《醫藥生物行業深度研究：PD-(L)1雙靶點藥物再掀免疫治療熱潮（一）-241115（45頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥生物行業深度研究：PD-(L)1雙靶點藥物再掀免疫治療熱潮（一）-241115（45頁）.pdf（45頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 glzqdatemark1 證券研究證券研究報告 行業研究|行業深度研究|醫藥生物 PDPD-(L)1(L)1 雙靶點藥物再掀免疫治療熱潮雙靶點藥物再掀免疫治療熱潮(一一)2024年11月15日2024年11月15日|報告要點|分析師及聯系人 證券研究證券研究報告 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 1/44 全球重磅臨床數據迭出，對腫瘤免疫二代療法關注度激增，我們看好 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和 PD1/IL15 等靶向藥物的未來前景。建議關注具備替代 K 藥腫瘤免疫治療基石地位潛力的康方生物依沃西單抗，以及獨辟蹊徑采用-bias 設計、引領免疫療法

2、新風向標的信達生物IBI363；基于海外映射邏輯，建議關注 PD1/IL15 靶向藥物如 ASKG915、IAP0971 和 SHR-1501。鄭薇 SAC：S0590521070002 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 2/44 行業研究|行業深度研究 glzqdatemark2 醫藥生物 PD-(L)1 雙靶點藥物再掀免疫治療熱潮(一)投資建議：強于大市（維持）上次建議：強于大市 相對大盤走勢 相關報告 1、醫藥生物：業績觸底，行業有望穩健回升2024.11.06 2、醫藥生物：公募基金持倉占比提升，化學制藥加倉幅度最高2024.10.27 投資看點 腫瘤免疫藥物具備大單品潛力免疫檢查點抑制劑

3、 PD-(L)1 單抗開啟癌癥治療新時代，因其泛癌種屬性推動了多個大單品的誕生，包括默沙東的 K 藥和百時美施貴寶的 O 藥。作為最受矚目的免疫檢查點抑制劑，K 藥在 2023 年全球銷售額高達 250 億美元，但該類藥物仍面臨著低響應率、安全性和耐藥性等一系列問題。為突破單一免疫療法的局限性，中國藥企在全球掀起了以 PD-(L)1 為骨架的雙靶“二代免疫治療”藥物開發熱潮。PD-(L)1/VEGF 群星閃耀PD-(L)1 與 VEGF 組成的雙抗藥物可通過兩個臂的協同作用實現增效減毒?？捣缴锖推彰姿股锓謩e領銜全球 PD1/VEGF 和 PD-L1/VEGF 雙抗藥物開發，劍指 K 藥多項

4、適應癥?？捣缴镆牢治鲉慰乖诙€ NSCLC 率先撞線獲批，在一線 NSCLC 成為全球首個且唯一在 III 期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優于 K 藥的藥物，展現免疫迭代潛力。普米斯的 PM8002 則在 SCLC 和三陰乳腺癌治療上為患者帶來新的曙光。全球已掀起新一輪 PD-(L)1/VEGF 投融資熱潮，BD 交易伺機而發。PD-1/IL-2 等二代免疫療法成“流量擔當”IL-2 與 IL-15 等細胞因子可與 PD-(L)1 協同，提升靶向性并重塑腫瘤微環境，降低系統給藥毒副作用，已成全球最熱“二代免疫療法”靶點組合。以羅氏制藥為代表的 IL-2R偏向設計成為 PD-1/IL-2

5、早期開發主流，但仍有待臨床驗證。信達生物獨辟蹊徑地設計了 IL-2R偏性藥物 IBI363，并率先在 IO 耐藥后線 NSCLC、CRC 和黑色素瘤上展現極佳臨床療效和安全性，引發市場廣泛關注和期待。奧賽康、盛禾生物和恒瑞醫藥等藥企陸續布局 PD-1/IL-15 融合蛋白，前景可期。投資建議：關注布局 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1/IL15 藥企全球重磅臨床數據迭出，對腫瘤免疫二代療法關注度激增，我們看好 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2 和 PD1/IL15 等靶向藥物的未來前景。建議關注具備替代 K 藥腫瘤免疫治療基石地位潛力的康方生物依沃西單抗，以及獨辟蹊徑采

6、用-bias 設計、引領免疫療法新風向標的信達生物 IBI363；基于海外映射邏輯，建議關注PD1/IL15 靶向藥物如 ASKG915、IAP0971 和 SHR-1501。風險提示：風險提示：藥物研發不及預期；行業競爭加??；藥物銷售不及預期 重點推薦標的重點推薦標的 簡稱簡稱 EPSEPS PEPE CAGRCAGR-3 3 2024E 2025E 2026E 2024E 2025E 2026E 信達生物-0.330.15 0.81 NA 248.4 46.8-康方生物-0.390.26 0.68 NA 231.1 90.4-恒瑞醫藥 0.87 1.01 1.16 56.3 48.5 42

7、.0 10.2%數據來源：公司公告，iFinD，國聯證券研究所預測，股價取 2024 年 11 月 06 日收盤價-30%-13%3%20%2023/112024/32024/72024/11醫藥生物滬深3002024年11月15日2024年11月15日 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 3/44 行業研究|行業深度研究 投資聚焦 核心邏輯 腫瘤免疫藥物具備大單品潛力。免疫檢查點抑制劑 PD1/PDL1 單抗開啟癌癥治療新時代，因其泛癌種屬性推動了多個大單品的誕生，其中默沙東旗下的 K 藥作為最受矚目的免疫檢查點抑制劑藥物，2023 年全球銷售額高達 250 億美元，但該類藥物仍然面臨著低響應率、

8、安全性和耐藥性等問題。為突破單一免疫療法的局限性，中國創新藥企在全球掀起了以 PD-(L)1 為骨架的雙靶“二代免疫治療”藥物開發熱潮。投資看點 （1）抗 VEGF 藥物在促腫瘤血管正?；痛碳っ庖呒せ钌吓c PD-(L)1 具備協同作用，但雙藥聯用在療效、安全性和適用人群上存在局限性?？捣缴锖推彰姿股锏戎袊幤舐氏炔季?PD-(L)1/VEGF 雙抗，并于近期接連公布多項重磅臨床數據，點燃了生物醫藥行業對 PD-(L)1/VEGF 雙抗的研發和投資熱情。其中康方生物的 PD1/VEGF 雙抗依沃西已在中國獲批治療二線 NSCLC，并在一線 NSCLC 的單藥頭對頭 III 期臨床研究中首次

9、擊敗 K 藥，展現出免疫迭代潛力。普米斯的PDL1/VEGF 雙抗 PM8002 則率先開啟 SCLC 和三陰乳腺癌 III 期臨床，為患者帶來新的治療選擇。（2）PD-1 與 IL-2 在腫瘤特異性效應 T 細胞（TST）上共同高表達，而 PD1/IL2 分子的順式遞呈機制可顯著提升腫瘤靶向性，通過選擇性激活 PD-1+CD8+TILs 提升抗腫瘤活性，為 IL-2 藥物開發提供了新的突破契機。以羅氏制藥為代表的 IL-2R偏向性設計占據 PD-1/IL-2 市場主流，但可行性仍有待臨床驗證。信達生物基于在腫瘤和外周血中分別選擇性激活 TST 和 Treg 的“高效低毒”理念設計了 IL-2

10、R偏向性 IBI363，并在 IO 耐藥后線 NSCLC 和黑色素瘤上展現出優異的臨床療效和安全性，引發市場廣泛關注。PD-1/IL-2 已成當前全球最熱“二代免疫療法”靶點組合。（3）IL-15 在癌癥免疫治療潛力廣闊，ImmunityBio 旗下的 IL15/IL15R-Fc 融合蛋白 Anktiva的成功獲批引領了一波 IL15 相關產品的研發熱潮。盡管如此，Anktiva 仍未解決 IL-15 的“cytokine sink”效應問題。PD-1/IL-15 有望發揮抗體和細胞因子協同作用，提升腫瘤靶向性解決系統性給藥導致的毒副作用，吸引國內外諸多頭部玩家入局開發，前景可待。（4）全球重

11、磅臨床數據迭出，對腫瘤免疫二代療法關注度激增，我們堅定 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和 PD1/IL15 等靶向藥物的未來前景。建議關注具備替代 K 藥腫瘤免疫治療基石地位潛力的康方生物依沃西單抗，以及獨辟蹊徑采用-bias 設計、引領免疫療法新風向標的信達生物 IBI363；基于海外映射邏輯，建議關注 PD1/IL15 靶向藥物如 ASKG915、IAP0971 和 SHR-1501。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 4/44 行業研究|行業深度研究 正文目錄 1.免疫療法開辟腫瘤治療新格局.6 1.1 免疫檢查點阻斷療法邁入一線療法.7 1.2 PD-(L)1 雙靶藥物再掀免疫治療

12、新熱潮.9 2.PD-(L)1 升級版開創免疫 2.0 新時代.14 2.1 PD-(L)1/VEGF 群星閃耀.14 2.2 PD-1/IL-2 成二代免疫療法“流量擔當”.26 2.3 PD-1/IL-15 成后起之秀.37 3.投資建議：關注布局 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1-IL15 靶向藥物的藥企.42 4.風險提示.43 圖表目錄 圖表 1：腫瘤免疫療法類別.6 圖表 2：免疫檢查點受體及其配體的相互作用.7 圖表 3：FDA 批準的免疫檢查點抑制劑藥物及其適應癥.8 圖表 4：全球升級版 PD1 產品管線統計.10 圖表 5：升級版 PDL1 產品管線統計.1

13、1 圖表 6：在研 PD-(L)1 雙靶藥物的臨床階段和中國（內圈）/全球分布（外圈）12 圖表 7：升級版 PD-(L)1 產品在研適應癥與 K 藥獲批實體腫瘤適應癥比對.13 圖表 8：VEGF 藥物與免疫檢查點抑制劑聯用對腫瘤免疫療法的雙重效應.15 圖表 9：依沃西單抗的抗 PD-1 與抗 VEGF 協同增效機制.16 圖表 10：在研 PD1/VEGF(R)多靶點產品（臨床階段）.17 圖表 11：在研 PDL1/VEGF(R)多靶點產品（臨床階段）.18 圖表 12：PD-(L)1/VEGF(R)雙靶藥物結構設計示意圖.19 圖表 13：PD-(L)1/EGFR 雙抗在一線 NSC

14、LC 臨床數據統計.20 圖表 14：PD-(L)1/EGFR 雙抗在二線 NSCLC 臨床數據統計.21 圖表 15：PD-(L)1/EGFR 雙抗產品三陰乳腺癌臨床數據統計.23 圖表 16：國產 PD-(L)1/VEGF 藥物授權出海記錄.25 圖表 17：IL2、IL15 等受體鏈（c）家族細胞因子的信號通路傳導機制.27 圖表 18：IL-2R 不同受體與 IL-2 的親和力及對應表達細胞(左)；IL-2R（CD25）在不同類型 T 細胞上的表達水平（右）.28 圖表 19：羅氏 Simlukafusp alfa(FAP-IL2v,RG7461)設計(左)；Nektar 的 PEG

15、修飾 bempegaldesleukin（NKTR-214）設計（右）.28 圖表 20：羅氏的 PD-1/IL-2v 抗體融合蛋白 eciskafusp alfa：PD1 靶向將 IL-2v 活性增強了 40 倍.29 圖表 21：Xilio 的 PD1/IL-2 融合蛋白前藥 XTX-501：PD1 靶向將 IL-2 活性增強了40 倍.30 圖表 22：TILs 中包含的腫瘤特異性效應 T 細胞（TST 細胞）和非相關效應 T 細胞（旁觀細胞）.31 圖表 23：（左）IL-2wt 和 IL-2n擴展的 T 細胞亞群；（右）活化/衰竭的 CD8+T細胞上 IL-2R（CD25）與 PD1

16、 共同高表達.31 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 5/44 行業研究|行業深度研究 圖表 24：（左）IL-2wt 和 IL-2n擴展的 T 細胞亞群；（右）活化/衰竭的 CD8+T細胞上 IL-2R（CD25）與 PD1 共同高表達.32 圖表 25：IL-2R-biased 在 TME 和外周血中對 TST 和 Treg 的選擇性激活.33 圖表 26：在研 PD1/IL2 雙靶產品（臨床階段）.34 圖表 27：信達生物 IBI363 與其他 PD-(L)1 升級版產品在 IO 耐藥后線 NSCLC 的臨床數據比較.35 圖表 28：IBI363 在黑色素瘤患者中的 I 期臨床數據.36

