有著多年的學術界和產業界經驗，看到過很多因此受益的患者，因此對 TCR-T 的前景非常有信心。當下，TCR-T 療法領域整體處在發展初期，存在許多未被開發的機會。因此，我選擇創立新景智源，希望將自己在 TCR-T 細胞治療藥物領域多年的積淀轉化為可以真正造?；颊叩膭撔炉煼?。創業以來，我們遇到的最大的內部挑戰是人才團隊搭建。TCR-T 細胞治療領域技術壁壘較高，目前中國在這方面具有豐富經驗的高端研發人才相對緊缺。為此，公司在創立早期就通過各種渠道積極吸引招聘各層次的優秀人才，并著重進行人才培養和發展。在外部挑戰方面，最大的還是投融資環境的變化。這種背景下，公司的對策就是對外拓展融資渠道

237、，并積極開展可能的商業合作，對內通過創新提高產品的質量并打造產品的差異化優勢，穩扎穩打把候選藥物臨床前的各項研究盡可能做得全面、翔實，包括充分論證項目靶點與適應癥的合理性、未來商業化的空間和潛力等，針對性地發現可特異性識別該靶點的 TCR，對這些 TCR 進行功能、安全和成藥性等多方面評估，以提高所開展臨床試驗獲得良好療效的可能性。藥明康德內容團隊：展望未來幾年，預藥明康德內容團隊：展望未來幾年，預期新景智源在研發管線方面會迎來哪些里程碑期新景智源在研發管線方面會迎來哪些里程碑進展？進展？彭松明博士：彭松明博士：未來 12 年內，預期新景智源的研發管線中會有 24 個產品進入臨床試驗，完成研究

238、者發起的臨床試驗（IIT）階段的臨床試驗，并獲得初步療效。同時，我們將推動其中 12個產品獲得臨床批件，開始新藥臨床試驗申請（IND）階段的臨床試驗。另外，對于公司獨有的抗原-TCR 數據庫，我們會進一步拓展其規模，并探索其在 TCR 雙抗藥物和 AI 預測蛋白質相互作用領域的應用。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國醫藥的創新趨勢？創新機會在哪里？您對未來幾年的預判是什么？未來幾年的預判是什么？彭彭松明博士：松明博士：創新是第一動力，各行各業均如此，生物醫藥尤甚，隨著政府、高校、企業等多方的持續投入，我相信未來會有越來越

239、多的中國原創新藥走向全世界。在疾病領域，腫瘤仍是當前以及未來的一個主要研究方向，我認為細胞與基因治療（CGT）行業有著巨大的機會。得益于中國有力的政策支持，龐大的腫瘤患者基數與市場需求，以及更多專業人才的加入，預期不久的將來會有越來越多 CGT 類產品獲得臨床療效的驗證。此外，隨著人們生活水平的提高、人均壽命74 的延長，我個人還比較看好腫瘤早篩、人工智能輔助診斷等方向。藥明康德內容團隊：您如何看待藥明康德內容團隊：您如何看待“合合作作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到您所在的具體到您所在的 TCRTCR-T T 療法領域，您覺得合作主要體現在

240、哪些方面？以及最需要怎樣的療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？合作，以更好地促進創新？彭松明博士：彭松明博士：生物醫藥創新的過程往往涉及多個領域的專業知識和技能，從早期的基礎研發、中期的產業化、后期的商業化，每一步都極具挑戰，合作是至關重要的，只有專業的人做專業的事才能提高成功的可能性。具體到 TCR-T 領域，一方面，我們會專注于核心平臺的建設，搭建新景智源獨有的靶點抗原-TCR 數據庫，優選出功能好的 TCR 序列并實現其臨床價值。同時，在研究中所用到的相對成熟的技術與服務，我們會盡可能與專業的 CRO 或 CDMO 公司開展合作。此外，我們也將

241、積極探索與大型藥企之間合作的可能性，這種合作模式既可以降低創新藥開發的風險，也可以豐富大型藥企的產品管線，通過資源互補實現雙贏的局面。藥明康德內容團隊：對于行業如何共同提高研發效率，提高創新療法可及性并造福病藥明康德內容團隊：對于行業如何共同提高研發效率，提高創新療法可及性并造福病患，您還有哪些個人建議？患，您還有哪些個人建議？彭松明博士：彭松明博士：要想行業共同提高研發效率，最重要的是創造一個百花齊放的良好局面。首先，科研機構需要在基礎研究上取得更多突破，發現新靶點、新機制等。其次，創新藥公司要不忘初心，充分挖掘并發揮自身優勢，開發出有創新、差異化的產品。最后，研發效率的提升也需要資本方的持

242、續投入，并具備承擔更大風險的勇氣。目前，細胞療法的可及性仍是一個挑戰，但我認為隨著現貨通用型細胞治療產品的到來，細胞療法產業的規?；?，以及醫保、商業保險等支付體系的完善，未來細胞療法的可及性將會得到大幅提高。藥明康德內容團隊：在您所在的藥明康德內容團隊：在您所在的 TCRTCR-T T 領域，您認為未來領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療年會迎來哪些變革性療法？法？彭松明博士：彭松明博士：我認為，在未來 10 年，TCR-T 領域有望迎來多方面進展：1）針對腫瘤相關抗原、致瘤病毒抗原和腫瘤新生抗原這幾類抗原靶點，一定都會有 TCR-T 療法取得積極臨床結果并獲批上市；2）能同時針對

243、多靶點、多 HLA 的 TCR-T 療法將得到長足的發展，通過 mix-and-match的組合方式開發定制化的 TCR-T 藥物可以最大限度地殺傷腫瘤細胞，降低獲得性耐藥的發生，使75 多種不同適應癥的廣大患者群體受益；3）基于異體細胞的 TCR-T 藥物開發將進入比較成熟的臨床階段，甚至可能會有直接在體內通過基因編輯改造患者自身 T 細胞來實現治療的新型療法進入臨床試驗，從而避免體外擴增和基因編輯所帶來的生產流程復雜、成本高等問題。藥明康德內容團隊：如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論，您認為我們會談論哪些話題

244、或已經取得的成果？哪些話題或已經取得的成果？彭松明博士：彭松明博士：可能談論的話題包括：如何通過各種方式和技術路線進一步降低 TCR-T 類藥物的成本，如何使這類藥物從臨床末線治療提前到更早線的治療，以及從監管的角度如何進一步提高 TCR-T 類藥物的臨床試驗開發速度等。（本文于 2023-05-06 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）76 1 1 億美元助推反義寡核苷酸療法，這家億美元助推反義寡核苷酸療法，這家 RNARNA 新銳如何用它增強新銳如何用它增強基因表達？基因表達？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Josh Mandel-Brehm 先生是 CAMP4 Therapeutics 的總裁

245、兼首席執行官。CAMP4 Therapeutics 是一家創新的生物醫藥公司，其開發的調節 RNA（regRNA）驅動平臺技術能夠在所有細胞種類中，發現與控制蛋白表達基因相關的 regRNA 圖譜，并開發可編程的反義寡核苷酸（ASO）靶向這些 regRNA，以協助基因的上調，最終達到治療疾病的效果。2022 年 7月，CAMP4 Therapeutics 完成了 1 億美元的 B 輪融資，以協助推進公司的 regRNA 主要項目，并加速其 regRNA 驅動平臺的擴張。Mandel-Brehm 先生之前在 Polaris Partners 擔任企業家合伙人，并在多家生物技術公司擔任業務發展和運

246、營負責人的職務。此前，他曾經是渤?。˙iogen）業務發展小組的一員，領導了多項戰略活動和相關的交易。在加入渤健之前，Mandel-Brehm 先生在 Genzyme 公司擔任過多個職位，其中包括作為該公司罕見病業務部門業務發展小組的一員。Mandel-Brehm 先生擁有華盛頓大學圣路易斯分校生物學學士學位和密歇根大學的 MBA 學位。藥明康德內容部：首先祝賀您公司最近完成的藥明康德內容部：首先祝賀您公司最近完成的 B B 輪融資。您能否與我們分享一下，您輪融資。您能否與我們分享一下，您是如何應對是如何應對 RNARNA 療法開發過程中的機遇和挑戰的呢？療法開發過程中的機遇和挑戰的呢？Jos

247、h MandelJosh Mandel-B Brehmrehm 先生：先生：CAMP4 公司利用 ASO 技術或化學方法來增強 mRNA 表達，與Alnylam 公司和 Ionis 公司傾向于降低 mRNA 表達的策略正好相反。我們通過我們的 regRNA 平臺來實現 mRNA 的上調，這意味著調節 RNA 的影響將開創一個全新時代。regRNA 是由非編碼基因組產生的 RNA。它們產生于增強子和/或啟動子，并能作為變阻器（rheostat）控制蛋白質編碼基因。77 也就是說，它們可以以一種非常特殊的方式影響蛋白質編碼基因的表達，導致 mRNA 數量的增加或減少。藥明康德內容部：您預計您公司的

248、方法會在哪些治療領藥明康德內容部：您預計您公司的方法會在哪些治療領域產生最顯著的影響？如何域產生最顯著的影響？如何將其轉化為對患者的顯著益處？將其轉化為對患者的顯著益處？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我們正在研究生物學的一個基本領域基因的表達方式，也就是說我們基本上有無限的機會來影響基因的表達，這也意味著我們可以同時治療罕見病和非罕見病。由于我們是一家平臺型的公司，我們的確傾向于優先考慮那些與基因有密切聯系的疾病。我們非常確定，對于某些疾病，如果我們少量增加基因表達，就會產生治療效果。我們正在尋找可以在臨床中快速獲得早期清晰結果的方法，也考慮了