17、 圖表 29：IL-15 的結構及作用機制.37 圖表 30：IL-15 超激動劑結構.38 圖表 31：奧賽康 IL15 系列產品結構.39 圖表 32：奧賽康 ASKG315 和 ASKG915 的藥物改善情況.40 圖表 33：在研 PD1/IL15 雙靶產品（臨床階段）.40 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 6/44 行業研究|行業深度研究 1.免疫療法開辟腫瘤治療新格局 免疫療法（免疫療法（ImmunoImmuno-oncology,oncology,IOIO）作為癌癥治療的突破，旨在增強機體的自然）作為癌癥治療的突破，旨在增強機體的自然防御能力從而消除惡性腫瘤細胞。防御能力從而消除惡

18、性腫瘤細胞。腫瘤免疫治療的策略包括免疫檢查點抑制劑、細胞因子治療、癌癥疫苗、溶瘤病毒療法和過繼細胞療法等五大類別。免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitor,ICI)(Immune Checkpoint Inhibitor,ICI)通過中斷共抑制信號通過中斷共抑制信號通路從而重振抗腫瘤免疫反應。通路從而重振抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點是共抑制信號通路的分子，可維持免疫耐受性，但經常被癌細胞利用來逃避免疫監視，因此免疫阻斷藥物被開發用于提高免疫效應，并促進免疫介導的腫瘤細胞消除。早于 2011 年免疫阻斷藥物就已初步獲批用于治療晚期黑色素瘤，目前已有靶

19、向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和 LAG3 四個免疫檢查點的免疫阻斷藥物獲 FDA 批準上市，在癌癥領域已逐步邁入一線藥物行列。圖表圖表1：腫瘤免疫療法類別腫瘤免疫療法類別 資料來源：Cellular&Molecular ImmunologyThe history and advances in cancer immunotherapy:understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implicationsYuanyuan Zhang，國聯證券研究所

20、 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 7/44 行業研究|行業深度研究 1.1 免疫檢查點阻斷療法邁入一線療法 免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點（免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點（ICIC）和增強抗腫瘤）和增強抗腫瘤 T T 細胞活性從而抑細胞活性從而抑制腫瘤生長。制腫瘤生長。目前已有靶向 CTLA-4、PD1/PD-L1 和 LAG-3 的免疫檢查點抑制劑獲批，此外還具備臨床潛力的靶點包括 T 細胞免疫球蛋白和 ITIM 結構域（TIGIT）、T 細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域-3（TIM-3）、吲哚胺 2,3-雙加氧酶（IDO）和信號調節蛋白（SIRP）等。圖表圖表2：免疫檢查點受體及其配體的

21、相互作用免疫檢查點受體及其配體的相互作用 資料來源：Signal Transduction and Targeted TherapyImmune checkpoint therapy for solid tumours:clinical dilemmas and future trends Qian Sun，國聯證券研究所 獲批免疫檢查點阻斷療法可主要分為三代。獲批免疫檢查點阻斷療法可主要分為三代。1）第一代靶向 CTLA-4（伊匹木單抗），CTLA-4 作為 T 細胞上表達的共抑制分子，具有負向調節 T 細胞活化的功能，CTLA-4若被阻斷則可誘導有效的免疫反應并導致腫瘤消退；2）第二代靶向

22、 PD1/PDL1（納武利尤單抗），免疫檢查點 PD-L1 通常在腫瘤細胞上異常表達以逃避免疫監視，抑制 PD-1/PD-L1 可恢復 T 細胞的免疫功能促使腫瘤消退；3）新型共抑制受體（Opdualag），LAG-3 可以通過與 APC 細胞表面的 MHC競爭性結合來負調控常規 CD4 T 細胞。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 8/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表3：FDAFDA 批準的免疫檢查點抑制劑藥物及其適應癥批準的免疫檢查點抑制劑藥物及其適應癥 產品產品 靶點靶點 獲批獲批 時間時間 初始適應癥初始適應癥 近期獲批近期獲批適應癥適應癥 常見不良反應常見不良反應 YERVOY (伊

23、匹伊匹木木單抗單抗)BMS CTLA-4 2011-03 先前已接受治療的不可切除或轉移性黑色素瘤 RCC,CRC,HCC,NSCLC,MPM,EC 結腸炎、腹瀉、疲勞、瘙癢、皮疹（5%的患者報告）食欲下降、失眠、頭痛、惡心、發熱、嘔吐和體重減輕（在 10mg/kg 劑量下5%的患者報告）KEYTRUDA (帕博利珠單抗帕博利珠單抗)默沙東默沙東 PD-1 2014-09 不可切除或轉移性黑色素瘤 NSCLC,HNSCC,cHL,PMBCL,UC,MSI-H/dMMR,CRC,GC,EC,CC,MCC,RCC,EMC,TMB-H,cSCC,TNBC 疲勞/虛弱、疼痛（腹部/背部/頭痛/肌肉骨骼

24、疼痛/關節痛）、瘙癢、皮疹、便秘、腹瀉、食欲減退、惡心、皮疹、瘙癢、嘔吐 OPDIVO (納武納武利尤利尤單抗單抗)BMS PD-1 2014-12 不可切除或轉移性黑色素瘤和使用伊匹木單抗或 BRAF 抑制劑后疾病進展的患者（如果 BRAF V600 突變陽性）NSCLC,MPM,RCC,cHL,HNSCC,UC,CRC,HCC,EC,GC,GJC,EAC 發熱或感染（上呼吸道/泌尿道）、咳嗽、呼吸困難、甲狀腺功能減退 TECENTRIQ (阿替利珠單抗阿替利珠單抗)Roche PD-L1 2016-05 含鉑化療期間、新輔助或含鉑化療輔助治療后 12 個月內疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上

25、皮癌患者 NSCLC,ES-SCLC,HCC,黑色素瘤 BAVENCIO (阿維魯單抗阿維魯單抗)默克默克 PD-L1 2017-03 轉移性默克爾細胞癌（年齡大于12 歲）UC,RCC 常見：食欲減退、腹瀉、疲勞、輸注相關反應、肌肉骨骼疼痛、惡心、皮疹 MCC:外周水腫 UC:尿路感染 RCC（與阿昔替尼聯用）：腹痛、咳嗽、發音困難、呼吸困難、頭痛、肝毒性、甲狀腺功能減退、高血壓、口腔炎、手足皮膚反應 IMFINZI (度伐利尤單抗度伐利尤單抗)阿斯利康阿斯利康 PD-L1 2017-05 含鉑化療期間、新輔助或含鉑化療輔助治療后 12 個月內疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者 NSC

26、LC,ES-SCLC,BTC NSCLC：咳嗽、呼吸困難、疲勞、肺炎、皮疹、上呼吸道感染 SCLC：脫發、疲勞/虛弱、惡心 LIBTAYO (西米普利單抗西米普利單抗)Regeneron PD-1 2018-09 不適合根治性手術或放療的轉移性皮膚鱗狀細胞癌或局部晚期CSCC BCC,NSCLC 腹瀉、疲勞、肌肉骨骼疼痛、皮疹（15%的患者報告）3-4 級異常：貧血、高鉀血癥、低鈉血癥/低磷血癥、天冬氨酸氨基轉移酶升高、淋巴細胞減少（2%的患者中報告）JEMPERLI (dostarlimab)GSK PD-1 2021-04 dMMR 復發性或晚期子宮內膜癌 dMMR 實體瘤 貧血、腹瀉、疲

27、勞/虛弱、惡心 3-4 級異常：淋巴細胞減少、白蛋白減少、鈉減少、堿性磷酸酶增加（2%的患者報告）OPDUALAG (納武單抗和瑞納武單抗和瑞拉拉利利單抗）單抗）BMS 復方PD-1&LAG-3 2022-03 不可切除或轉移性黑色素瘤（年齡大于 12 歲）腹瀉、疲勞、肌肉骨骼疼痛、瘙癢、皮疹 Imjudo（替西木單抗）（替西木單抗）輝瑞輝瑞/AZ CTLA-4 2022-10 不可切除的肝細胞癌（HCC）成年患者 NSCLC Zynyz（Retifanlimab）Incyte MacroGenics PD-1 2023-03 轉移性或復發性局部晚期默克爾細胞癌（MCC）的成人患者 拓益拓益（

28、特瑞普利單抗）（特瑞普利單抗）君實生物君實生物 PD-1 2023-10 成人轉移性或復發性局部晚期鼻咽癌的一線治療，以及作為單一療法治療在含鉑化療期間或之后疾病進展的復發性、不可切除或轉移性鼻咽癌成人患者。百澤安百澤安（替雷利珠單抗）（替雷利珠單抗）百濟神州百濟神州 PD-1 2024-03 既往接受過不含 PD-(L)1 抑制劑的全身化療的不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)成人患者 資料來源：Signal Transduction and Targeted TherapyImmune checkpoint therapy for solid tumours:clinical dil

29、emmas and future trendsQian Sun，醫藥魔方，國聯證券研究所 ICIICI 療法開啟癌癥治療新時代，但仍面臨著單藥低響應率、安全性和耐藥性等問療法開啟癌癥治療新時代，但仍面臨著單藥低響應率、安全性和耐藥性等問題。題。癌癥進展的關鍵過程之一是癌細胞通過誘導和募集免疫抑制細胞或者增加各類免疫抑制分子的表達從而獲得免疫逃逸，因此阻斷這類免疫抑制機制便可恢復潛在的抗腫瘤免疫反應。然而單一的免疫療法具備反應局限性，大多數實體瘤中僅 10-30%請務必閱讀報告末頁的重要聲明 9/44 行業研究|行業深度研究 的患者能夠獲益，因此為擴大免疫治療的適用人群并提高藥效，大量以免疫檢查

30、點抑制劑為骨架的新型療法在不斷開發中。1.2 PD-(L)1 雙靶藥物再掀免疫治療新熱潮 近年來，隨著腫瘤免疫治療的日新月異，以免疫檢查點抑制劑 PD-(L)1 為骨架的聯合治療策略、雙特異性抗體及相關臨床試驗不斷涌現。將 PD-(L)1 與另一種靶向療法聯合使用已在臨床實踐中獲得了初步成效，能夠將 PD-(L)1 的免疫治療效果再度提升，帕博利珠單抗或信迪利單抗與 VEGF 抑制劑貝伐珠單抗聯用等方案就是其中的佼佼者。但雙藥聯用方案也存在局限，除了會增加患者的經濟負擔外，通常也會帶來更嚴重的不良反應，對患者的長期用藥以及后線用藥的選擇造成影響。在這樣的背景下，一類可同時靶向 PD-(L)1

31、與其他靶標的二代免疫治療藥物應運而生。將初代 PD-(L)1 抗體升級為一藥雙靶的雙特異性抗體或融合蛋白藥物，成為二代免疫療法的主要開發策略。通過 PD-(L)1 與另一靶點間的協同作用，PD-(L)1 升級版能夠在提升療效的同時避免雙藥聯用帶來的嚴重不良反應，因而有望打破初代免疫療法及其聯用方案在臨床應用上的局限。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 10/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表4：全球升級版全球升級版 PD1PD1 產品管線統計產品管線統計 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 根據醫藥魔方統計，截至 2024 年 10 月全球在研的 PD1 多特異性抗體和抗體融合蛋白藥物共計 12

32、5 款，其中 93 款產品處于臨床前-I 期臨床的早期研發階段，占74%。進入臨床 I/II 期、II 期、II/III 期、III 期和批準上市階段的產品分別有 13款、14 款、1 款、2 款和 2 款。從靶點組合來看，PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 的確證性最強，分別各有一款藥物已獲批上市，研發熱度也居高不下，在研管線數位居靶點組合前三。同樣獲得高關注度的還有 IL2 與 IL15 等細胞因子靶點，對應的 PD-1/IL2 和 PD-1/IL15 在研管線數量分別位居第一和第六，盡管多數仍處于早期臨床階段。在“PD-(L)1+IO”雙免疫靶點藥物開發上，盡管羅氏和默沙東的“PD

33、-(L)1+TIGIT”等雙免聯合治療方案相繼在非小細胞肺癌、小細胞肺癌和黑色素瘤等適應癥上遭遇滑鐵盧，以阿斯利康為代表的跨國藥企仍在持續布局和推進雙免疫靶點藥物開發，保留了這個方向上的突破希望。23123112311121111102468101214161820IL-2VEGFCTLA4TIGITLAG3IL-15CD47IL-21TGFBR2CD404-1BBPDL1TIM3IL-10臨床前申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床申請上市批準上市 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 11/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表5：升級版升級版 PDL1PDL1 產

34、品管線統計產品管線統計 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 與“升級版”PD1 有所不同，全球在研的 PDL1 多特異性抗體和抗體融合蛋白藥物目前尚無獲批上市產品。截至 2024 年 10 月，共計 183 款在研產品中有 146 款處于臨床前-I 期臨床的早期研發階段，占 80%。進入臨床 I/II 期、II 期、III 期和上市申報階段的產品分別有 24 款、8 款、4 款和 1 款。從靶點組合來看，PDL1/TGFBR2融合蛋白的確證性最強，分別有一款產品處在上市申報和臨床 III 期階段，PDL1/VEGF、PDL1/CTLA4 和 PDL1-41BB 次之，各有一款產品處于臨床 II

35、I 期。72531111211111110246810121416182022244-1BBCD47TGFBR2VEGFTIGITCD28PDL2LAG3VEGFREGFRCD40B7-H3CLDN18.2臨床前申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床申請上市 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 12/44 行業研究|行業深度研究 中國藥企引領中國藥企引領全球全球 PDPD-(L)1(L)1 雙靶藥物研發雙靶藥物研發 圖表圖表6：在研在研 PDPD-(L)1(L)1 雙靶藥物的臨床階段和中國雙靶藥物的臨床階段和中國（內圈）（內圈）/全球分布全球分布（外圈）（外圈）資料來

36、源：醫藥魔方，國聯證券研究所 從在研 PD-(L)1 雙靶藥物的地域分布來看，中國藥企引領了全球雙靶中國藥企引領了全球雙靶 PDPD-(L)1(L)1藥物的研發藥物的研發。已上市的 PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 兩款藥物均來自康方生物，PDL1 雙靶藥物中處于遞交上市申請階段的唯一一款藥物是恒瑞醫藥的靶向 PDL1/TGFBR2 的SHR-1701,在臨床 III 期的包括普米斯生物的 PDL1/VEGF 雙抗 PM8002 和康寧杰瑞的PDL1/CTLA4 雙抗 KN046。無論是臨床前還是處于臨床階段的 PD-(L)1 雙靶藥物，中國藥企研發的藥物管線在數量上均占據絕對優勢。這

37、也再次印證了我們 2024 年初在為何出海邏輯成為近期焦點一文中提出的觀點，即國產創新藥的核心優勢主要體現在針對已成藥靶點的靶點組合和工藝改進，例如通過對雙特異性抗體和 ADC 等新結構類型藥物的工程化改造，在降低了靶點成藥風險的同時保證了較高的成功率，有機會挖掘出潛在的“First-in-Class”和“Best-in-Class”藥物。同時工程師紅利也不斷助力中國藥企提前和加速 fast-follow 的入局起點和開發速度，逐步提升國產創新藥在全球范圍內的核心競爭力。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 13/44 行業研究|行業深度研究 升級版升級版 PDPD-(L)1(L)1 全面全面圍攻圍攻

38、 K K 藥藥適應癥適應癥 圖表圖表7：升級版升級版 PDPD-(L)1(L)1 產品在研適應癥與產品在研適應癥與 K K 藥獲批實體腫瘤適應癥比對藥獲批實體腫瘤適應癥比對 注：除了帶*的臨床試驗為研究者發起（IIT），其余的臨床試驗進度均只統計了藥企發起的臨床試驗（IST）。資料來源：醫藥魔方，公司官網，國聯證券研究所 依照開發熱度和成藥確證性，我們從 PD-(L)1 藥物中選取了 10 種熱門靶點組合，并以每個靶點組合中臨床進度最快和適應癥拓展最廣泛的藥物管線作為代表，與初代 PD1 藥物-默沙東的“藥王”帕博利珠單抗（Keytruda）在實體腫瘤適應癥上進行了全方位的對比。非小細胞肺癌成

39、為“必爭之地”非小細胞肺癌成為“必爭之地”。選取的10款在研產品均在非小細胞肺癌（NSCLC）上進行了廣泛布局，其中康方生物的依沃西單抗（PD1/VEGF 雙抗）進度最快，已獲批用于非鱗 NSCLC 的二線治療。依沃西單抗與帕博利珠單抗頭對頭用于 PD-L1 陽性NSCLC 一線治療的 III 期臨床試驗也已于近期的學術會議上讀出了初期數據。同樣進入 III 期臨床階段的還包括普米斯的 PM8002(PDL1/VEGF)、康方生物的 cadonilimab(PD1/CTLA-4)、阿 斯 利 康 的cadonilimab(PD1/CTLA-4)和rilvegostomig(PD1/TIGIT)

40、、Genmab 的 acasunlimab(PD1/4-1BB)。Macrogenics 的 tebotelimab(PD1-LAG3)也是在布局 NSCLC 失敗后才選擇了終止相關臨床試驗。除了 NSCLC 之外，這 10 款升級版 PD-(L)1 產品布局的熱門適應癥還包括胃癌（8款）、肝癌（5 款）、三陰乳腺癌（5 款）、膽道癌（4 款）、小細胞肺癌（3 款）、結直腸癌（3 款）和黑色素瘤（3 款）等，全方位地向全方位地向 K K 藥獲批適應癥發起了沖擊藥獲批適應癥發起了沖擊。單個產品來說，布局適應癥最廣泛的是康方生物的 cadonilimab(PD1/CTLA-4)，共計 14 類適應

41、癥，包括已獲批的胃癌和宮頸癌、III 期的 NSCLC、II 期的卵巢癌、胰腺癌和鼻咽癌、以及 I/II 期的小細胞肺癌、結直腸癌、肝癌、三陰乳腺癌、黑色 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 14/44 行業研究|行業深度研究 素瘤、尿路上皮癌、食管癌和腎細胞癌。數量位居第二的是康方生物的依沃西單抗（PD1/VEGF），共布局了 10 類適應癥，其中 NSCLC 后線治療已在中國獲批。布局較晚的產品如信達生物的 IBI363（PD1/IL2），也已啟動了包括 NSCLC、胃癌、結直腸癌、三陰乳腺癌、宮頸癌、膽道癌、黑色素瘤和食管癌在內的 8 類適應癥的 Ib/II 期臨床試驗。2.PD-(L)1 升

42、級版開創免疫 2.0 新時代 隨著升級版隨著升級版 PDPD-(L)1(L)1 研發熱潮序幕的拉開，有望顯著提升免疫治療療效、減輕研發熱潮序幕的拉開，有望顯著提升免疫治療療效、減輕副作用的“第二代”免疫療法，正徐徐地呈現在我們眼前。副作用的“第二代”免疫療法，正徐徐地呈現在我們眼前。在本篇報告中，我們將重點介紹 VEGF、IL-2、IL-15 等非免疫檢查點靶點與 PD-(L)1 組成的靶點協同機制、藥物分子設計策略、管線開發及相關臨床進展。CTLA-4、TIGIT、TIM-3 和 LAG-3 等新型免疫檢查點靶點與 PD-(L)1 的組合將留待后續另行介紹。2.1 PD-(L)1/VEGF

43、群星閃耀 血管內皮生長因子（Vascular endothelial growthfactor，VEGF）是一類調節血管生成的因子,其主要由血管周圍的細胞產生，并通過旁分泌機制作用于內皮細胞，在促進血管形成、抑制內皮細胞的凋亡及提高血管通透性等方面發揮重要作用。VEGF VEGF 在幾乎所有的人體腫瘤和腫瘤細胞株中過表達并誘導形成血管結構異常在幾乎所有的人體腫瘤和腫瘤細胞株中過表達并誘導形成血管結構異常。過表達的VEGF 在抑制效應性 T 細胞功能的同時增加調節性 T 細胞（Treg）和骨髓源性抑制細胞（MDSC）的募集與活化，而腫瘤血管結構異?？梢苑乐姑庖呒毎?。請務必閱讀報告末頁的重要聲

44、明 15/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表8：VEGFVEGF 藥物與免疫檢查點抑制劑藥物與免疫檢查點抑制劑聯用對聯用對腫瘤免疫腫瘤免疫療法的療法的雙重效應雙重效應 資料來源：Nat Rev Clin Oncol.，國聯證券研究所 靶向 VEGF(R)的抗血管生成藥物主要通過 1）促進抗原遞呈、2）逆轉 VEGF 導致的免疫抑制、3）促進腫瘤血管系統正?；葯C制抑制腫瘤的生長和轉移?？紤]到 PD-1 和 VEGF 常在實體瘤中表達上調和共表達，抗抗 VEGFVEGF 藥物在促腫瘤血管正?；痛碳に幬镌诖倌[瘤血管正?；痛碳っ庖呒せ罘矫媾c免疫檢查點抑制劑（免疫激活方面與免疫檢查點抑制劑（I

45、CIICI）具備協同作用）具備協同作用。腫瘤血管正?；龠M免疫細胞的聚集和浸潤，有助于恢復免疫刺激性的腫瘤微環境（TME），而 ICI 誘導的免疫細胞激活也有助于促進血管正?；?。貝伐珠單抗等抗 VEGF 藥物也在臨床上證實了通過聯合用藥提升免疫檢查點抑制劑(ICI)的療效。盡管如此，抗抗 VEGFVEGF 藥物與藥物與 ICIICI 聯用也可能對腫瘤免疫產生負面效應聯用也可能對腫瘤免疫產生負面效應。VEGF 阻斷可能誘發腫瘤血管過度修剪（overpruning），進一步加重 TME 的缺氧狀態，導致 ICI在腫瘤內的分布減少，從而引發腫瘤生長和/或轉移。臨床上，帕博利珠單抗聯用侖伐替尼的“可樂

46、組合”在黑色素瘤、結直腸癌和晚期肝癌適應癥上的接連失利也給抗VEGF 藥物與 ICI 的聯用前景蒙上了陰影。同時因為肺出血等 VEGF 抑制劑相關副作用，鱗狀非小細胞肺癌也成為了 VEGF 抑制劑的開發禁區。雙藥聯用方案也存在局限，除了會增加患者的經濟負擔外，通常也會帶來更嚴重的不良反應，對患者的長期用藥以及后線用藥的選擇造成影響。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 16/44 行業研究|行業深度研究 2.1.1 PD-(L)1/VEGF 成破局之鑰 與抗 VEGF 單藥或 PD-(L)1 單藥相比，PD-(L)1/VEGF 雙抗上的單個抗體臂可通過獨特的協同機制增強藥物分子另一端抗體臂與對應靶點的

47、結合活性，從而更有效地阻斷與配體的相互作用和下游信號傳導作用。圖表圖表9：依沃西依沃西單抗的抗單抗的抗 PDPD-1 1 與與抗抗 VEGFVEGF 協同增效機制協同增效機制 資料來源：Summitt 官網，國聯證券研究所 以康方生物研發的四價 PD-1/VEGF 雙抗藥物依沃西為例，通過在 VEGF 抗體的重鏈 C 末端連接 PD-1 scFv（single-chain Fv，單鏈抗體），可同時靶向 PD-1 和 VEGF-A 發揮免疫和抗血管生成雙重治療作用。獨特的“daisy-chaining（菊花鏈式串聯）”高效協同機制使得其 VEGF 抗體臂與 PD-1 抗體臂能相互促進對方與靶抗原

48、的結合，將依沃西對 PD-1 和 VEGF 在體外的親和力分別提升了 18 倍和 4 倍，有望顯著提升療效。同時，Fc 效應沉默和特殊四價結構的分子設計也賦予了依沃西單抗更優的安全性潛力。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 17/44 行業研究|行業深度研究 2.1.2 國內雙雄領銜 PD-（L）1/VEGF 開發 圖表圖表10：在研在研 PD1/VEGF(R)PD1/VEGF(R)多靶點產品（臨床階段）多靶點產品（臨床階段）藥品藥品 研發藥企研發藥企 作用機制作用機制 適應癥適應癥【1】臨床臨床 階段階段 依沃西單抗依沃西單抗 Summit/康方生物 anti-PD1/VEGF-A雙抗 非鱗狀非小

49、細胞肺癌;非小細胞肺癌;鱗狀非小細胞肺癌;膽道癌;頭頸部鱗狀細胞癌;輸卵管癌;卵巢癌;腹膜癌;子宮內膜癌;宮頸癌;三陰性乳腺癌;結直腸癌;肝細胞癌;胃食管交界處癌;胃癌;乳腺癌;小細胞肺癌;食管鱗狀細胞癌;胰腺癌;膽管癌;皮膚鱗狀細胞癌;骨肉瘤;軟組織肉瘤;實體瘤;尿路上皮癌;胰腺導管癌;肉瘤;膽囊癌;癌癥;腎細胞癌;肝外膽管癌;肝內膽管癌;黏膜黑色素瘤 獲批上市 SSGJ-707 三生制藥/三生國健 anti-PD1/VEGF-A雙抗 非小細胞肺癌;非鱗狀非小細胞肺癌;鱗狀非小細胞肺癌;結直腸癌;卵巢癌;子宮內膜癌;婦科腫瘤;實體瘤;消化道癌癥;三陰性乳腺癌 II 期 RC148 榮昌生物