249、很多患者的未竟需求。我們隨后考慮的一點是技術，我們正在從遞送風險相對較低的組織開始使用 ASO。從這一過程中我們知道了這些化學物質可以以安全有效的方式被遞送。目前，我們正在著手解決代謝性疾病，這意味著我們需要通過皮下給藥到達肝臟，以及通過腰椎穿刺進行鞘內給藥，然后到達中樞神經系統疾病所在的大腦中的某些區域。藥明康德內容部：在充分發揮新方法的潛力方面，您認為存在著哪些重大挑戰？您的藥明康德內容部：在充分發揮新方法的潛力方面，您認為存在著哪些重大挑戰？您的公司是否有即將達到的重大里程碑？公司是否有即將達到的重大里程碑？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：

250、我們正在研究一個新的生物學領域，基本上可以說是為一個已經被充分研究和理解的化學領域又打開了新的大門。不過，CAMP4 也面臨著一些和其他公司一樣的挑戰，例如遞送問題。我們能把這種化學物質輸送到身體中那些具有未竟需求的區域嗎？例如肺、腎臟、心臟、組織等等。理論上可以發揮作用的藥物真的可行嗎？我認為醫藥公司和療法遞送公司都在積極研究這些領域，但就這類療法的應用范圍的廣度而言，這無疑是一個挑戰。話雖如此，我們正在遞送風險較低的組織（例如之前提到過的肝臟和中樞神經系統）中進行很多嘗試，這是一個新的領域。另一個限速步驟是生產。盡管我認為這一問題已經開始得到解決，但到目前為止，還是只有少數主要的外部 CD

251、MO 公司能夠以高質量的方式生產大量的產品，這就成為了一個瓶頸。但我認為，有許多不同類型的公司正在努力實現這一目標，在這方面可以稍微松一口氣。CAMP4 至今已走過了大約六個年頭，我們取得了相當大的進步，并為此感到非常自豪。今年，我們打算提交針對多個疾病的 IND 申請，例如 Dravet 綜合征（一種罕見的中樞神經系統遺傳性78 癲癇），以及一些代謝性疾病。我們的第一個肝臟罕見病項目是尿素循環障礙，這是一種由氨的積蓄造成的各類合并癥，如神經系統問題、嘔吐、惡心和其他類型的問題。對于 CAMP4 來說，這真的是非常重要的一年，因為我們希望從一家發現階段的公司轉變為一家臨床階段的生物技術公司。因

252、此，這是 CAMP4 的一個重要里程碑，也是我們第一次有機會證明我們這種能夠上調基因的技術的力量它們可以產生非常有意義的治療效果。藥明康德內容部：除了技術進步，您認為阻礙藥明康德內容部：除了技術進步，您認為阻礙 RNARNA 治療領域進步的最大障礙是什么？治療領域進步的最大障礙是什么？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我已經提到過遞送的問題了，這是一個巨大的問題，但我認為這是在療效和安全性的治療窗口的背景下會產生的問題。一切都能夠歸結到一個問題上你能以對患者安全的方式產生足夠大的影響嗎？藥明康德內容部：您對藥明康德內容部：您對 RNARNA 治療領

253、域在未來五年中的治療領域在未來五年中的發展有什么樣的期望？發展有什么樣的期望？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：更多的生產選擇、針對不同的組織有更多的遞送選擇，最后是化學方面的創新。遞送問題可以追溯到我之前提出的觀點，這實際上是在平衡治療窗口，即能夠遞送盡可能少的藥物以產生最大的影響，從而將安全風險降至最低。藥明康德內容部：感謝分享。接下來讓我們把話題轉向廣泛的生物技術和醫藥領域，藥明康德內容部：感謝分享。接下來讓我們把話題轉向廣泛的生物技術和醫藥領域，您認為我們現在的研發效率和生產力處于什么水平？如何才能做得更好？您認為我們現在的研發效率和生產力

254、處于什么水平？如何才能做得更好？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：總而言之，還不夠好。我認為，在大多數情況下，我們并沒有真正提高成功的概率。雖然已經提出了解決問題的新技術，但我們仍然受制于漫長的藥物審批時間表，而且費用越來越高，這在很大程度上是由成功率決定的。因此，這是我們行業需要解決的一個重要問題。我認為對新問題有新的解決方案是很好的，但最終會花費更多的資源和時間，并可能會導致重大問題。所以我認為這是我們需要做得更好的地方。藥明康德內容部：考慮到目前的情況，我們有什么途徑能降低成本并改善患者的預藥明康德內容部：考慮到目前的情況，我們有什么途徑能降

255、低成本并改善患者的預后？后？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我認為時間和成本之間的相互作用影響著成功的可能性。試想一種藥物的發現和開發，首先需要從靶點出發制造一種藥物，然后在盡可能多的模型中測試它，最后進入臨床驗證你的假設。因此，我認為更好的臨床前模型的出現，無論是類器官或器官芯片，還是與人體關系更密切、更能預測藥物在人體環境中的作用的東西，都將是非常有價值的。如果我們第一次就能做好，那就意味著不需要回頭去開發第二代、第三代、第四代產品。79 我認為更好的臨床試驗設計和更明智的方法可能會有所幫助。因此，更好的信息將有助于確保我們在對的時間找到對的

256、患者并使用對的藥物。我認為任何有助于簡化臨床試驗和利用數據集的東西都是非常有價值的，它從增加成功的概率開始，我們在這一過程中所能做的任何縮短時間線、增加效率的事情都是非常有價值的，可以讓我們有錢在其它藥物上做更多的事情。藥明康德內容部：藥明康德內容部：20232023 年或之后是否有能夠對患者的生活產生重大影響的突破？年或之后是否有能夠對患者的生活產生重大影響的突破？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我認為令人興奮的編輯技術浪潮、mRNA 和環狀 RNA 技術在幾年后可能會產生重大影響。從近期來看，我們可以在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中看到類似

257、于我們在 GLP-1 藥物中看到的情況，在這數百萬患者中，我們可以只使用一種藥物來治療許多不同類型的患者。我認為，衛材新的阿爾茨海默病藥物的大力推出可能會為未來的治療打開大門，以應對全球在癡呆癥等方面的巨大未竟需求。另一個例子是精神分裂癥藥物，它觸動了許多人的生命，并為未來的創新打開了大門。因此，在臨床中取得更多的成功，特別是對于那些不罕見、實際患病人數達數百萬患者的疾病，我認為這可能非常重要，一旦證明有一條途徑、一個目標或一種模式可以解決患者的生活問題，這可能會帶來進一步的創新。藥明康德內容部：考慮到新模式的出現，您認為美國藥明康德內容部：考慮到新模式的出現，您認為美國 FDAFDA 的審批

258、在未來十年會如何的審批在未來十年會如何發展？發展？Josh MandelJosh Mandel-BrehmBrehm 先生：先生：我認為美國 FDA 的工作將非常艱巨。如果他們過于保守，就會遭到攻擊。如果他們行動太快，患者就會有生命危險。因此，我認為 FDA 不一定會改變現在的保守立場，但這也與疾病有關。我們看到了一些針對肌萎縮側索硬化（ALS）和其他疾病的治療方法獲得了更寬容的對待，在這些疾病中，這些患者真的沒有什么別的治療選擇。而在有標準護理和未竟需求沒有那么迫切的疾病領域，你可能會看到一種更保守的做法。這將始終是一種平衡的舉動，視不同疾病和模式的具體情況而定。因此，我認為不一定會出現重大

259、轉變。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！藥明康德內容部：感謝您的真知灼見?。ū疚挠?2023-05-05 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）80 AAAAV V 也能遞送大型基因，這家新銳如何突破載體局限？也能遞送大型基因，這家新銳如何突破載體局限？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Caroline Xu 博士是 ViGeneron 的聯合創始人兼首席執行官。ViGeneron致力于開發創新的基因療法，以治療具有高度未竟醫療需求的眼科疾病。早在2019年，ViGeneron 完成了 A 輪融資，以加速其基于病毒載體的專有基因治療平臺和產品開發。Caroline Xu 博士具有領導全球和區域跨職能團隊

260、的豐富經驗，在諾華公司工作的 10 年中，她負責神經科學、眼科和腫瘤學領域新產品的全球工作。在加入諾華之前，她是麥肯錫公司的高級管理顧問，專注于醫藥/生物技術戰略、研發、并購、營銷和運營。藥明康德內容部：很高興您能接受我們的訪談，祝賀貴公司最近在開發眼底黃色斑點藥明康德內容部：很高興您能接受我們的訪談，祝賀貴公司最近在開發眼底黃色斑點癥（癥（StargardtStargardt ?。┖蜻x藥物方面取得的進展！總的來說，您公司有哪些技術和方法有助?。┖蜻x藥物方面取得的進展！總的來說，您公司有哪些技術和方法有助于應對基因治療領域的機會和挑戰？這些技術和方法是如何實現差異化或變革的？于應對基因治療領域

261、的機會和挑戰？這些技術和方法是如何實現差異化或變革的？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 有三個下一代技術平臺，它們的設計旨在克服現有基于腺相關病毒（AAV）載體的基因療法的限制。第一個平臺是 vgAAV。這是一個局部 AAV 衣殼平臺，我們設計這個平臺的目的是為了使這種衣殼具有卓越的轉導效率，并具有潛在的穿越生物屏障的能力。這種 AAV 衣殼實際上已經顯示出能夠有效地遞送到更多的視網膜細胞，這使得基因治療能夠真正通過玻璃體內注射來遞送藥物，這對患者來說是一種侵襲性較小的治療方式。此外，由于這種衣殼的特點，它們也有可能被應用于其他組織，如中樞神經系統、

262、心臟。我們公司的第二個技術平臺被稱為 REVeRT，該平臺是通過 mRNA 反式剪接進行轉錄本重組。REVeRT 的設計是為了克服 AAV 遞送的載荷限制大約是 4.7 Kb。技術的差異化實際上指的是81 我們利用 REVeRT 所開發的突破性工具是通過雙 AAV 載體途徑在 mRNA 水平上進行重組。從根本上說，我們將一個基因分解為兩個部分。實際上，這兩部分是在 mRNA 水平上重組的，這些 mRNA 可編碼產生較大蛋白質的其中一部分。因此，這種雙 AAV 載體可以混合在一起并共同遞送到目標組織，然后這種 mRNA 水平上的重組使得基因治療產品能真正有效和精確地重組并遞送到目標組織。我們已經

263、展示了 REVeRT 在各種不同組織中重組大于 5 Kb 的大基因或者大基因編輯模塊的非常有希望的數據，如視網膜、中樞神經、肝臟或心臟。第三個技術平臺是基因反式激活平臺，這實際上是為了設計和遞送基于 CRISPR/Cas 的 AAV 基因療法，以同時調控一個或多個基因。重要的是，通過我們已經進行的體內實驗，我們證明了使用我們的 REVeRT 技術可以真正實現反式激活，其中包括 CRISPR Cas 模塊基因。我們的研究表明，這可以實現反式激活，并在各種組織中遞送基因，并產生功能效應。藥明康德內容部：在您看來，貴公司的方法在哪些治療領域可能產生最大的影響，這藥明康德內容部：在您看來，貴公司的方法

264、在哪些治療領域可能產生最大的影響，這將如何轉化為患者的獲益？將如何轉化為患者的獲益？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：ViGeneron 致力于將基因治療領域的創新成果帶給患者或有需要的人。我們有兩個戰略重點領域。其中一個領域是我們正在開發內部全資項目來治療眼科疾病。第二個領域是通過我們的創新技術平臺和合作伙伴，開發基于 AAV 的基因療法，用于各種疾病領域，譬如眼科疾病領域，或是中樞神經系統、心臟、肝臟疾病領域等等。藥明康德內容部：到目前為止，貴公司的方法取得了哪些進展，達到了哪些里程碑？藥明康德內容部：到目前為止，貴公司的方法取得了哪些進展，達到了哪些里程碑？Car

265、oline XuCaroline Xu 博士：博士：在 ViGeneron，有兩個內部管線項目正在開發中，用于治療遺傳性視網膜疾病。我們的第一個項目是使用 vg 載體治療色素性視網膜炎（RP）。這是一個通過玻璃體內注射的基因療法項目，該項目使用了我們的新型病毒衣殼來有效地把藥物遞送到光感受器靶細胞。這是可以通過我們的新型病毒衣殼來克服的障礙。我們正在開發的第二個項目是使用我們的兩個技術平臺vgAAV 衣殼和 REVeRT 重組廣泛性 mRNA 反式剪接平臺，來開發一個治療 Stargardt 病的項目。Stargardt 病是最普遍的遺傳性視網膜疾病，目前仍然沒有可行的治療方案。我們利用自身創

266、新技術的優勢在于，我們可以有效和安全地為患者提供這些治療方案，也有可能通過玻璃體內注射的方式實現藥物遞送。我們相信，這也可能是一個很好的方法，在為患者取得療效的同時，也能保持良好的安全性。82 我想在此補充的是，關于將我們的主要產品用于治療色素性視網膜炎的產品推進至臨床的過程中的里程碑，我們已經完成了支持 IND 申請的臨床前研究（IND-enabling），我們正朝著盡快將其推向臨床、帶給患者的目標努力。我們的第二個項目也針對 Stargardt 病，正處于 IND-enabling 階段，我們有非常有前景的臨床前數據，我們也會將其推向臨床。藥明康德內容部：在您看來，您希望看到基因治療領域在

267、未來五年有什么發展？藥明康德內容部：在您看來，您希望看到基因治療領域在未來五年有什么發展？Caroline XuCaroline Xu 博士：博士：基因治療已經成為一個臨床現實。然而，該技術仍處于早期階段，對于創新仍有巨大的需求沒有得到滿足，特別是在遞送技術創新和制造創新領域。我們希望在未來五年內，與我們的學術伙伴、醫藥界同仁和制造商合作，真正發揮我們的潛力，驗證下一代技術在臨床中的進展，為患者提供真正高效、有效和安全的產品。另一方面，我們也看到，創新確正在更廣泛的范圍內發生?；锇殛P系對我們將創新帶給患者非常關鍵，這個過程涉及到學術界、生物技術行業、醫藥行業和制造業。我們認為，這也是我們合作的

268、真正潛力所在，共同努力為全球患者提供更多的新療法。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！藥明康德內容部：感謝您的真知灼見?。ū疚挠?2023-05-03 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）83 利用深度學習技術挑戰利用深度學習技術挑戰“不可成藥不可成藥”界限，這家新銳打算怎么界限，這家新銳打算怎么做？做？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Laksh Aithani 先生是 CHARM Therapeutics 的創始人、CEO 兼總裁。CHARM Therapeutics 是一家發現和開發變革性藥物的 3D 深度學習研究公司，利用其端到端的基于 3D 深度學習的蛋白質-配體共折疊技術 DragonFol

269、d，能夠開發針對癌癥和其他治療領域以前難以靶向的小分子治療藥物。2022 年 6 月，該公司宣布獲得 5000 萬美元 A 輪融資，以幫助進一步開發這項創新技術。在創立 CHARM 之前，Aithani 先生是人工智能藥物發現公司 Exscientia的核心成員，在他們的機器學習平臺工作。Aithani 先生在劍橋大學就讀期間就開始了他的創業之旅，在那里，他與合作伙伴共同創立了人工智能公司 Genei，該公司后來被 Y Combinator 孵化，并從硅谷的投資者那里籌集了一輪種子資金。藥明康德內容部：感謝您今天和我們交流?？沙伤幮赃@個詞可以有很多種解釋。鑒于藥明康德內容部：感謝您今天和我們交

270、流?？沙伤幮赃@個詞可以有很多種解釋。鑒于您在您在 CHARM TherapeuticsCHARM Therapeutics 的關注點，可成藥性對您來說意味著什么？從您的角度看，我的關注點，可成藥性對您來說意味著什么？從您的角度看，我們的行業該如何重們的行業該如何重新定義可成藥性？新定義可成藥性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：對我來說，可成藥性意味著蛋白質靶點被某種治療方法調節的容易程度和潛力。在我們公司的話，就是小分子藥物。在生物醫藥行業，過去幾十年里我們在很多藥物靶點上取得了進展。其中大部分靶點都是具有可成藥性口袋的，比如一個活性位點，這實際上是由于大自然

271、的多次進化導致的，旨在結合天然配體。我認為對于那些沒有天然結合位點的蛋白質（實際上大約占所有蛋白質的 85%），針對其變構84 口袋開發療法對我們的行業來說更具挑戰性，這將是我們在未來十年里能夠取得很多進展的領域。藥明康德內容部藥明康德內容部：您能和我們分享一下您有什么樣的新方法可以解決可成藥性挑戰：您能和我們分享一下您有什么樣的新方法可以解決可成藥性挑戰嗎？這些方法與其他方法有哪些不同或變革性？嗎？這些方法與其他方法有哪些不同或變革性？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：深度學習已經在許多領域顯示出很大的影響力，生命科學就是其中之一。在蛋白質折疊領域已有一些開創

272、性的成果了，例如 AlphaFold 和 RoseTTAFold。RoseTTAFold實際上是由CHARM的創始人之一David Baker教授發明的。因此CHARM的平臺被稱為DragonFold，它可以實現蛋白質配體共折疊。換句話說，它可以將蛋白質序列和配體化學結構同時折疊成預測的蛋白質配體晶體 3D 結構。我們認為這種方法有助于找到能夠調節蛋白質中變構口袋的分子，它完全從數據中學習而來，并有潛力推廣到從未見過的蛋白質口袋。藥明康德內容部：藥明康德內容部：DragonFoldDragonFold 平臺對哪些治療領域的影響最大？它將如何為全球患平臺對哪些治療領域的影響最大？它將如何為全球患

273、者帶來獲益？者帶來獲益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我們的平臺可以說是不受治療領域限制的。當然，任何治療領域涉及的蛋白質都有可能被我們的平臺調節。我們的平臺還可以對分子進行選擇性分析。例如把一種先導化合物在計算機中模擬其與整個蛋白質的結合方式以確保它不會與任何非靶標的東西結合。因此，這在需要高度選擇性以避免特異性毒性的治療領域可能非常有用。藥明康德內容部：在您看來，在發揮您公司的新方法潛力的過程中所遇到的關鍵瓶頸藥明康德內容部：在您看來，在發揮您公司的新方法潛力的過程中所遇到的關鍵瓶頸是什么？有哪些解決方案和關鍵里程碑？是什么？有哪些解決方案和關鍵里程碑？