50、anti-PD1/VEGF-A雙抗 HER2 低表達乳腺癌;實體瘤;結直腸癌;三陰性乳腺癌;卵巢癌;宮頸癌;非小細胞肺癌;乳腺癌 II 期 SCTB14 神州細胞 anti-PD1/VEGF-A雙抗 實體瘤 I/II 期 LM-299 禮新醫藥 anti-PD1/VEGF-A雙抗 實體瘤 I/II 期 AI-081 廣州昂科免疫(OncoC4)anti-PD1/VEGF-A雙抗 實體瘤 I/II 期 JS207 DotBio/君實生物 anti-PD1/VEGF-A雙抗 癌癥;腫瘤 I 期 HC010 宏成醫藥 anti-PD1/CTLA4/VEGF三抗 實體瘤;胃癌;結直腸癌;宮頸癌;卵巢癌

51、;非小細胞肺癌;肝細胞癌;胃食管交界處癌;三陰性乳腺癌;胰腺癌;腎癌;膀胱癌 I 期 【1】此處適應癥統計也包括了研究者發起的臨床（IIT）資料來源：公司公告，醫藥魔方，國聯證券研究所 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 18/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表11：在研在研 PDL1/VEGF(R)PDL1/VEGF(R)多靶點產品（臨床階段）多靶點產品（臨床階段）藥品藥品 研發藥企研發藥企 作用機制作用機制 適應癥適應癥 臨床階段臨床階段 PM8002 普米斯生物 anti-PDL1/VEGF 雙抗 三陰性乳腺癌;小細胞肺癌;非鱗狀非小細胞肺癌;非小細胞肺癌;間皮瘤;肝細胞癌;神經內分泌腫瘤

52、;胸膜間皮瘤;實體瘤;腎細胞癌;肺癌;乳腺癌;肝癌 III 期 IMM2510 Instil Bio/宜明昂科 PDL1/VEGFR1 抗體融合蛋白 軟組織肉瘤;實體瘤;神經纖維瘤 II 期 AP505 天士力(華潤三九);圓祥生命科技 anti-PDL1/VEGF 雙抗 實體瘤 I/II 期 SG1408 尚健生物 anti-PDL1/VEGF 雙抗 實體瘤 I 期 DR30206 道爾生物 anti-PDL1/TGF-/VEGF 三抗 實體瘤 I 期 CVL006 甫康藥業 anti-PDL1/VEGF 雙抗 實體瘤 I 期 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 截至 2024 年 10 月

53、，全球共有 12 款在研的 PD1/VEGF 多特異性抗體產品，其中 4款處于臨床前研究階段。進入臨床 I 期、臨床 I/II 期、II 期和上市階段的產品分別為 2 款、3 款、2 款和 1 款。PDL1/VEGF 多特異性抗體尚無獲批上市產品，全球 12 款在研產品中 6 款處于臨床前研究階段。進入臨床 I 期、I/II 期、II 期和 III 期階段的產品分別為 3 款、1 款、1 款和 1 款。值得一提的是，上述處于臨床階段的處于臨床階段的 PDPD-(L)1/VEGF(L)1/VEGF 管線全部來自于中國藥企管線全部來自于中國藥企?？捣缴锏囊牢治鲉慰梗≒D1/VEGF 雙抗）進度最

54、快，其聯合培美曲塞和卡鉑已獲中國藥監局批準用于治療經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀 NSCLC 患者。依沃西單抗用于 PD-L1 陽性（TPS1%）NSCLC 患者一線治療的 HARMONi-2（AK112-303）III期臨床試驗也于 2024 年 8 月向 CDE 提交了相關適應癥的上市申請，并于 2024 年世界肺癌大會（WCLC）披露了期中分析結果。緊隨其后的是三生制藥/三生國健研發的 SSGJ-707，目前已開展單藥一線治療PD-L1 陽性的晚期非小細胞肺癌、聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌、一線治療

55、轉移性結直腸癌、一線晚期婦科腫瘤的 II 期臨床試驗。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 19/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表12：PDPD-(L)1/VEGF(R)(L)1/VEGF(R)雙靶藥物結構設計示意圖雙靶藥物結構設計示意圖 資料來源：公司官網，國聯證券研究所 PD-L1/VEGF 雙抗中，普米斯生物自主研發的 PM8002 在全球率先進入到注冊 III期臨床，其由人源化的抗 PD-L1 單域抗體（VHH）融合到一個含有 Fc-沉默突變的抗VEGF-A IgG1 抗體上構成，目前已開啟聯合化療一線治療局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）、聯合紫杉醇二線治療免疫經治的小細胞肺癌（S

56、CLC）以及聯合化療二線治療 EGFR 突變 NSCLC 三項 III 期臨床試驗。同為 PDL1/VEGF(R)雙重阻斷，宜明昂科的 IMM2510 選擇在 PD-L1 抗體上融合了VEGFR1-D2 片段,差異化的結構設計可結合包括 VEGF-A 在內的多種 VEGF 配體，較小的分子量可更好地穿透腫瘤，并可通過增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性提升腫瘤殺傷能力。IMM2510 目前已啟動針對晚期復發難治的軟組織肉瘤的 II 期臨床試驗。2.1.3 劍指 K 藥多項適應癥 一線非小細胞肺癌：臨床優勢顯著，未來可期一線非小細胞肺癌：臨床優勢顯著，未來可期 2024 WCLC 上披露的期

57、中分析結果顯示，康方生物依沃西一線治療 PD-L1 陽性NSCLC，相比帕博利珠單抗顯著延長了患者的中位無進展生存期（mPFS），具有統計學和臨床雙重顯著性。在意向治療人群(ITT)中，依沃西組和帕博利珠單抗組的 mPFS 分別為 11.14 個月和 5.82 個月；PFS HR=0.51（P0.0001），降低死亡風險降低死亡風險 49%49%。相比帕博利珠單抗，依沃西顯著提高了 PD-L1 陽性 NSCLC 患者一線治療的客觀緩解率（50.0%vs 38.5%）和疾病控制率（89.9%vs 70.5%），展現了高效的抗腫瘤效應。安全性方面，依沃西單抗 vs K 藥的 3 級及以上 TRAE

58、 發生率和嚴重 TRAE 發生率 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 20/44 行業研究|行業深度研究 分別為 29.4%vs 15.6%和 20.8%vs 16.1%。在導致停藥 TRAE 和導致死亡 TRAE 發生率上依沃西單抗則表現更優，分別為 1.5%vs 3.0%和 0.5%vs 1.0%。圖表圖表13：PDPD-(L)1/EGFR(L)1/EGFR 雙抗在一線雙抗在一線 NSCLCNSCLC 臨床數據統計臨床數據統計 適應癥適應癥 PD1 陽性陽性 NSCLC 一線一線（PD-L1 TPS 1）靶點靶點 PD1/VEGF PDL1/VEGF 產品產品 Ivonescimab（依沃西）（

59、依沃西）BNT327/PM8002 藥企藥企 康方生物康方生物/Summit BioNTech/普米斯普米斯 臨床試驗臨床試驗 HARMONi-2 NCT05918445 Cohort 1 試驗階段試驗階段 III 期 Ib/II 期 入組入組 NSCLC 患者患者 PD-L1 TPS 1，腦轉移16.7%PD-L1 TPS 1，腦轉移 19.5%亞組：PD-L1 TPS 1-49 亞組：PD-L1 TPS 50 亞組：SQ 亞組：NSQ PD-L1 TPS 1,NSQ 給藥組給藥組 依沃西 20mg/kg Q3W K 藥 200mg/kg Q3W 依沃西 20mg/kg Q3W 依沃西 20

60、mg/kg Q3W 依沃西 20mg/kg Q3W 依沃西 20mg/kg Q3W BNT327/PM8002 20mg/kg Q3W 患者人數患者人數 198 200 115 83 90 108 17 mFU(m)8.67 ORR(%)50.0 38.5 47.1 SD(%)52.9 DCR(%)89.9 70.5 100.0 DOR(m)NR NR PFS(m)11.14 5.82 13.6 PFS(HR)0.51(0.38-0.69)0.54 (0.37-0.79)0.46 (0.28-0.75)0.48 (0.31-0.74)0.54 (0.36-0.82)安全性安全性 TRAEs,n

61、(%)177(89.8)163(81.9)77(85.6)52(85.2)Gr 3+TRAEs,n(%)58(29.4)31(15.6)20(22.2)12（19.7)Serious TRAEs,n(%)41(20.8)32(16.1)17(18.9)6(9.8)TRAEs leading to Discontinuation,n(%)3(1.5)6(3.0)2(2.2)5（8.2）TRAEs leading to death,n(%)1(0.5)2(1.0)0 資料來源：WCLC 2024，ASCO 2024，BioNTech 官網，國聯證券研究所 在所有在所有肺癌肺癌亞組人群中展現絕對優勢

62、亞組人群中展現絕對優勢：在 PD-L1 TPS 50%和 1-49%人群中，依沃西相比帕博利珠單抗的 PFS HR 達 0.46 和 0.54。在鱗癌與非鱗癌人群中，依沃西相比帕博利珠單抗的 PFS HR 為 0.48 和 0.54。即使是在傳統被認為抗 VEGF 不適用的鱗癌患者中，依沃西依舊展現了顯著獲益，并在3 級 TRAEs 發生率上展現出優于 K藥的安全性（22.2%vs 18.7%）。在伴有肝轉移或腦轉移的人群上，依沃西相比帕博利珠單抗同樣展示了更優的療效。依沃西依沃西成為成為全球首個且唯一在全球首個且唯一在 IIIIII 期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優于期單藥頭對頭臨床研究

63、中證明療效顯著優于 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 21/44 行業研究|行業深度研究 K K 藥的藥物。藥的藥物。2024 年 ASCO 會議上普米斯生物也披露了 PM8002 用于治療 EGFR/ALK 野生型及PD-L1 陽性的晚期非鱗狀 NSCLC 的 Ib/II 期臨床數據，在小樣本量（n=17）的患者上初步展示了與康方生物依沃西單抗可媲美的療效和安全性，未來可期。在進行了至少一次腫瘤評估的 61 名晚期 NSCLC 入組患者中，有 17 名為既往未經治療的晚期非鱗狀 NSCLC 患者（EGFR/ALK 野生型，PD-L1 TPS 1），其中 8 例達到部分緩解（ORR=47.1%），

64、9 例達到疾病穩定（SD=52.9%）。PM8002 的 mPFS達到了 13.6 個月。任何級別的治療相關不良事件（TRAEs）、3 級及以上的 TRAEs、嚴重的治療相關不良事件（TR-SAEs）和因TRAEs導致停藥的發生率分別為85.2%、19.7%、9.8%和 8.2%。二線非小細胞肺癌：二線非小細胞肺癌：率先率先撞線獲批，撞線獲批，展現免疫迭代展現免疫迭代潛力潛力 除了在單藥治療 PD-L1 陽性的晚期 NSCLC 上展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的耐受性之外，依沃西單抗和 PM8002 在聯合化療用于治療 EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR 突變 NSCLC 患者上同樣

65、展現出不俗潛力。其中依沃西聯合培美曲塞和卡鉑用于 EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR 突變陽性 NSQ-NSCLC 患者的治療已于 2024 年 5 月24 日獲得 NMPA 批準上市。圖表圖表14：PDPD-(L)1/EGFR(L)1/EGFR 雙抗在二線雙抗在二線 NSCLCNSCLC 臨床數據統計臨床數據統計 適應癥適應癥 二線二線 NSCLC 靶點靶點 PD1/VEGF PDL1/VEGF 產品產品 Ivonescimab+化療化療 PM8002+化療化療 PM8002 藥企藥企 Akeso/Summit BioNTech/普米斯生物普米斯生物 臨床試驗臨床試驗 HARMONi-

66、A AK112-201 cohort 3 NCT05756972 NCT05918445 Cohort 2 NCT05918445 Cohort 3 試驗階段試驗階段 III 期 II 期 II 期 Ib/II 期 入組患者入組患者 NSQ,腦轉移 21.7%;13.7%接受過 1-2 代EGFR TKI，剩余 3代 TKI NSQ,腦轉移23.0%;14.9%接受過 1-2 代EGFR TKI，剩余 3 代 TKI 接受過3 代TKI 腦轉移 接受過系統性鉑化療+PD(L)1耐藥后患者 整體：PD-L1 TPS 1%：1-49%：50%=43.8：35.9：20.3 亞組：PD-L1 TPS