274、Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我認為我們的平臺以及所有臨床前平臺公司面臨的瓶頸之一是找到一種臨床候選分子，然后將其推進到臨床試驗，證明其有效性并獲得臨床概念驗證。我認為與臨床前的一些方面相比，這是一個技術或者說至少是 AI 技術能夠產生的影響力相對較小的領域。所以我認為我們真正面臨的關鍵挑戰之一是用臨床概念驗證試驗來驗證我們的分子。藥明康德內容部：謝藥明康德內容部：謝謝分享。您的平臺迄今為止取得了哪些進展？謝分享。您的平臺迄今為止取得了哪些進展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我認為我們的平臺已經在針對難以成藥靶點，產生高質

275、量的化學藥物方面取得了很好的進展。我們尚未披露我們的目標靶點，希望我們能盡快做到這一點。下一個里程碑將是為我們正在研究的某個靶點確定一種開發候選藥物。藥明康德內容部：除了技術發展外，您認為阻礙該領域進步的最大障礙是什么？藥明康德內容部：除了技術發展外，您認為阻礙該領域進步的最大障礙是什么？85 Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我認為對于許多靶點，它們不僅難以成藥，而且我們確實不了解它們的生物學作用。因此我們甚至不知道如果調節了這個靶點，它在不同類型的疾病中會產生什么樣的效果。這是我認為在未來五年內，這個行業將面臨的挑戰。藥明康德內容部：您對可成藥性領域未來五年

276、的發展空間有什么期望？藥明康德內容部：您對可成藥性領域未來五年的發展空間有什么期望？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：對于計算機模擬方法，我希望能找到不僅能與傳統上被認為難以成藥的靶點結合，還能對它們進行功能調節的分子。我認為如果能實現這一點，那將是該行業的一個巨大進步。此外，如果我們能更多地了解這些靶點的生物學，那將會很有幫助。因為正如我提到的，大多數難以成藥的靶點的生物學還沒有被完全理解。藥明康德內容部：目前，在研發效率和生產力方面我們處于什么水平？我們可以藥明康德內容部：目前，在研發效率和生產力方面我們處于什么水平？我們可以做得做得更好嗎？如何做到？更好嗎

277、？如何做到？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我認為我們在研發效率和生產力方面都取得了很大的進展。我的意思是，在我們的行業中，有關藥品研發投入產出率的 Eroom 定律（即盡管有高通量篩選、生物科技、組合化學和電腦輔助藥物設計等科技進步，但新藥發展還是會隨著時間經過而變慢且變貴的一個觀察定律。）經常被提及，但我認為我們做得更好了，特別是從 2000 年代中期以來，每年批準的新分子實體數量有了相當大的改善。我認為對于這個行業來說，真正重要的是提高臨床試驗的成功率。這主要歸結為確保我們在臨床前模型中獲得的結果能夠很好地轉化到真正的人類身上，這有時可能是一個巨大的挑戰

278、。不過，有時也會出現 1 期臨床試驗成功，但 2 期臨床不成功，或者 2 期臨床試驗成功，但 3 期臨床卻不成功的情況。我們應該更好地了解這些情況出現的原因，因為進行臨床開發時，成本會越來越高。此外，在臨床前階段，更好地收集數據，并將之整理、標準化、整合，然后在不同公司和學術界之間共享數據也可以提高研發效率。藥明康德內容部：當我們把患者考慮進來時，您認為在什么環節可以降低成本然后更藥明康德內容部：當我們把患者考慮進來時，您認為在什么環節可以降低成本然后更好地使患者獲益？好地使患者獲益？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：我認為對于腫瘤領域來說，選擇正確的生物標志物

279、非常重要，患者分層也非常重要。所以，如果我們能開始更好地了解哪些患者將從這種類型的藥物中受益最大，那么這顯然對每個人來說都會更有效率。在過去 10 到 20 年間，該領域已經取得了很大的進展，但我認為還有很多可以做的。例如，如果某個患者攜帶的特定的基因突變產生的蛋白質是驅動癌86 細胞生長的關鍵，那么他們將更容易受到該蛋白質被抑制的影響，就像在多種肺癌中發生突變的ALK 基因，這就是一個例子。我還認為，目前有許多令人興奮的合成致死靶點正在臨床試驗中進行測試，未來五到十年我們將看到許多這樣的臨床試驗結果。所以，我認為這將是其中一個重要的方面，即具有合適的生物標志物。藥明康德內容部：您期待在藥明康

280、德內容部：您期待在 20232023 年及以后看到哪些令人興奮的進展？年及以后看到哪些令人興奮的進展？Laksh AithaniLaksh Aithani 先生：先生：這是一個非常廣泛的問題，我想說，如果我們真的能夠開始了解許多不同靶點的生物學作用，然后開始制作化學探針，并最終為這些靶點開發藥物候選物、在臨床中測試這些假設，那么這將最終推動小分子藥物發現領域的進步。藥明康德內容部：隨著新的治療方式不斷涌現并顯示出其存在感，您預測在未來十年藥明康德內容部：隨著新的治療方式不斷涌現并顯示出其存在感，您預測在未來十年內，內，FDAFDA 的批準將如何改變？的批準將如何改變？Laksh Aithani

281、Laksh Aithani 先生：先生：我認為，對于任何新的治療方式，FDA 和其他監管機構可能需要更改針對該治療方式的監管流程。多年來，已有許多治療方法獲批，有小分子藥物、抗體、細胞療法和基因療法。我認為監管機構已經很好地適應了這些模式，而且還會繼續適應。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！藥明康德內容部：感謝您的真知灼見?。ū疚挠?2023-05-01 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）87 首款基因療法獲批臨床，首款基因療法獲批臨床，C C 輪融資達數億元，輝大基因有何特輪融資達數億元，輝大基因有何特色？色？|專訪姚璇博士專訪姚璇博士 近一年來，專注于基因治療藥物研發的新銳公司輝大基因迎來諸多里程

282、碑進展：2023 年 1 月和 4 月，該公司開發的首個基因治療候選藥物 HG004 先后獲得美國 FDA 和中國國家藥監局（NMPA）批準開展臨床試驗，標志著該公司正式邁入臨床研究階段；同年 4 月，HG004 獲得 FDA 授予孤兒藥資格，用于治療由 RPE65 突變引起的遺傳性視網膜疾??；2022 年 5 月，在行業融資環境充滿挑戰的情況下，輝大基因依然獲得數億元 C 輪融資這一系列進展再次引起了行業對這家初創公司的關注。輝大基因成立于 2018 年，由楊輝博士、姚璇博士與施霖宇博士聯合成立。該公司致力于基因編輯技術與基因治療藥物的研發，希望利用基因編輯技術開發創新療法用于治療威脅人類健

283、康的遺傳病以及慢性疾病。成立四年多來，輝大基因已建立完整的基因治療藥物全生命周期開發平臺，并已開發多款基因治療候選藥物的產品管線，涵蓋中樞神經、眼科、肌肉、聽力等多個疾病領域。此外，該公司科學家團隊在基因編輯領域的多項研究成果也先后在國際權威學術期刊發表。圖片來源：輝大基因提供，藥明康德內容團隊制作 作為一種新興技術，基因編輯療法在開發中還面臨哪些挑戰？輝大基因的技術和產品有何獨特之處？未來 10 年，基因編輯療法領域又有望迎來哪些里程碑進展？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了輝大基因聯合創始人兼首席執行官（CEO）姚璇博士。姚璇博士于中科院神經科學研究所獲博士學位，曾任中科院神經科學研

284、究所副高級研究員。他在新型基因編輯技術的開發88 和應用領域擁有豐富的經驗，曾在國際權威期刊發表多項研究。藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在基因編輯療法領域創業？藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在基因編輯療法領域創業？姚璇博士：姚璇博士：我在中科院神經科學研究所攻讀的博士，當時的主要研究方向是優化、改進基因編輯技術，同時在動物疾病模型中開展針對一些疾病治療的研究，并取得了一些積極的臨床前研究結果。這些研究數據在國際權威期刊發表后，就引起了一些患者群體的關注，在與患者及家屬的交流中，他們表達出希望我們能夠將這些研究從實驗室的動物模型推廣到臨床上的愿望。在科研院所的實驗室，研究方向更多是偏早期的基

285、礎研究，離產業轉化比較遠。我自己本身也非常希望能將這些早期的科研成果轉化為造?；颊叩膭撔炉煼?，所以就選擇了在基因療法領域創業。藥明康德內容團隊：在輝大基因主要研究的罕見單基因遺傳病領域，當前治療方式或藥明康德內容團隊：在輝大基因主要研究的罕見單基因遺傳病領域，當前治療方式或臨床解決方案還面臨哪些關鍵挑戰？臨床解決方案還面臨哪些關鍵挑戰？姚璇博士：姚璇博士：據統計，大約 70%以上的罕見遺傳病都是單基因突變或變異。對于大部分罕見單基因遺傳病，目前尚無有效的治療方案。對于體內基因治療而言，需要將治療基因直接輸送至靶器官或者靶細胞，而遞送就是傳統基因替代療法和基因編輯療法面臨的關鍵挑戰之一。體內基因

286、治療最常用的載體是 AAV（腺相關病毒），AAV 載體目前僅可以遞送A 突變，使其發生外顯子跳躍，從而恢復了抗肌萎縮蛋白的表達。相比于上一代堿基編輯技術，這種技術通過調控拼接位點達到外顯子跳躍，不僅效率更高，且周圍同時發生堿基突變的“旁觀者編輯效應”（bystander mutation）不會被帶到成熟的 mRNA 和翻譯蛋白上，極大降低了脫靶風險。129 2020 年的時候，雖然堿基編輯技術尚處于實驗室階段，但已經展現出值得期待的未來潛力。所以，我和常興教授在當年一起創立了新芽基因，希望能盡早把早期實驗室的創新發現轉化為造?；颊叩漠a品。令人興奮的是，TAM 堿基編輯器很快就在 DMD 治療上

287、取得了非常好的體外研究結果。2021 年，常興教授團隊在 Circulation 期刊發文。這項研究首次在全新的小鼠 DmdE4 模型上復現了人類 DMD 患者的擴張性心肌病和心臟纖維化等心臟異常表型。利用該小鼠模型一次性全身注射 TAM 編輯器，使 DmdE4 小鼠心臟的抗肌萎縮蛋白恢復了 90%的表達，且心肌和骨骼肌功能明顯改善，小鼠的生存期顯著延長。藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如藥明康德內容團隊：創業以來您和團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？您計劃如何解決？何解決？何春艷博士：何春艷博士：最大的挑戰還是人才問題?；蚓庉嬛委熓且粋€非常新的領域，絕

288、大多數的技術掌握者都是近年培養的碩士、博士，既懂基因編輯又懂藥物開發的人才絕對是空白地帶。一般而言，有新藥開發經驗的研發人員對技術不了解，而剛剛畢業的研究生又通常缺乏藥物開發經驗，因此公司內部人才的培養非常重要。其次，項目本身開展中也面臨挑戰。新芽基因致力于開發針對罕見病的潛在“first-in-class”基因治療藥物，而且絕大多數研究工作都是在公司內部完成，這意味著大多數情況下，我們都在“摸著石頭過河”，諸多細微的因素都可能會影響實驗的結果。幸運的是，我們吸引到了一些非常優秀的人才，他們不但富有學習、創新和探索精神，還有很強的執行能力，大家遇到問題時都會迎難而上，齊心協力來解決。最后我還想

289、強調的是，在基因編輯治療這種新興技術領域，一定要選擇優秀的合作伙伴。DMD基因治療為全身性給藥，用量極大，加之堿基編輯器尺寸接近 AAV 包裝極限，生產挑戰極大，所以選擇富有經驗的合作伙伴非常重要。自成立以來，新芽基因就和藥明生基密切合作。經過雙方的共同努力，我們已經攻克了大尺寸基因的 AAV 生產瓶頸，取得了令人滿意的產量。藥明康德內容團隊：在您所在的基因與細胞治療（藥明康德內容團隊：在您所在的基因與細胞治療（CGTCGT）藥物領域，您認為未來）藥物領域，您認為未來 1010 年年會迎來哪些變革性療法？會迎來哪些變革性療法？何春艷博士：何春艷博士：在 CGT 領域，我認為未來 10 年會迎來

290、多項令人興奮的進展，例如：我們可能會看到更小、更安全的堿基編輯器；更大包裝容量和更高選擇性的病毒載體；成本更低的 AAV 生產方式；能夠低成本實現反復注射的 AAV 或者其它類型病毒載體；以及特異性、選擇性更強的脂質納米顆粒（LNP）遞送方式等。此外，大規模、通用型干細胞移植技術的發展，原位誘導細胞轉分化技術等也有望取得突破性成果，為患者帶來變革性治療方式。130 藥明康德內容團隊：如果我們藥明康德內容團隊：如果我們 1010 年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論年后再次討論這個行業的發展，您認為我們會談論哪些話題或已經取得的成果？哪些話題或已經取得的成果？何春艷博士：何春艷博士：我們

291、知道，2022 年是單堿基編輯療法開發具有里程碑意義的一年，首個產品進入臨床開發階段，這距離單堿基編輯技術的首篇科學論文發表只有 6 年時間，顯示了前沿科技的迅速轉化速度。因此，我非常憧憬十年后這個領域的創新圖景。屆時我們將有望討論更高效、低脫靶的新型堿基編輯技術，高選擇性的 AAV 載體和更多的新型載體。同時，在整個基因治療行業，針對更多適應癥的創新產品也會陸續進入臨床或獲批上市，基因治療的成本也會大幅降低，更多的患者將從中獲益。（本文于 2023-02-13 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）131 可瑞生物可瑞生物 CEOCEO 謝興旺博士：未來謝興旺博士：未來 1010 年，年，TCRTCR

292、療法有望迎來這些里程碑療法有望迎來這些里程碑進展！進展！2022 年 1 月，TCR 療法領域迎來重大突破：美國 FDA 批準首款 TCR 蛋白藥物上市，用于治療黑色素瘤。值得一提的是，這也是全球范圍內首款獲批的 TCR 療法，它的到來讓業界對 TCR 療法擁有了更多的信心。T 細胞受體（TCR）是存在于 T 細胞表面的一種能夠識別和結合蛋白質抗原的特異性受體，為所有 T 細胞的特征性標志。TCR 療法因具有治療 CAR-T 難以攻克的實體瘤等疾病的潛力，已被行業寄予厚望。當前，一些中國創新藥公司也在開發 TCR 療法，以期將這一前沿療法帶給中國患者，可瑞生物就是其中一家?？扇鹕锍闪⒂?20

293、16 年，致力于開發基于 TCR 的創新藥物，包括 TCR-T 細胞治療產品和 TCR蛋白藥物。目前，該公司正在開發多款具有“first-in-class”潛力的 TCR 療法，希望用于治療腫瘤、慢性感染等疾病。成立以來，可瑞生物已完成近億元 Pre-A 輪融資和億元級 Pre-A+輪融資，投資方包括陽光融匯、馨瑞醫療、隆門資本、辰德資本、陜投成長、陽光融匯、昌發展、安龍基金等等。作為一種新興技術，TCR 療法在開發中還面臨哪些挑戰？行業該如何通過合作，來加速 TCR療法的產業化進程？在接下來的 10 年，TCR 療法又有望迎來哪些里程碑進展？帶著這些問題，藥明康德內容團隊日前專訪了可瑞生物創

294、始人、董事長兼首席執行官（CEO）謝興旺博士。謝興旺博士在腫瘤免疫學、腫瘤基因組學等領域擁有 10 多年的研究經驗。圖片來源：可瑞生物提供，藥明康德內容團隊制作 藥明康德內容團隊：在可瑞生物所致力的藥明康德內容團隊：在可瑞生物所致力的腫瘤等疾病領域，當前治療方式還面臨哪些腫瘤等疾病領域，當前治療方式還面臨哪些132 關鍵挑戰？關鍵挑戰？謝興旺博士：謝興旺博士：過去幾十年，雖然腫瘤的治療取得了巨大進步，但依然面臨諸多挑戰：例如，小分子藥物、PD-1/L1 抑制劑等靶向療法僅對部分患者有效；CAR-T 細胞治療產品只在血液癌癥領域取得了突破，尚未惠及到實體瘤患者；癌癥患者在接受已有藥物治療后，很多

295、會不可避免地出現復發、耐藥性問題，許多晚期癌癥患者仍然缺乏有效的治療選擇等等。這些挑戰都亟需全行業去共同解決。藥明康德內容團隊：可瑞生物正在開發的藥明康德內容團隊：可瑞生物正在開發的 TCRTCR 療法有助于解決這些挑戰嗎？它與現療法有助于解決這些挑戰嗎？它與現有方法有何區別？要實現其全部潛有方法有何區別？要實現其全部潛力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？力，還有哪些關鍵挑戰？以及有哪些潛在的解決方案？謝興旺博士：謝興旺博士：可瑞生物致力于開發基于 TCR 的創新藥物。TCR 是免疫 T 細胞表面的一種受體蛋白，對于免疫功能有著重要意義。TCR 療法的潛在優勢包括：第一，靶點選擇范

296、圍更大，它不僅可以識別細胞表面抗原，同時也可以識別一些抗體、小分子難以靶向的細胞內抗原；第二，作為一種免疫療法，TCR 療法的殺傷性細胞激活和腫瘤浸潤能力更強，有潛力提升實體瘤患者的生存時間和生活質量。因此，我認為 TCR 療法有望成為未來腫瘤治療的一個重要手段。當前，TCR 療法的藥物開發形式主要包括 TCR-T 細胞治療產品和 TCR 雙特異性抗體。要想充分釋放它們的潛力，我認為首先要解決一些底層的關鍵技術挑戰，包括靶點的選擇、TCR 序列的克隆和優化等。未來，行業還需要通過研究來進一步明確哪些靶點更適合開發為 TCR 療法，以及所確定的靶點更適合開發為 TCR 細胞療法還是 TCR 蛋白

297、藥物。同時，我們還需要研究清楚，除了已知的親和力、特異性外，還有哪些與 TCR 序列有關的關鍵屬性能夠顯著影響產品的后續療效。此外，行業還需要開發一些效率更高、效果更好的工程方法，來提高 TCR 的優化和克隆效率。除了上述共性挑戰，對于 TCR-T 細胞療法，在開發方面，它還需要解決在細胞回輸之后如何更好地克服腫瘤微環境中的免疫抑制性、如何更好地歸巢到實體腫瘤內部等難題。從中長期發展來看，業界還要攻克開發通用型 TCR-T 細胞療法的難關。在 TCR-T 細胞療法生產工藝方面，也有很大的提升空間。例如，有沒有效率更高、成本更低的基因遞送方式？能否進一步迭代上下游產業鏈，提供一些低成本、高質量的