67、 1 亞組：PD-L1 TPS 1-49%亞組：PD-L1 TPS50 NSQ NSQ 患者患者基線基線 EGFR-TKI 治療失敗 EGFR-TKI 治療失敗 IO&PBC 治療失敗 給藥組給藥組 依沃西+化療 安慰劑+化療 依沃西+化療 依沃西+化療 依沃西+多西他賽 PM8002+化療 PM8002,20mg/kg Q3W 患者人數患者人數 161 161 139 35 20 64 28 23 13 36 8 mFU(m)7.89 ORR(%)50.6 35.4 40 60.9 46.4 60.9 92.3 19.4 12.5 cORR(%)57.8 39.3 60.9 92.3 SD(

68、%)50.0 50.0 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 22/44 行業研究|行業深度研究 DCR(%)93.1 83.2 95.3 92.9 100 92.3 69.4 62.5 DOR(m)6.6 4.2 PFS(m)7.1 4.8 5.75 7.5 5.5 6.7 PFS(HR)0.46 (0.34-0.62)0.48(0.35-0.66)0.40(0.22-0.73)OS(m)17.1*14.5*OS(HR)0.80*(0.59-1.08)安全性安全性 TRAEs,n(%)158(98.1)153(95.0)158(98.1)63(98.4)52(85.2)Gr 3+TRAEs,n(%)

69、87(54.0)69(42.9)87(54.0)39(60.9)12（19.7)Serious TRAEs,n(%)46(28.6)26(16.1)46(28.6)6(9.8)TRAEs leading to Discontinuation,n(%)9(5.6)4(2.5)9(5.6)6(9.4)5（8.2）TRAEs leading to death,n(%)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(1.6)注：cORR:confirmed ORR;*中位隨訪時間（mFU）=17.6 月；化療=卡鉑+培美曲塞 資料來源：ASCO 2024，JAMA 2024,ESMO 2024,BioNTec

70、h 官網，eClinicalMedicine 2023，國聯證券研究所 據美國醫學會雜志（JAMA）發表的期 HARMONi-A 研究結果顯示，在 EGFR-TKI 進展的 EGFR 突變 NSQ-NSCLC 患者中，依沃西聯用化療相較于化療組顯著延長了依沃西聯用化療相較于化療組顯著延長了患者的無進展生存期（患者的無進展生存期（PFSPFS），并具有總生存期（），并具有總生存期（OSOS）獲益趨勢，安全性可控）獲益趨勢，安全性可控。中位隨訪時間 7.89 個月時，兩組中位 PFS 分別為 7.1 個月 vs 4.8 個月，依沃西聯合方案降低疾病進展或死亡風險 54%（HR=0.46，95%CI

71、:0.34-0.62）。中位隨訪時間 17.6 個月時，兩組中位 OS 分別為 17.1 個月 vs 14.5 個月，降低死亡風險 20%（HR=0.8，95%CI:0.59-1.08）。依沃西聯合方案的整體安全可控，兩組間常見治療相關不良反應（TRAEs）、3 級及以上的 TRAEs、嚴重的治療相關不良事件（TR-SAEs）和因 TRAEs 導致停藥的發生率分別為 98.1%vs 95%、54%vs 42.9%、28.6%vs 16.1%、以及 5.6%vs 2.5%。在不久前召開的 2024 年 ESMO 會議上，普米斯生物也更新了 PM8002 聯合化療治療 EGFR 突變 NSCLC

72、患者的 II 期單臂試驗結果。在可評估安全性和療效的 64 例患者中，ORR 為 60.9%，DCR 達到 95.3%。在 PD-L1 TPS1%、1%-49%組和50%組，ORR/DCR分別為 46.4%/92.9%、60.9%/100%和 92.3%/92.3%，抗腫瘤活性與抗腫瘤活性與 PDPD-L1L1 表達水平呈表達水平呈正相關正相關。任何級別的治療相關不良事件（TRAEs）、3 級及以上的 TRAEs、因 TRAEs 導致停藥和因 TRAEs 導致死亡的發生率分別為 98.4%、60.9%、9.4%和 1.6%。整體療效與安全性與依沃西聯合方案接近或相當。請務必閱讀報告末頁的重要聲

73、明 23/44 行業研究|行業深度研究 一線三陰乳腺癌：突破性進展給患者帶來新曙光一線三陰乳腺癌：突破性進展給患者帶來新曙光 三陰性乳腺癌（TNBC）是一種雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體-2（HER2）均為陰性的乳腺癌亞型，惡性程度較高，5 年生存率較低。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的 10%20.8%，具有獨特的生物學行為和臨床病理特征，相較于其他類型的乳腺癌預后往往更為不佳。在 TNBC 的 4 個“復旦分型”亞型中，免疫調節型（IM）癌細胞周圍有大量淋巴細胞，對免疫治療相對敏感。2024 年 ESMO 會議上，PM8002 和依沃西單抗分別披露了其與白蛋白結

74、合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的聯合療法在局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（la/mTNBC）患者中的治療效果。圖表圖表15：PDPD-(L)1/EGFR(L)1/EGFR 雙抗產品三陰乳腺癌臨床數據統計雙抗產品三陰乳腺癌臨床數據統計 適應癥適應癥 三陰乳腺癌三陰乳腺癌 一線一線 靶點靶點 PDL1/VEGF PD1/VEGF 產品產品 BNT327/PM8002+化療化療 Ivonescimab+化療化療 藥企藥企 BioNTech/普米斯生物普米斯生物 康方生物康方生物/Summit 臨床試驗臨床試驗 NCT05918133 NCT05227664 試驗階段試驗階段 Ib/II 期

75、 II 期 入組患者入組患者 一線 la/mTNBC 一線 la/mTNBC，80%PD-L1 CPS 10,60%接受過紫杉醇輔助/新輔助治療 患者基線患者基線 全部 PD-L1 CPS 1 PD-L1 CPS 1-10 PD-L1 CPS 10 全部 PD-L1 CPS 1 PD-L1 CPS 10 PD-L1 CPS 10 給藥組給藥組 PM8002+nab-paclitaxel 依沃西+Chemo 患者人數患者人數 42 13 16 9 30（29）16 24 6 mFU(m)16.3 7.2 ORR(%)78.6 76.9 68.8 100.0 72.4 86.7 69.6 83.3

76、 cORR(%)73.8 76.9 56.3 100.0 DCR(%)95.2 100.0 93.8 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 DOR(m)11.7 7.49(3.91-NE)NR(3.58-NE)7.49(3.91-NE)7.49(3.45-NE)PFS(m)13.5(9.4-NE)NR(5.7-NE)14.0(7.2-NE)10.8(5.5-13.5)9.30(6.24-NE)NR(5.36-NE)9.30(5.55-NE)9.30(5.26-NE)安全性安全性 TRAE,n(%)42(100)30(100)Gr 3+TRAE,n(%)23(54.8)16

77、(53.3)TR-SAE,n(%)9(30.0)TRAEs leading to Discontinuation,n(%)2(4.8)0(0.0)TRAEs leading to death,n(%)0(0.0)資料來源：ESMO 2024,BioNTech 官網，國聯證券研究所 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 24/44 行業研究|行業深度研究 PM8002 的b/期研究共納入 42 例患者，ORR 達到了 78.6%，包括 1 例完全緩解（CR）和 32 例部分緩解（PR）；DCR 為 95.2%；中位無進展生存期（mPFS）達到 13.3個月，中位至緩解時間（mTTR）為 1.9 個月，目

78、前仍有 11 例患者接受持續治療中。在PD-L1 聯合陽性評分（CPS）1組、1-10組和10組，ORR/DCR分別達到76.9%/100.0%、68.8%/93.8%和 100.0%/100.0%。在 BLIS、IM、LAR 和 MES4“復旦分型”亞型中，ORR/DCR分別達到 66.7%/100.0%、100.0%/100.0%、76.9%/92.3%和 100.0%/100.0%。結果顯示無論顯示無論復旦分型或復旦分型或 CPSCPS 水平如何，水平如何，患者患者均能從均能從 PM8002PM8002 的治療中明顯獲的治療中明顯獲益。益。依沃西與 PM8002 在局部晚期或轉移性三陰性

79、乳腺癌（la/mTNBC）患者人群中的療效整體一致，在 29 例可評估的患者中 ORR 達到了 72.4%，DCR 為 100.0%。兩藥均展示了安全可控的毒副作用。相比 PM8002+化療，依沃西+化療聯合方案在安全性方面略勝一籌，3 級及以上的 TRAEs 和因 TRAEs 導致停藥的發生率分別為 54.8%vs 53.3%和 4.8%vs 0%。無論是 PM8002 還是依沃西單抗，在聯合白蛋白結合型紫杉醇治療三陰性乳腺癌上均展現了潛力，給 TNBC 患者的治療帶來了新的曙光。目前普米斯生物已在中國開展 PM8002 聯合化療一線治療局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）的 III 期臨

80、床，以進一步驗證其療效與安全性。依沃西則啟動了 II 期一線治療臨床試驗，并在探索與 CD47 抗體 AK117 聯用的可行性。除了上述實體瘤適應癥，以依沃西和 PM8002 為代表的 PD-(L)1/VEGF 雙靶藥物在小細胞肺癌、卵巢癌等多項臨床研究中同樣展現了優異的療效和安全性，已具備替代 K 藥作為腫瘤免疫治療（IO）基石產品的潛質。未來通過探索與 ADC 或其它新型抗癌藥物的聯用，PD-(L)1/VEGF 藥物有望拓展更廣闊的臨床價值和市場前景，開啟腫開啟腫瘤免疫治療的瘤免疫治療的 2.02.0 時代時代。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 25/44 行業研究|行業深度研究 2.1.4

81、PD-(L)1/VEGF 掀起新一輪投資熱潮 圖表圖表16：國產國產 PDPD-(L)(L)1 1/VEGF/VEGF 藥物授權出海記錄藥物授權出海記錄 轉讓方轉讓方 交易交易時間時間 受讓方受讓方 項目（靶點）項目（靶點）金額金額 宜明昂科宜明昂科 2024-08 Instil Bio IMM2510（PDL1/VEGF，II 期期臨床）臨床）獲得高達 5,000 萬美元的首付款及潛在近期付款，并將在達成若干開發、監管及商業里程碑時，有望收取總計超過 20 億美元的里程碑付款，以及基于全球（不包括大中華地區）銷售凈額的個位數至低兩位數百分比的銷售提成?？捣缴锟捣缴?2024-06 Sum

82、mit Therapeutics 依沃西單抗依沃西單抗(PD1/VEGF，批準，批準上市上市)補充許可協議中，康方生物將獲得 7000 萬美元（約 5 億人民幣）的首付款和里程碑款，以及依沃西在新增許可市場的銷售提成（提成比例與 2022 年 12 月 5 日雙方簽訂的合作協議的比例一致）。普米斯生普米斯生物物 2023-11 BioNTech PM8002(PDL1/VEGF，II/III 期期臨床臨床)5500 萬美元的首付款，以及超 10 億美元的開發、注冊和商業里程碑付款以及分級銷售提成 康方生物康方生物 2022-12 Summit Therapeutics 依沃西單抗依沃西單抗(P

83、D1/VEGF，III期期)5 億美元億美元的首付款。包括開發、注冊及商業化里程碑款項付款，交易總金額高達 50 億美元，以及銷售凈額的低雙位數比例的提成作為依沃西的特許權使用費 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 PD-(L)1/VEGF 藥物在治療惡性實體瘤方面所展現出的市場前景，點燃了相關賽道的合作交易熱情。2022 年 12 月康方生物與 Summit Therapeutics 達成協議，以 5 億美元首付款、包括開發，注冊和商業化里程碑款項在內的 50 億美元交易總金額，將依沃西單抗的海外開發和商業化權利授予后者，掀起了 PD-(L)1/VEGF 藥物重磅 BD 交易的序幕。2023

84、年11月，BioNTech以超10億美元引進了普米斯的PD-L1/VEGF雙抗PM8002。2024 年 8 月，宜明昂科將旗下 PD-L1/VEGFR 抗體融合蛋白 IMM2510 大中華區以外的開發和商業化權利以 5000 萬美元首付和 20 億美元里程碑付款授予 Instil Bio。隨著 2024 年 ASCO 和 ESMO 會議上多項重磅臨床數據的披露，近期更是在近期更是在中國和中國和海外海外掀起了一輪掀起了一輪 PDPD-(L)1/VEGF(L)1/VEGF 藥企投融資熱潮藥企投融資熱潮。2024 年 10 月 18 日，禮新醫藥完成了由中國生物制藥領投的 3 億元 C1 輪融資，

85、用于重點推進其 PD-1/VEGF 雙抗管線 LM-299 的研發，包括剛在國內啟動的針對晚期實體瘤的臨床 I 期試驗，以及預計將于 2024 年下半年提交的美國 IND 申請。OncoC4在 9 月 27 號與廣州昂科免疫合并后獲得其 PD-1/VEGF 雙抗管線 AI-081，并于 10 月10 號公示了用于治療晚期實體瘤的美國臨床 I/II 期試驗 BiPAVE-001 研究，計劃入組 204 名患者，預計將于 12 月 31 日開始。10 月 29 日，以 PD-1/VEGF 雙抗 CR-001 為核心資產的初創公司 Crescent 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 26/44 行業研究

86、|行業深度研究 Biopharma 在反向收購 GlycoMimetics 后成立。合并后的 Crescent Biopharma 已籌集 2 億美元融資，用于推進包括 CR-001 在內的針對實體瘤的新型療法，預計這筆資金將足夠支撐公司運營到 2027 年。2.2 PD-1/IL-2 成二代免疫療法“流量擔當”IL-2 和 IL-15 同屬于受體細胞因子家族，在調節先天性和適應性免疫應答中扮演多效性作用。以 IL-2 為例，它可通過刺激活化的 T 細胞增殖、產生細胞毒性效應 T 細胞、激活和維持 NK 細胞等方式促進機體免疫激活和抗腫瘤反應。另一方面，IL-2 也可與調節性 T 細胞（Tre

87、g）或肺內皮細胞相互作用，前者可促進 Treg 的發育、分化和維持，發揮免疫抑制的功能維持機體免疫平衡；后者則可能導致血管滲漏綜合征(vascular leakage syndrome，VLS)，誘發肺水腫等非特異性毒副作用。除此之外，IL2 也會通過介導活化 CD8+T 細胞的耗竭（AICD）來實現免疫抑制調節功能。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 27/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表17：IL2IL2、IL15IL15 等受體鏈（等受體鏈（c c）家族細胞因子的信號通路傳導機制）家族細胞因子的信號通路傳導機制 資料來源：Cancers(Basel).2020，國聯證券研究所 因此，盡管

88、高劑量的天然 IL-2 阿地白介素在 1992 年和 1998 年獲 FDA 批準分別用于治療轉移性腎細胞癌(RCC)和轉移性黑色素瘤，但受限于半衰期短、非特異性毒性高、刺激活化 Treg 會削弱抗腫瘤療效等缺陷，IL-2 在腫瘤治療臨床上的進一步應用面對多重障礙。如何在提升治療效果的同時規避不良反應成為 IL-2 藥物開發亟待解決的問題。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 28/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表18：ILIL-2R2R 不同受體與不同受體與 ILIL-2 2 的親和力及對應表達細胞的親和力及對應表達細胞(左左)；ILIL-2R2R（CD25CD25）在不同類型）在不同類型 T

89、 T 細胞上的表達水平細胞上的表達水平（右）（右）T 細胞類細胞類型型 CD4+FoxP3+（Treg）CD4+FoxP3-CD8+（Teff）CD25 表達比例表達比例 54.8%7.5%1.9%CD25 表達豐度表達豐度 190.0 34.5 17.9 資料來源：Nat Rev Drug Discov.2023，Immunity 2017，國聯證券研究所 基于不同受體亞基與 IL-2 的親和力差異，低劑量 IL-2 優先刺激表達高親和力三聚體受體(IL-2R)的 Treg 維持內穩態，過量的 IL-2 才通過中間親和受體(IL-2R)與效應性 T 細胞(Teff)和自然殺傷(NK)細胞結合

90、，促進免疫激活。因此常見的IL-2 藥物改造策略是開發偏向性 IL-2，改變 IL-2 和不同受體亞基的親和力以增強Teff 和 NK 細胞的活化和增殖，同時避免或減少腫瘤組織中不必要的 Treg 活化。圖表圖表19：羅氏羅氏 Simlukafusp alfa(FAPSimlukafusp alfa(FAP-IL2v,RG7461)IL2v,RG7461)設計設計(左左)；NektarNektar 的的 PEGPEG 修飾修飾 bempegaldesleukinbempegaldesleukin（NKTRNKTR-214214）設計（右）設計（右）資料來源：MABS 2021，NEKTAR 官

91、網，國聯證券研究所 偏向偏向 ILIL-2 2 引領早期的偏向性引領早期的偏向性 ILIL-2 2 抗腫瘤藥抗腫瘤藥開發熱潮。開發熱潮。通過對 IL-2 蛋白的一系列工程化改造，包括基因突變改變其與 IL-2R（CD25）結合位面上特定氨基酸、請務必閱讀報告末頁的重要聲明 29/44 行業研究|行業深度研究 PEG 修飾或 IL-2R蛋白/IL-2R抗體融合削弱了 IL-2 對 IL-2R的親和力。代表性的偏向 IL-2 產品有羅氏（Roche）開發的 IL-2 突變體 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v,RG7461）和 Nektar Therapeutics 開發的 PEG

92、 修飾的 bempegaldesleukin（NKTR-214）等，但這些開發策略未能提升 偏向 IL-2 的有效性和安全性，最終均以臨床試驗失敗告終。早期的偏向早期的偏向 IL-2 開發開發的適應癥的適應癥主要以主要以自身免疫疾病自身免疫疾病為主為主，例如安進的 IL2 融合蛋白 Efavaleukin alfa(AMG 592)，通過將偏向 IL-2 突變體與 Fc 端融合，在選擇性結合 IL-2R的同時延長分子半衰期。IL-2R 偏向有助于促進 Treg 的增殖，從而實現免疫平衡。但偏向偏向 IL-2 激活激活 Treg 的效果并未在臨床研究中轉化為免疫調節的效果并未在臨床研究中轉化為免

93、疫調節作用作用，安進因 AMG 592 無效先后終止了其在系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）上的臨床研究。新的新的 ILIL-2 2 抗腫瘤藥抗腫瘤藥開發策略轉向開發策略轉向 PD1PD1/ILIL-2 2 融合蛋白融合蛋白。羅氏制藥、信達生物和Xilio等藥企的研發團隊對IL-2藥物的進一步深入研究闡明并支持了新的開發策略，即將 IL-2 與高親和力的 PD-1 抗體融合產生 PD-1/IL-2 融合蛋白。圖表圖表20：羅氏羅氏的的 PDPD-1/IL1/IL-2v2v 抗體融合蛋白抗

94、體融合蛋白 eciskafusp alfaeciskafusp alfa：PD1PD1 靶向將靶向將 ILIL-2 2v v 活性增強了活性增強了 4040 倍倍 資料來源：公司官網，國聯證券研究所 羅氏的 PD-1/IL-2v 抗體融合蛋白 eciskafusp alfa(RG-6279)在保留了Simlukafusp alfa（FAP-IL-2v）F42A、Y45A 和 L72G 突變的基礎上融合了 PD1 蛋白。這款 偏向的 PD-1/IL-2v 融合蛋白通過與 PD-1 受體結合后在同一 T 細胞上的順式遞送 IL-2R 激動劑來增強 PD-1+T 細胞的效力。相比于 PD-1 與 I

95、L-2v 聯用時的反式遞呈機制，eciskafusp alfa(RG-6279)擁 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 30/44 行業研究|行業深度研究 有以下優勢：1)順式遞呈提升順式遞呈提升 ILIL-2 2 的活性的活性 4040 倍倍：PD-1 順式遞呈后結合同一個 T 細胞上的 IL-2R激活 IL-2 信號，精準模式提升 IL-2 活性。同類機制的其他產品如 Anwita Biosciences 的 ANV600，也報道了在靶向 PD-1 后約 88 倍的活性提升。2)PDPD-1 1 提升對提升對 TeffTeff 選擇性選擇性：CD8+Teff 細胞上 PD-1 受體數量高于 Tr

96、eg 細胞，因此 PD1-IL2v 可優先與 Teff 細胞結合，避免了過度激活 Treg 細胞。3)PD1PD1-IL2vIL2v 促進干細胞樣促進干細胞樣 CD8+TCD8+T 細胞增殖和效應器分化細胞增殖和效應器分化。而 PD-(L)1 單抗或與偏向性 IL-2 聯用只能誘導耗竭的 T 細胞積累。圖表圖表21：XilioXilio 的的 PD1/ILPD1/IL-2 2 融合蛋白前藥融合蛋白前藥 XTXXTX-501501：PD1PD1 靶向將靶向將 ILIL-2 2 活性增強了活性增強了 4040 倍倍 資料來源：Xilio 官網，AACR 2024,國聯證券研究所 Xilio 則將

97、IL-2 的活性區域用抗體掩蓋，開發了非偏向性的非偏向性的 PD1/ILPD1/IL-2 2 融合蛋白融合蛋白前藥前藥 XTXXTX-501501。XTX-501 在外周血中被有效屏蔽，只有在腫瘤微環境中的基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，簡稱 MMP）作用下，連接子受到特異性切割后暴露 PD1/IL-2 活性部分，并與受體結合發揮作用。與羅氏開發的 PD1/IL-2v 融合蛋白 eciskafusp alfa 類似，PD1 靶向性能夠將非偏向性的非偏向性的 ILIL-2 2 活性也增強了活性也增強了 4040 倍倍，并在小鼠模型中展現了相較 IL-2+PD1

98、 聯用更優的抗腫瘤活性。與羅氏繼續沿襲前一代的 IL-2R偏向理念設計 PD1/IL-2 融合蛋白不同，信達生物另辟蹊徑地選擇了偏向的設計路線。盡管偏向 IL-2v（ILIL-2n2n）在小鼠模型中展現了比 IL-2wt 更高的血漿暴露量，并在腫瘤組織中誘導了更高的 CD8+T細胞與 Treg 細胞之間的比例，但這一切并未轉化為更佳的抗腫瘤效果或安全性。反而是野生型 IL-2wt 持續地展現出更強的抗腫瘤效果、較少的體重減輕及死亡。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 31/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表22：TILsTILs 中中包含包含的的腫瘤特異性效應腫瘤特異性效應 T T 細胞（細胞（

99、TSTTST 細胞）和非相關效應細胞）和非相關效應 T T 細胞（旁觀細胞）細胞（旁觀細胞）資料來源：Nature Cancer，國聯證券研究所 信達生物認為這是因為 CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）同時包含了腫瘤特異性腫瘤特異性效應效應 T T 細胞（細胞（TSTTST 細胞）細胞）和非相關效應非相關效應 T T 細胞（旁觀細胞）細胞（旁觀細胞）。IL-2wt 更好地擴展了 TST細胞內的 CD39+CD8+T 細胞或 p15E-tetramer+CD8+T 細胞，而 IL-2n則主要擴展 CD39-PD-1-非相關效應 T 細胞。IL-2n被 TME 中占據多數的 CD25-旁觀細胞攔

100、截導致 TST 擴增很少，抗腫瘤效果較弱，因此應保留藥物分子對應保留藥物分子對 ILIL-2R2R（CD25CD25）結）結合能力合能力。圖表圖表23：（左）（左）ILIL-2wt2wt 和和 ILIL-2n2n擴展的擴展的 T T 細胞亞群；（右）細胞亞群；（右）活化活化/衰竭的衰竭的 CD8+CD8+T T 細胞上細胞上 ILIL-2R2R（CD25CD25）與）與 PD1PD1 共共同高同高表達表達 資料來源：Nature Cancer，國聯證券研究所 研究進一步發現盡管 IL-2wt 和 IL-2n都降低了 Treg 細胞亞群的比例，具備IL-2R（CD25）結合能力的 IL-2wt

101、促使 CD8+T 細胞沿著激活軸不同程度地向更活活化化/衰竭狀態衰竭狀態分化，而 IL-2n則維持較不活化和幼稚的 T 細胞狀態。IL-2R（CD25）在活化/衰竭的 CD8+T 細胞上表達較高，且存在與存在與 PDPD-1 1 受體的共同高表達受體的共同高表達。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 32/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表24：（左）（左）ILIL-2wt2wt 和和 ILIL-2n2n擴展的擴展的 T T 細胞亞群；（右）細胞亞群；（右）活化活化/衰竭的衰竭的 CD8+CD8+T T 細胞上細胞上 ILIL-2R2R（CD25CD25）與）與 PD1PD1 共共同高同高表達表達

102、 資料來源：Nature Cancer，國聯證券研究所 為了提升藥物對活化/衰竭的 CD8+T 細胞的選擇性激活，信達生物設計了偏向性 IL-2/PD-1 融合蛋白 IBI363，通過 N88D 基因突變將其與 IL-2R 結合所需的關鍵位點氨基酸替換，降低了對 IL-2R 的親和力 10-20 倍，只激活只激活 TregTreg 和和 PDPD-1+CD25+1+CD25+的的 CD8+TSTCD8+TST 細胞細胞，不會激活靜息狀態 CD8+T 細胞和其他 CD25 淋巴細胞。盡管單細胞轉錄組數據分析顯示共表達 PD-1 和 CD25 的 CD8+T 細胞在一系列人類腫瘤 CD8+TILs