298、試劑耗材和設備，進一步降低細胞療法的成本？至于 TCR 雙抗，它可能會面臨一些和雙抗藥物開發相類似的問題。例如，如何使生產更穩定，成本更低，提升療效和安全性等。針對這些挑戰，可瑞生物也在探索解決方案。目前公司已開發了 TCR 親和力優化技術“SMART-133 TCR”平臺，該技術可大幅提升 TCR 親和力優化的成功率和效率。同時，我們也在嘗試通過自己的平臺去更好地定義什么樣的 TCR 更有可能在后續的產品開發中獲益。除了親和力，我們還確定了一些其它的評價指標，以期從多維度篩選最優的 TCR。在 TCR 蛋白藥開發方面，公司也建立了 AI輔助的開發平臺，加上高通量篩選和優化流程，我們有望以更短

299、的時間篩選和優化出成藥性和療效更有潛力的分子。藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在藥明康德內容團隊：您為什么會選擇在 TCRTCR 療法領域來創業？創業以來您和療法領域來創業？創業以來您和團隊遇團隊遇到的最大的內外部挑戰是什么？你們計劃如何解決？到的最大的內外部挑戰是什么？你們計劃如何解決？謝興旺博士：謝興旺博士：我從研究生時期開始接觸免疫治療。期間，我就接觸到 TCR-T 細胞療法研究，并對它產生了濃厚興趣，感覺它在腫瘤領域會非常有潛力。但彼時受各方面資源的限制，我們當時的團隊難以做更多嘗試。到 2015 年，整個生物醫學領域迎來了很多關鍵技術的進展，包括單細胞測序技術、以 CRISPR 為主

300、的基因編輯技術等，這讓我們有了全新的技術去構建新的研發體系。于是，我和蔣棟博士在 2016 年聯合創立了可瑞生物，希望將 TCR 技術產業化。創業以來遇到的挑戰挺多的，不同時期所面臨的主要挑戰也不同。在公司剛成立的前幾年，挑戰主要來自于早期技術平臺的一些概念驗證。2019 年，公司在成功完成幾個關鍵概念驗證試驗后獲得了融資，團隊規模開始逐漸擴大，管理方面的挑戰也隨之而來。此外，把 TCR-T 這一早期技術產業化也并不容易。針對技術方面的挑戰，公司的整體策略是以技術平臺為基石，去支持持續的創新和產品開發。所以，我們非常重視技術研發方面的投入。同時，我們也不斷擁抱新技術，團隊先后引入了基因編輯技術

301、、單細胞測序技術、AI 輔助技術以及計算生物學技術等等。此外，我們還從外部引入了在細胞基因治療領域有豐富研究經驗和產業經驗的專家，成立了科學顧問團隊。目前，公司已建立一套適配可瑞生物自己技術的產品開發體系。外部挑戰方面，針對整個創新藥研發領域融資環境的變化，我們會根據實際情況相應地調整內部研發戰略和方向，總的策略是先謀生存，再求發展。此外，公司也會通過加強外部合作來應對外部挑戰。藥明康德內容團隊：展望未來，您預期可瑞生物在產品管線在研發管線方面會迎來哪藥明康德內容團隊：展望未來，您預期可瑞生物在產品管線在研發管線方面會迎來哪些里程碑進展？些里程碑進展？謝興旺博士：謝興旺博士：可瑞生物的研發方向

302、包括 TCR-T 細胞療法和 TCR 蛋白藥，我們目前已開發了134 多款具有“first-in-class”潛力的候選產品，包括靶向 HPV16 E7、KRAS G12 突變的 TCR-T 細胞療法和靶向 KRAS G12 突變的 TCR 蛋白藥。在 TCR-T 細胞療法方面，公司已有兩個研究者發起的臨床試驗（IIT），并取得了一些初步的人體試驗數據。2023 年公司預計會取得首個 TCR-T 細胞療法 IND 許可，并啟動首個注冊性臨床試驗。同時，我們也在積極地和一些公司洽談合作，希望基于 iPSC 技術開發通用型 TCR-T 細胞療法。在 TCR 蛋白藥方面，2023 年我們預計會有 1

303、-2 個候選分子完成臨床前候選化合物（PCC）篩選，至少有一個產品能夠進入到 IND-enabling 研究階段，并希望在 2024 年能夠遞交首個 TCR 蛋白藥的 IND 申請。藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國的創新藥發展環境？您對未來幾年的預判藥明康德內容團隊：您如何看待當前中國的創新藥發展環境？您對未來幾年的預判是什么？是什么？謝興旺博士：謝興旺博士：我持謹慎、樂觀、長期看好的態度。近年來，中國的醫藥監管政策給創新藥研發提供了很好的支持。與此同時，隨著經濟形勢不斷向好，創新藥支付體系有望得到進一步改善。此外，中國生物醫藥領域的基礎研究也取得了非常大的進步，登上國際舞臺的研究越來越多

304、，這為創新藥的研發奠定了很好的基礎。所以，我認為中國的創新藥研發會越來越向原創、高質方向邁進。藥明康德內容團隊：您如何看待“合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？藥明康德內容團隊：您如何看待“合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到可瑞生物所在的具體到可瑞生物所在的 TCRTCR 療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎療法領域，您覺得合作主要體現在哪些方面？以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？樣的合作，以更好地促進創新？謝興旺博士：謝興旺博士：在生物醫藥領域，各種新技術在不斷涌現。沒有一家公司可以掌握新藥研發鏈條中各個環節的新技術，創新藥公司應該積極地擁抱新技

305、術，通過合作來加速進展。與此同時，由于單一療法在很多疾病領域的提升空間已非常有限，所以聯合用藥會是未來的一個主要方向，這也會促使更多的合作。另外，與以前相比，現在產品的生命周期更短，所以我們更應該通過合作提升新藥研發效率。具體到可瑞生物，對于 TCR-T 細胞療法，我們希望在以下三方面開展合作：一是，希望與和我們產品所開發的適應癥具有協同作用的企業合作推進產品商業化；第二，希望與具有細胞基因療法 CMC 和臨床開發能力的海外公司合作，共同推進產品的海外開發；第三，希望與一些具有 iPSC技術平臺的公司合作，開發通用型 TCR-T 療法。至于 TCR 蛋白藥物，我們計劃重點專注在藥物的135 早

306、期發現，通過合作來推進產品的后續開發。藥明康德內容團隊：對于行業如何共同提高研發效率，提高創新療法可及性并造福病藥明康德內容團隊：對于行業如何共同提高研發效率，提高創新療法可及性并造福病患，您還有哪些患，您還有哪些個人建議？個人建議？謝興旺博士：謝興旺博士：我認為，首先需要更加重視基礎研究并加大投入，解決一些關鍵的科學問題。其次，要更加重視轉化研究。比如，在臨床試驗中不能只關注產品的療效和安全性，還要關注一些生物標記物的篩選。第三，在臨床開發過程中需要更加關注一些可能對提升產品性能非常關鍵的探索性研究，將基礎研究、轉化研究形成一個有整體規劃的體系，并不斷迭代。另外，行業也需要進一步思考如何用新

307、技術達到降本增效的效果。藥明康德內容團隊：在藥明康德內容團隊：在 TCRTCR 療法領域，您認為未來療法領域，您認為未來 1010 年會迎來哪些變革性療法？年會迎來哪些變革性療法？謝興旺博士：謝興旺博士：我認為 TCR 療法領域有很多令人期待的進展。首先，我預計 2023 年有望迎來首個獲批的 TCR-T 細胞治療產品。在未來 3-4 年，我認為行業會看到一些具備新的增強功能元件的 TCR-T 細胞治療產品的臨床試驗數據，這些增強功能元件可進一步提升產品療效。中長期來看，我們還有望看到基于 iPSC 等技術開發的通用型 TCR-T 細胞治療產品，而且它們也會含有一些增強功能的元件，起到“降本增

308、效”的效果?？傊?，我認為 10 年后，通用型的細胞治療產品很可能會成為主流。此外，無論是 TCR-T，還是 CAR-T，當前更多的是單克隆。未來，我認為多克隆會是一個趨勢，通過靶向多個抗原來進一步增強治療效果，降低逃逸風險。對于 TCR 蛋白藥，目前開發的主要是TCR 雙抗，未來可能會有一些 TCR 多特異性抗體。在適應癥方面，TCR 療法也會從腫瘤拓展到慢性感染、自身免疫性疾病等領域。藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創新創業者，您還有哪些觀點和聲音希望藥明康德內容團隊：作為中國創新藥領域的創新創業者，您還有哪些觀點和聲音希望向業界傳遞？向業界傳遞？謝興旺博士：謝興旺博士：首先，我還是希

309、望大家都能夠堅持創新精神，去做具有核心競爭力的平臺或產品，實現差異化發展。其次，我希望大家對 CAR-T、TCR-T 等這樣的創新療法保持足夠的耐心和對未來的信心。對于細胞基因治療產品目前面臨的一些可及性挑戰，我認為在行業各方的齊心協力下，未來一定會解決。最后，對于中國的創新藥新銳，我覺得還是應該立足中國，瞭望世界，通過合作讓我們的優質產品造福全球病患。（本文于 2023-02-06 發表于醫藥觀瀾微信公眾號）136 更快發現新靶點，這種技術能打開研發新大門嗎？更快發現新靶點，這種技術能打開研發新大門嗎？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Maria Luisa PinedaMaria Lui

310、sa Pineda 博士博士是 Envisagenics 公司的首席執行官和聯合創始人，該公司是世界知名研究機構冷泉港實驗室（CSHL）的衍生公司，專注于研究由 RNA剪接異常驅動的疾病。Envisagenics 在 2021 年獲得了 A 輪融資，以繼續開發和改進其基于機器學習的藥物發現平臺 SpliceCore，以發現和開發創新 RNA 剪接療法。2022 年 11 月，Envisagenics與百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）達成一項多年期研究合作協議，以加速發現和開發腫瘤治療候選藥物。藥明康德內容部：您好，很高興您今天能來參加這次訪談。能否請您向我們的讀者介藥明

311、康德內容部：您好，很高興您今天能來參加這次訪談。能否請您向我們的讀者介紹一下紹一下 EnvisagenicsEnvisagenics 的平臺？貴公司試圖解決的最主要的行業性挑戰是什么？的平臺？貴公司試圖解決的最主要的行業性挑戰是什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：作為一家 AI 驅動的生物技術公司，我們最大限度地利用測序數據的力量和潛力來發現可用于療法開發的靶點。傳統的藥物發現途徑漫長且花費巨大，往往無法惠及患者。Envisagenics 正在利用 RNA 測序數據的價值，通過計算機模擬（in silico）確定新穎的 RNA 剪接衍生靶

312、點，并在下游實驗驗證生物學原理之前了解每個靶點的作用機制。另一個行業性的挑戰則是對新的治療靶點的需求。隨著技術的進步，像 Envisagenics 這樣的公司可以通過采取以外顯子為中心的方法，在基因水平上超越靶點、看得更遠。通過這種經過驗證的方法，我們已經創建了一個巨大的搜索空間，容納了大約 700 萬個剪接事件，包括全新的、選擇性剪接蛋白質產物。藥明康德內容部：在您看來，與現有的方法相比，貴公司的方法有多大程度的獨特性藥明康德內容部：在您看來，與現有的方法相比，貴公司的方法有多大程度的獨特性137 和差異性？和差異性？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda

313、博士：博士：Envisagenics 的 SpliceCore 軟件平臺利用機器學習和人工智能，以一種經過驗證的以外顯子為中心的方法來重新認識人類基因組，從而發現那些以基因為中心的方法所無法發現的創新靶點。Envisagenics 的技術結合了高性能計算和專有的機器學習（ML）算法，可以處理大量的 RNA-seq 數據，以加速識別相關治療領域的新靶點，從而縮短有前景新藥的上市時間。除此外，此技術還可以解決臨床試驗中治療藥物的高失敗率問題，通過利用其在 RNA剪接方面的專長，并結合 SpliceCore 平臺的能力來識別和開發高度特異性的治療方法，從而調節參與腫瘤、神經退行性疾病和代謝性疾病發病

314、機制的 RNA 剪接事件。通過這些創新技術和專業素養，我們準備以前所未有的速度來幫助患者。藥明康德內容部：您認為在實現貴公司新技術的全部潛力方面還面臨著哪些關鍵挑藥明康德內容部：您認為在實現貴公司新技術的全部潛力方面還面臨著哪些關鍵挑戰，您的解決方案又是什么？您預計在不久的將來是否會有關鍵的里程碑事件？戰，您的解決方案又是什么？您預計在不久的將來是否會有關鍵的里程碑事件？Maria Luisa PMaria Luisa Pinedaineda 博士：博士：主要的挑戰是克服對 RNA 療法和人工智能過時的、先入為主的偏見，以及對變革的普遍抵制。從歷史上看，RNA 療法領域也遇到過挫折，部分原因是

315、遞送方法和開發過程中對療效的擔憂。然而，隨著 COVID-19 大流行期間成功的 mRNA 疫苗的出現，業界不愿意接受 RNA 療法的想法也就不復存在?，F在，RNA 技術已經顯示出巨大的前景，我們為成為這場變革中的一部分而感到振奮和興奮。隨著公司的不斷成熟，Envisagenics 的目標是看到其 RNA治療產品比以往更快地幫助有需求的患者。還有其他基于人工智能的生物技術公司正在申報 IND、并將藥物推向臨床。因此，我們的目標代表了 Envisagenics 渴望在未來幾年內達到的一個關鍵的、可實現的里程碑。藥明康德內容部：藥明康德內容部：AI/MLAI/ML 是是 EnvisagenicsE

316、nvisagenics 平臺的核心。您如何看待這些新型數據技平臺的核心。您如何看待這些新型數據技術在未來幾年內成為研發領域的常態？術在未來幾年內成為研發領域的常態？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：最近，生物醫藥行業內最大的轉變之一是，AI/ML 在科學家和有商業頭腦的高管中都獲得了更多的支持。Envisagenics 很榮幸能夠成為這一創新的一部分。我們于 2022 年 11 月 29 日宣布與百時美施貴寶公司合作。這項多年期的合作旨在利用我們專有的人工智能技術 SpliceCore 來確定選擇性剪接的衍生靶點，以便在百時美施貴寶公司的腫瘤

317、學管線中進行療法開發。我們希望繼續看到大型藥企和人工智能生物技術公司之間達成類似的結構化合作伙伴關系，與此同時，新的數據技術繼續被引入市場，以提高研發的洞察力、效率和速度，來追求更好的治療。無法接受 AI/ML 的公司在未來將會落后，而行業已經注意到了這一點。因此，138 在未來幾年，AI/ML 將成為生物醫藥研發管線的一個標準組成部分。許多生物醫藥公司已經與靈活、專業的 AI/ML 公司合作，以獲得下一代技術，同時這些公司也建立了小型的內部數據科學團隊。大型藥企也已經開始為追求內部的計算機模擬技術能力而儲備資本和基礎設施，以最大限度地提高內部專有數據庫的價值。雖然我們仍處于生物醫藥 AI/M

318、L 的早期階段，但我們已經看到整個生物醫藥行業內外都在接受新技術。我們預計這些應用趨勢將繼續追求創新，我們預測研發管線將發生永久性的轉變，使世界各地的患者受益。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見。您提到大型藥企和生物技術公司之間的合作，藥明康德內容部：感謝您的真知灼見。您提到大型藥企和生物技術公司之間的合作，您認為全球合作對貴公司意味著什么？您認為全球合作對貴公司意味著什么？Maria Luisa PinedaMaria Luisa Pineda 博士：博士：疾病影響著世界各地的患者，有效的療法開發需要全球化的視野。對于 Envisagenics 來說，“全球合作”意味著與志同道合的公司合作，采

319、取一種廣闊的、包容性的方法來解決問題。在內部，這意味著我們必須尋求和開發不同的數據集以訓練 ML 模型，并且與不同的科學專業知識相協調，同時我們從世界各地招募最好的人才為我們工作。這也意味著，我們必須支持并爭取讓患者平等地獲得治療。對外，我們需要從世界各地尋求資源投入、想法和數據來源，并推動我們自己不帶偏見地采用新方法，無論這些想法源自何處。因此，Envisagenics 一直專注于為患者創造最大的影響。對 Envisagenics 來說，幸運的是，我們的軟件平臺 SpliceCore 可以部署在任何地方，以安全和合規的方式與任何人進行合作。這使得我們能夠與一些杰出的全球生物醫藥公司合作，如百

320、時美施貴寶、強生（Johnson Johnson）和渤?。˙iogen）。藥明康德內容部：再次感謝您！藥明康德內容部：再次感謝您?。ū疚挠?2023-01-30 發表于藥明康德微信公眾號）139 融資近一億美元攻克融資近一億美元攻克“不可成藥不可成藥”，這家新銳打算怎么做？，這家新銳打算怎么做？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 SJ Lee 博士是 Orum Therapeutics 公司的總裁及首席執行官，該公司在 2021 年完成了 8400 萬美元的 B 輪融資，以推動該公司的主要候選治療藥物進入臨床試驗。Orum 的專有平臺融合了蛋白質降解劑的效力和抗體的精確細胞遞送機制。SJ Le

321、e 博士擁有豐富的新藥研發經驗，在創辦 Orum Therapeutics 之前，他曾擔任賽諾菲公司亞太區研發主管。藥明康德內容部：祝賀貴公司在臨床項目上取得的進展，感謝您接受我們的訪談。藥明康德內容部：祝賀貴公司在臨床項目上取得的進展，感謝您接受我們的訪談。OrumOrum正在開發治療癌癥的創新藥物。在您看來，目前的治療干預，或者說目前的治療模式有哪正在開發治療癌癥的創新藥物。在您看來，目前的治療干預，或者說目前的治療模式有哪些挑戰？些挑戰？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：整個行業所面臨的一個挑戰是如何針對“不可成藥”靶點進行藥物開發。靶向蛋白降解劑是一種強大的治療模式，有望解決“不可