103、 中僅占 0.20.2-5.2%5.2%，但其在 CD8+TILs 中的占比與抗腫瘤療效存在強相關性，指向 PDPD-1+CD25+CD8+1+CD25+CD8+T T 細胞可能是有效治療腫瘤的關鍵細胞可能是有效治療腫瘤的關鍵 T T 細胞亞群細胞亞群。同樣關鍵的是，CD25 上調后被重新激活的抗抗 PDPD-1 CD8+1 CD8+TILsTILs 能通過自分泌能通過自分泌 ILIL-2 2 得到得到增強增強，避免了其與 TME 中游離分布數量更龐大的 Treg 細胞競爭獲取旁分泌 IL-2。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 33/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表25：ILIL-2R2R-

104、biasedbiased 在在 TMETME 和外周血中對和外周血中對 TSTTST 和和 TregTreg 的選擇性激活的選擇性激活 資料來源：Nature Cancer，國聯證券研究所 臨床前研究顯示，IBI363 成功地在腫瘤中選擇性擴張 PD-1+CD25+CD8+T 細胞來提高腫瘤內 CD8+Teff 細胞與 Treg 細胞比率，從而增強抗腫瘤免疫效應。安全性方面，外周血中 Treg 細胞水平基數低，受 IBI363 刺激后擴增明顯，減輕了在外周的毒副作用。外周血中的靜息狀態 CD8+T 細胞不表達或低表達 CD25，因而不受 IBI363 激活。這一系列發現為新一代這一系列發現為新

105、一代 ILIL-2/PD2/PD-1 1 藥物的開發帶來了曙光。當前對藥物的開發帶來了曙光。當前對 ILIL-2 2偏向、偏向、ILIL-2 2偏向或非偏向偏向或非偏向 ILIL-2 2 前藥等技術路線的孰優孰劣尚無定論前藥等技術路線的孰優孰劣尚無定論，仍需更多的，仍需更多的臨床試臨床試驗驗和更大樣本的臨床數據支持和更大樣本的臨床數據支持。目前全球進入臨床階段的 IL-2/PD-1 融合蛋白藥物共有 9 款，包括 1 款臨床 II 期、2 款臨床 I/II 期和 6 款臨床 I 期產品。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 34/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表26：在研在研 PD1PD1/IL

106、2/IL2 雙靶產品（臨床階段）雙靶產品（臨床階段）藥品藥品 研發藥企研發藥企 作用機制作用機制 適應癥適應癥 臨床階段臨床階段 IBI363 信達生物 PD1/IL-2-biased 黑色素瘤;非小細胞肺癌;淋巴瘤;癌癥;腺泡狀軟組織肉瘤;胃食管交界處癌;胃癌;腫瘤 II 期 REGN10597 Regeneron PD-1-IL2R-IL2 非偏向型 黑色素瘤;腎透明細胞癌;實體瘤 I/II 期 ANV600 Anaveon PD1/IL-2-biased 黑色素瘤;非小細胞肺癌;頭頸鱗癌 I/II 期 eciskafusp alfa 羅氏 PD1/IL-2-biased 實體瘤 I 期

107、KY-0118 科奕藥業 PD1/IL-2-biased 結直腸癌;腎細胞癌;非小細胞肺癌;黑色素瘤;尿路上皮癌;胰腺癌;實體瘤 I 期 AWT020 Anwita Biosciences PD1/IL-2-biased 癌癥，實體瘤 I 期 PTX-912 博致生物 PD1/IL-2-biased 實體瘤 I 期 TEV-56278 Teva Pharmaceutical PD1/IL-2，未披露 實體瘤;癌癥 I 期 SHR-5495 恒瑞醫藥 PD1/IL-2，未披露 實體瘤;癌癥 I 期 資料來源：公司年報，醫藥魔方，國聯證券研究所 包括 Anaveon 的 ANV600、科奕藥業的

108、KY-0118 和 Anwita 的 AWT020 在內的PD1/IL-2 在研管線大多沿襲了羅氏的-biased 開發理念，而羅氏也在 eciskafusp alfa 的基礎上持續進行優化升級，開發了進一步降低對 Treg 細胞激活能力的 PD1-IL2vQ126T，以及基于前藥機制的掩蓋型掩蓋型 PDPD-1 1-ILIL-2v2v 抗體融合蛋白抗體融合蛋白，希冀在-偏向PD1/IL-2 藥物開發上獲得突破契機。信達生物的 PD1/IL-2-biased 抗體融合蛋白 IBI363 是全球首個進入 II 期臨床，同時也是唯一一個進入臨床階段的 IL-2R 偏向 PD1/IL-2 藥物。國內

109、 I 期研究中已入組 400+患者并公布初步數據，在免疫耐藥/難治的 NSCLC、結直腸癌（CRC）、黑色素瘤中療效及安全性良好，已于 2024 年 4 月在美國啟動 II 期籃式研究（NCT06281678）。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 35/44 行業研究|行業深度研究 IBI363IBI363 單藥治療單藥治療 IOIO 耐藥后線耐藥后線 NSCLCNSCLC 數據一騎絕塵數據一騎絕塵 圖表圖表27：信達生物信達生物 IBI363IBI363 與其他與其他 PDPD-(L)1(L)1 升級版產品在升級版產品在 IOIO 耐藥后線耐藥后線 NSCLCNSCLC 的臨床數據比較的臨床數據比

110、較 靶點靶點 PD1/IL2 PDL1/VEGF PD1/VEGF PD1/CTLA-4 PD1/LAG3 PDL1-TGFBR2 PD1/TIGIT PD1/TIM3 產品產品 IBI363 BNT327/PM8002 Ivonescimab+化療 cadonilimab tebotelimab SHR-1701 Rilvegostomig sabestomig/AZD7789 藥企藥企 信達生物 BioNTech/普米斯生物 Akeso/Summit 康方生物 MacroGenics/再鼎醫藥 恒瑞醫藥 Compugen/AZ AZ 臨床試驗臨床試驗 NCT05460767 NCT0591

111、8445 AK112-201 cohort 3 NCT04172454 CP-MGD013-01 SHR-1701-II-207 ARTEMIDE-01 NCT04931654 試驗階段試驗階段 I 期 Ib/II 期 II 期 Ib/II 期 I/IIa I I/II I/IIa 入組入組 NSCLC 患者患者 SQ NSCLC NSQ NSCLC NSCLC NSCLC NSCLC sqNSCLC PD-L1 TPS1 NSCLC，22%SQ IIIB-IV NSCLC，PD-L1 TPS3 線治療 接受過至少 1 線 PD1治療，80%獲得耐藥 給藥組給藥組 IBI363 3 mg/kg

112、 BNT327/PM8002 Ivones+decetaxel cadonilimab 6 mg/kg Q2W Part A(n=51):701500 mg IV Q3W;Part B(n=32):750 mg IV Q3W 22000 mg IV Q3W 患者人數患者人數 18 8 20 16 15 10 83 39(19 可評估）mFU(m)12w 8.4 12.4w ORR(%)50.0 12.5 40 0.0 10.0 4.8(1.3,11.9)10.5 cORR(%)44.4 0.0 SD(%)38.9 50.0 53.3 60.0 39.8 36.8 DCR(%)88.9 50 N

113、ot calculable(2.1,10.3)DOR(m)2.1(2.0-4.1)PFS(m)NR 6.7 7.5 6.2(1.3-9.9)PFS(HR)OS(m)13.16(6.18-NE)安全性安全性 n=57 n=161 n=269 TRAE n(%)52(85.2)158(98.1)184(68.4)63(94)45(54.2)16（41）Gr 3+TRAE n(%)10（17.5）11（18.0)87(54.0)60(22.3)20(29.4)7(8.4)0（0.0)Serious TRAEs 3(5.3)6(9.8)46(28.6)3(3.6)0（0.0)TRAEs leading

114、 to Discontinuation n(%)5（8.2）9(5.6)40(14.9)TRAEs leading to death 0(0.0)0(0.0)資料來源：公司年報，醫藥魔方，國聯證券研究所 PD-(L)1 與免疫檢查點或其他機制靶點組合的雙特異性抗體或融合蛋白藥物，是克服免疫檢查點抑制劑耐藥的潛在有效策略，有望擴大可以從免疫檢查點阻斷中受益的患者范圍。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 36/44 行業研究|行業深度研究 全球進度領先的 PD-(L)1 雙靶點藥物都有開啟針對 IO 經治 NSCLC 患者的臨床試驗。目前 IBI363 展現了極佳的療效，尤其是在 IO 經治的晚期肺鱗癌

115、患者上。相比于1/1.5 mg/kg Q2W 或 Q3W 劑量組（n=27），3 mg/kg Q3W（n=29）展現了最佳的 ORR 和DCR?？紤]到 3mg/kg 整體隨訪時間尚短，在 3mg/kg 劑量組至少隨訪 12 周以上或已結束研究的患者中（n=18），ORR 為 50.0%，DCR 為 88.9%。IBI363 在 PD-L1 低表達人群中同樣展現了潛在優勢，1/1.5/3 mg/kg 劑量組在 PD-L1 TPS1%（n=22）和 TPS1%(n=22)的受試者中 ORR 分別為 36.4%和 31.8%。其余在研的 PD-(L)1 雙靶點藥物在 IO 耐藥二線 NSCLC 患者

116、中的單藥治療數據為ORR 5%-15%，中位 PFS 6-7 月。只有依沃西單抗與化療聯用時獲得了 40%的 ORR 與7.5 月的 mPFS，但雙藥聯用的毒副作用更強，尤其體現在 3 級以上 TRAE 發生率（54%）和嚴重的 TRAEs 發生率（28.6%）上。IBI363IBI363 治療治療 IOIO 耐藥后線耐藥后線黑色素瘤展現潛力黑色素瘤展現潛力 圖表圖表28：IBI363IBI363 在黑色素瘤患者中的在黑色素瘤患者中的 I I 期臨床數據期臨床數據 適應癥適應癥 黑色素瘤黑色素瘤 靶點靶點 PD1/IL 抗體融合蛋白 產品產品 IBI363 藥企藥企 信達生物 臨床試驗臨床試驗

117、 NCT05460767 臨床階段臨床階段 I 期 入組患者入組患者 黑色素瘤 患者基線患者基線 接受過2 線治療:59.7%;ICI耐藥:89.6%ICI nave 亞組 給藥組給藥組 1 mg/kg Q2W 患者人數患者人數 37 8 mFU(w)ORR(%)29.7 75 DCR(%)73 100 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 IBI363 單藥在既往接受過免疫治療的黑色素瘤受試者中同樣顯示出鼓舞人心的療效和良好的安全性。2024 年 6 月的 ESMO 全體會議上，在 37 例既往接受過免疫治療的黑色素瘤患者接受了 1mg/kg IBI363 治療并至少接受了一次基線后腫瘤評估，

118、11 例患者獲得了客觀緩解，包括 1 例 CR 和 10 例 PR，ORR 和 DCR 分別為 29.7%和73.0%，尤其是黏膜和肢端型黑色素瘤也觀察到了同等的療效信號。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 37/44 行業研究|行業深度研究 考慮到全球尚無針對免疫治療失敗黑色素瘤的藥物獲批，傳統的化療抗血管治療免疫治療失敗黑色素瘤的 ORR 僅 3.8%-6.8%，中位 PFS 不足 3 個月，獲益非常有限。IBI363 針對既往免疫治療失敗的黑色素瘤患者展現了非常好的潛力，有望填補這一領域的臨床空白。IBI363于2024年9月獲得了美國食品和藥物監督管理局（FDA）授予的快速通道資格（fast

119、 track designation,FTD），用于治療既往接受過至少一線含 PD-1/L1 檢查點抑制劑系統性治療后進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤患者。信達生物已于 2024 年 6 月在國內啟動了 IBI363 聯用化療用于二線治療 IO 耐藥后 NSCLC、膽道癌、食管鱗癌、胃癌、宮頸癌，以及一線治療結直腸癌和三陰乳腺癌的 Ib 期臨床（NCT06468098），有望進一步拓展實體瘤適應癥范圍和提升治療效果。2.3 PD-1/IL-15 成后起之秀 與IL-2不同，ILIL-1515對自然殺傷細胞和記憶對自然殺傷細胞和記憶CD8 TCD8 T細胞的功能和穩態至關重要。細胞的功能和穩態至關