322、成藥”靶點難題。然而，正如所有的小分子藥物，由于蛋白降解劑無法區分健康和病變細胞中的靶點，這種療法也存在著安全問題。此外，異源雙功能降解劑在擴大目標蛋白質的范圍方面盡管具有很大的前景，但可能會被諸如低細胞滲透性、生物利用度問題、藥代動力學和鉤狀效應（hook effect）等問題所扼殺?？贵w偶聯藥物（ADCs）使細胞毒性藥物變得更為安全有效，因而在腫瘤學上取得了成功，但該領域最大的挑戰是高毒性有效載荷同時也消滅了表達關鍵性靶細胞抗原（如 CD33）的正常細胞。這限制了 ADCs 在某些腫瘤類型和病癥中的應用。藥明康德內容部：請您談談藥明康德內容部：請您談談 OrumOrum 的平臺是如何幫助解

323、決這些挑戰的，它與現有的方的平臺是如何幫助解決這些挑戰的，它與現有的方法相比有哪些不同？法相比有哪些不同？140 SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我們已經開發了一種方法，我們稱之為 TPD又名雙精度靶向蛋白降解，將抗體和靶向蛋白降解劑結合到一起。我們正在合并這些治療模式的各個方面。Orum 的 TPD候選藥物提供了新的有效載荷，基于新的細胞殺傷作用機制，針對那些被認為是無法成藥的蛋白質發揮作用。此外，通過將蛋白降解劑與抗體結合，TPD候選藥物被設計為專門針對病變細胞，以提高療效和安全性，從而克服小分子降解劑固有的挑戰。降解劑有效載荷本身具有依賴種系的活性。例如，GSPT1 降解劑可以殺死

324、白血病細胞，而不影響正常造血干細胞。藥明康德內容部：藥明康德內容部：OrumOrum 的主要候選藥物已經在的主要候選藥物已經在 20222022 年完成首例患者給藥。為了充分年完成首例患者給藥。為了充分發揮貴公司新平臺的潛力，您認為還有哪些關鍵挑戰有待解決？發揮貴公司新平臺的潛力，您認為還有哪些關鍵挑戰有待解決？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：發揮我們 TPD方法的全部潛力所面臨的挑戰是，細胞表面抗原和 TPD 目標蛋白的配對，幾乎有無限種組合的可能。我們正在與那些在某一疾病領域有專長，或者擁有可以與其目標配體結合的降解劑或抗體產品的合作伙伴展開合作。雖然我們目前專注于腫瘤學，但 Oru

325、m的 TPD方法的治療領域仍是未知。我們有一個獨特的機會，與那些在非腫瘤適應癥（如免疫學）方面有深厚專業知識的人合作探索 TPD項目，我們可以設計降解劑來遞送給特定的免疫細胞。藥明康德內容部：藥明康德內容部：OrumOrum 仍然是一個相對年輕的生物技術公司。您認為全球合作對貴仍然是一個相對年輕的生物技術公司。您認為全球合作對貴公司而言意味著什么？公司而言意味著什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：Orum 是一家全球性公司，在美國和韓國都有實驗室，我們可以獲得多樣化的技術人才庫。我們還與高質量的合作伙伴合作，如中國華東地區的藥明康德，它距離首爾僅有兩、三個小時的飛行距離，這使得先導化合

326、物優化周期縮短了幾天，大大加快了藥物發現工作。藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！如果我們在藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！如果我們在 1010 或或 1515 年后再次相聚在這里，年后再次相聚在這里，您認為就我們在行業內已經取得的成就方面，我們會談論些什么？您認為就我們在行業內已經取得的成就方面，我們會談論些什么？SJ LeeSJ Lee 博士：博士：我們將看到既定的治療模式出現更多創造性融合。ADCs 是抗體和化療藥劑結合而形成的，而 CAR-Ts 則是抗體片段與 T 細胞的組合。更多的創新將來自于這些有效成分的新穎融合。一個很好的例子是 Enhertu，它是有效療法之間的一種創新融合拓撲

327、異構酶 1 抑制劑與一種已獲批的抗體組合。我們認為抗體和 TPDs 的融合將在 15 年后成為主流，并且我們相信Orum 會是這個領域的領導者。（本文于 2023-01-09 發表于藥明康德微信公眾號）141 用微生物攻克腫瘤微環境，他們是怎么做到的？用微生物攻克腫瘤微環境，他們是怎么做到的？嘉賓簡介：嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓 Christopher Thanos 博士是 Actym Therapeutics 公司的聯合創始人、董事長兼首席執行官。ActymTherapeutics 是一家專注于發現和開發新型癌癥療法的生物技術公司，該公司已經開發了一個通過全身性給藥，克服抑制 T 細胞作用的實

328、體瘤免疫微環境的治療平臺。這個名為 STACT 的平臺是基于一種經基因編輯改造的微生物，可以逃避免疫系統的監測并且在實體瘤中富集。不久前 Actym 公司完成了 3400 萬美元的 A 輪融資，以推進基于這一平臺的免疫療法的開發。藥明康德內容部：感謝您撥冗接受我們的訪談，祝賀您被評為“年度最佳藥明康德內容部：感謝您撥冗接受我們的訪談，祝賀您被評為“年度最佳 2525 位生物位生物技術技術 CEO”CEO”！對于癌癥治療藥物的發現和開發，您認為目前的治療干預，或者說目前的新！對于癌癥治療藥物的發現和開發，您認為目前的治療干預，或者說目前的新治療模式存在哪些挑戰？治療模式存在哪些挑戰？Christ

329、opher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：謝謝贊譽！遺憾的是，實體瘤的治療仍然是一個巨大的挑戰，FDA 批準的免疫檢查點療法只為一小部分患者帶來好處。要想產生持久的緩解，新的治療模式必須克服幾個挑戰。首先，它們必須是全身性給藥，但要兼具腫瘤特異性效果，這在癌癥已經轉移的情況下尤為關鍵。因此這需要運用腫瘤特異性靶點，以減少全身性免疫毒性。第二，新的治療方式必須能安全地發揮更大的治療作用。多通路靶點作用可能是扭轉腫瘤微環境（TME）內已知的免疫抑制級聯的先決條件，這些免疫抑制級聯阻礙了抗腫瘤免疫力。最后，新的治療方法必須在技術和經濟上是可行的，可以進行開發、制造和分

330、銷，并且不會給患者和護理人員帶來越來越多的負擔。我們專門設計了 STACT 平臺以解決這些挑戰。142 藥明康藥明康德內容部：能否請您分享一下貴公司的新治療模式德內容部：能否請您分享一下貴公司的新治療模式STACTSTACT 平臺的更多細節？平臺的更多細節？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 是一種經靜脈給藥、可編程、無嚴重毒性、基于微生物的治療模式，它可以在腫瘤中自然富集，可以作為單一載體特異性遞送有效載荷組合。為了便于全身給藥，我們用基因編輯技術消除了 STACT 表面的一些炎癥成分，通過減少炎癥細胞因子的反應極大地提高了該療法

331、的耐受性。我們已經在非人靈長類動物中靜脈注射了 30 億菌落形成單位（CFU），沒有觀察到對耐受性的影響。STACT 的設計讓它們需要依靠多種屬于腺苷代謝途徑的腫瘤特異性代謝物才能存活，這些代謝物在許多類型的腫瘤中都會升高。這種對 STACT 的改造使其能夠在 TME 的細胞外環境中自然增殖，這種環境對于各種細菌的生長都很有利。許多類型的腫瘤都具有腺苷代謝通路上調的特征，因此該療法可能具有廣泛的用途。一旦在腫瘤中富集，STACT 就會通過細胞的吞噬作用被腫瘤內駐留的髓系細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞自然地、選擇性地內化。內化后，STACT 迅速被破壞，并在細胞質內促進有效載荷的遞送。我們正在利用

332、這一獨特的機制，通過 STACT 在腫瘤局部遞送那些如果通過傳統方式進行全身性給藥，則會產生過多炎癥和毒性的有效載荷。我們計劃明年將主打 STACT 候選藥物 ACTM-838 推進臨床，該藥物編碼了 IL-15 細胞因子和一種工程化的 STING 變體。IL-15 和 STING 通路都經過臨床驗證，這大大降低了我們療法的風險。在臨床前難以治療、免疫檢查點療法耐藥的腫瘤模型中，STACTIL-15+STING 的組合產生了持久的抗腫瘤免疫力，改變腫瘤駐留的髓系細胞的特征，并與抗 PD-1 療法產生協同作用。藥明康德內容部：貴公司的技術與其他試圖實現“全身給藥、腫瘤特異性效應”作用藥明康德內容

333、部：貴公司的技術與其他試圖實現“全身給藥、腫瘤特異性效應”作用機制的治療模式有何不同？機制的治療模式有何不同？Christopher ThanosChristopher Thanos 博士：博士：STACT 有別于其他實驗性療法，如依靠蛋白酶激活的前體藥、工程改造的 T 細胞和含有 mRNA 的陽離子脂質納米顆粒。作為一種微生物，STACT 可以在腫瘤中自然富集，并被巨噬細胞和樹突狀細胞內化，促進有效載荷組合的腫瘤特異性遞送。為了實現腫瘤特異性，STACT 不依賴于蛋白酶激活前體藥的方法，在這種方法中，被裂解的活性治療藥物可以進入血液循環并誘發毒性，而且難于遞送多種載荷。雖然基于 T 細胞的療法可以編碼多重有效載荷，但它們很難滲入腫瘤，容易被 TME 抑制，可能對健康組織產生毒性，而且在制造上存在著重大挑戰。此外，T 細胞療法需要清除患者體內的淋巴細胞，但這一過程的耐受性很差；或者需要大劑