120、重要。IL-15 分泌量極少，IL-15 通過反式呈遞的方式與其高親和力受體 IL-15R結合，并將信號傳遞給表達 IL-2R 的靶細胞，從而刺激 NK、NKT 和 CD8 T 細胞的增殖和活化并導致其細胞毒性增加產生 IFN-和 IFN-；此外，IL-15 還可以通過增加抗凋亡蛋白的表達和減少促凋亡蛋白的產生達到抑制免疫細胞凋亡的目的。圖表圖表29：ILIL-1515 的結構及作用機制的結構及作用機制 資料來源：Cytokine and Growth Factor ReviewsImmunobiology of the IL-15/IL-15R complex as an antitumor

121、 and antiviral agentYin Guo，國聯證券研究所 天然天然 ILIL-1515 因“cytokine sinkcytokine sink”效應效應被免疫細胞大量消耗和清除，在人體內的被免疫細胞大量消耗和清除，在人體內的半衰期半衰期很短，單體活性也較低，為解決這一問題通常需要對很短，單體活性也較低，為解決這一問題通常需要對 ILIL-1515 進行結構改造。進行結構改造。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 38/44 行業研究|行業深度研究 1 1）重組）重組 ILIL-1515：單體人重組 IL-15 治療有助于清除患者的腫瘤病變，但是這種形式的分子因其快速的血清清除率和較低的

122、靶細胞受體親和力具備一定局限性。通常情況下，重組 IL-15 需要持續輸注從而達到足夠的血液循環濃度后才能啟動宿主對腫瘤抗原的免疫反應，但這類給藥方式會引起較大的毒性。2 2）ILIL-1515 超激動劑：超激動劑：RL1 由 IL-15 與 IL-15R 的高親和力 Sushi 結構域通過接頭構成；IL-15 超激動劑還可以通過高親和力非共價締合在溶液中構成 IL-15/IL-15R-IgG1-Fc嵌合體；ImmunityBio近期獲批的N-803則是屬于IL-15N72D/IL-15R-IgG1-Fc 嵌合體，由高產量重組哺乳動物細胞系構建，該細胞系共表達人 IL-15 突變體（IL-15

123、N72D）、人 IL-15R Sushi 結構域和 IgG1 的 Fc 結構域融合蛋白。圖表圖表30：ILIL-1515 超激動劑結構超激動劑結構 資料來源：Cytokine and Growth Factor ReviewsImmunobiology of the IL-15/IL-15R complex as an antitumor and antiviral agentYin Guo，國聯證券研究所 IL15IL15 產品已有抗腫瘤產品獲批成藥。產品已有抗腫瘤產品獲批成藥。2024 年 4 月，ImmunityBio 旗下的IL15/IL15R-Fc 融合蛋白 Anktiva（N-80

124、3）獲 FDA 批準上市，用于治療伴有原位癌(CIS)、伴或不伴乳頭狀瘤的 BCG 無反應性非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者。Anktiva 的成功獲批引領了一波 IL15 相關產品的研發熱潮。盡管如此，Anktiva 仍未解決 IL-15 的“cytokine sink”效應問題，系統性給藥易導致毒副作用，因此只被批準了膀胱內灌注的給藥方式。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 39/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表31：奧賽康奧賽康 IL15IL15 系列產品結構系列產品結構 資料來源：Askgene 官網，國聯證券研究所 除去重組除去重組 ILIL-1515、ILIL-1515 超激動

125、劑以外，超激動劑以外，ILIL-1515 前藥這類分子同樣值得關注。前藥這類分子同樣值得關注。以奧賽康為例，其布局的 IL-15 前藥包括 IL15 細胞因子部分(A)，掩蔽部分(M)，載體部分(C)和 Sushi 域(S)，其中，掩蔽部分融合到載體部分，Sushi 域也融合到載體部分，IL15 細胞因子部分和 Sushi 域融合在一起，且掩蔽部分可通過結合到 IL15 細胞因子部分以抑制 IL15 細胞因子部分的生物學活性。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 40/44 行業研究|行業深度研究 圖表圖表32：奧賽康奧賽康 ASKG315ASKG315 和和 ASKG915ASKG915 的藥物改善

126、情況的藥物改善情況 公司公司 ASKG315 ASKG915 體外效力（體外效力（PBMC）超參考分子 10 x 活力/避免細胞因子沉降避免細胞因子沉降 Y Y 腫瘤選擇性免疫刺激腫瘤選擇性免疫刺激 Y Y PK-T1/2 10d 5d 最高劑量下的暴露量最高劑量下的暴露量（AUC）超參考分子 20 x/最高耐受劑量下的最高耐受劑量下的 NK細胞擴增細胞擴增 超溶媒對照組 12x/最高耐受劑量下最高耐受劑量下 NK 細細胞擴增的持續時間胞擴增的持續時間 3 周/治療窗口期治療窗口期 較參考分子顯著擴大治療窗口 資料來源：Askgene 官網，國聯證券研究所 ILIL-1515 前藥具備更高的有

127、效性和半衰期。前藥具備更高的有效性和半衰期。前藥的載體為可靶向到腫瘤抗原的抗體，通過切割連接細胞因子掩蔽部分和載體部分或細胞因子部分的連接物，可將前藥遞送到患者的腫瘤位點實現局部代謝(例如，腫瘤微環境的內部或周圍)，讓促發炎的細胞因子部分和靶細胞相應受體發生作用并在局部刺激靶向免疫細胞，使其生物活性在病灶位點能夠顯著提高，同時其半衰期也能夠得到較大改善?？紤]到抗體-細胞因子融合蛋白能夠利用抗體的特異性增強細胞因子的腫瘤靶向性，并發揮抗體和細胞因子的協同作用，以 PD1/IL15 為代表的抗體-細胞因子融合蛋白近年來也吸引了越來越多的關注。圖表圖表33：在研在研 PD1PD1/IL15/IL15

128、 雙靶產品（臨床階段）雙靶產品（臨床階段）藥品藥品 研發藥企研發藥企 作用機制作用機制 適應癥適應癥 臨床階段臨床階段 IAP0971 盛禾生物 PD1/IL-15 抗體融合蛋白 癌癥;非肌層浸潤性膀胱癌;非小細胞肺癌;實體瘤;肝癌;頭頸部鱗狀細胞癌;肺癌;乙型肝炎 I/II 期 SAR445877 Kadmon/Sanofi PD1/IL-15 抗體融合蛋白 實體瘤;胃食管交界處癌;非小細胞肺癌;肝細胞癌;胃癌 I/II 期 HY07121 匯宇制藥 PD1/IL-15/TIGIT/IL-15R 抗體融合蛋白 實體瘤 I/II 期 ASKG915 奧賽康 IL-15/PD1 抗體融合蛋白 實

129、體瘤;癌癥 I 期 SOT201 Sotio PD1/IL-15 抗體融合蛋白 癌癥;實體瘤 I 期 資料來源：醫藥魔方，國聯證券研究所 目前全球進入臨床階段的 IL-15/PD-1 融合蛋白藥物共有 5 款，包括 3 款臨床 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 41/44 行業研究|行業深度研究 I/II期和2款臨床I期產品。IL-15/PD-1雙靶藥物中，盛禾生物的IAP0971和Kadmon/賽諾菲的 SAR445877 在全球進度位居前列。匯宇藥業則別出心裁地設計了全球“First-in-Class”的 PD1/IL-15/TIGIT/IL-15R抗體融合蛋白 HY07121，目前也處于臨床

130、 I/II 期。奧賽康的 ASKG915 預計將于 2025 年讀出初期的臨床安全性數據。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 42/44 行業研究|行業深度研究 3.投資建議：關注布局 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1-IL15 靶向藥物的藥企 靶向靶向 PDPD-(L)1/VEGF(R)(L)1/VEGF(R)、PD1/IL2PD1/IL2 和和 PD1/IL15PD1/IL15 藥物均具備大單品潛能和較高藥物均具備大單品潛能和較高 BDBD預期。預期。PD1/PDL1 開啟癌癥治療新時代，因其泛癌種屬性推動了多個大單品的誕生，其中默沙東旗下的 K 藥作為最為矚目的免疫檢查點抑制劑

131、藥物，2023 年全球銷售額高達 250 億美元，但該類藥物仍然面臨著低響應率、安全性和耐藥性等問題，因此為突破單一免疫療法的局限性，二代免疫療法愈發受到關注，其中靶向 PD-(L)1/VEGF(R)和 PD1/IL2 藥物研發熱度居高不下。建議關注布局靶向建議關注布局靶向 PDPD-(L)1/VEGF(R)(L)1/VEGF(R)、PD1/IL2PD1/IL2、PD1/IL15PD1/IL15 相關藥物的企業。相關藥物的企業。全球重磅臨床數據迭出，對腫瘤免疫二代療法關注度激增，我們看好 PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2 和 PD1/IL15 等靶向藥物的未來前景。建議關注具備替代 K

132、 藥腫瘤免疫治療基石地位潛力的康方生物依沃西單抗，以及獨辟蹊徑采用-bias 設計、引領免疫療法新風向標的信達生物 IBI363；基于海外映射邏輯，建議關注 PD1/IL15 靶向藥物如ASKG915、IAP0971 和 SHR-1501。重點公司盈利預測與估值表重點公司盈利預測與估值表 股票代碼股票代碼 證券簡稱證券簡稱 股價股價(元元)EPS(EPS(元元)PE(X)PE(X)CAGRCAGR-3(%)3(%)PEGPEG 2024E2024E 2025E2025E 2026E2026E 2024E2024E 2025E2025E 2026E2026E 01801 信達生物 34.85-0

133、.33 0.15 0.81 NA 248.4 46.8-09926 康方生物 61.31-0.39 0.26 0.68 NA 231.1 90.4-600276 恒瑞醫藥 48.60 0.87 1.01 1.16 56.3 48.5 42.0 10.2 4.75 請務必閱讀報告末頁的重要聲明 43/44 行業研究|行業深度研究 4.風險提示 藥物研發不及預期：藥物研發不及預期：新藥研發周期長、投入高、研發過程不可控，可能面對臨床開發中止或試驗失敗等情況，導致研發不及預期。行業競爭加?。盒袠I競爭加?。耗壳懊庖忒煼ㄒ延卸嗫畎邢蛩幬锾幱谘邪l階段，若出現大量同質化的研發項目，可能會導致行業競爭加劇。藥

134、物銷售不及預期：藥物銷售不及預期：若產品上市后，渠道鋪設、市場教育不及預期則可能會導致銷售不及預期。請務必閱讀報告末頁的重要聲明 44/44 行業研究|行業深度研究 評級說明評級說明 投資建議的評級標準 評級 說明 報告中投資建議所涉及的評級分為股票評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后 6到 12 個月內的相對市場表現，也即：以報告發布日后的 6 到 12 個月內的公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：A 股市場以滬深 300 指數為基準，北交所市場以北證 50 指數為基準；香港市場以摩根士丹利中國指數為基準；美國市場以納斯達克綜合指數

135、或標普 500指數為基準；韓國市場以柯斯達克指數或韓國綜合股價指數為基準。股票評級 買入 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于 10%增持 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在 5%10%之間 持有 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間 賣出 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅小于-5%行業評級 強于大市 相對表現優于同期相關證券市場代表性指數 中性 相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平 弱于大市 相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數 分析師聲明分析師聲明 本報告署名分析師在此聲明：我們具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格或相當的專業勝任能力，本報告所表述的所有觀

136、點均準確地反映了我們對標的證券和發行人的個人看法。我們所得報酬的任何部分不曾與，不與，也將不會與本報告中的具體投資建議或觀點有直接或間接聯系。法律主體聲明法律主體聲明 本報告由國聯證券股份有限公司或其關聯機構制作，國聯證券股份有限公司及其關聯機構以下統稱為“國聯證券”。本報告的分銷依據不同國家、地區的法律、法規和監管要求由國聯證券于該國家或地區的具有相關合法合規經營資質的子公司/經營機構完成。國聯證券股份有限公司具備中國證監會批復的證券投資咨詢業務資格，接受中國證監會監管，負責本報告于中國（港澳臺地區除外）的分銷。國聯證券國際金融有限公司具備香港證監會批復的就證券提供意見（4 號牌照）的牌照，

137、接受香港證監會監管，負責本報告于中國香港地區的分銷。本報告署名研究人員所持中國證券業協會注冊分析師資質信息和香港證監會批復的牌照信息已于署名研究人員姓名處披露。權益披露權益披露 國聯證券國際金融有限公司跟本研究報告所述公司在過去 12 個月內并沒有任何投資銀行業務關系，且雇員或其關聯人士沒有擔任本報告中提及的公司或發行人的高級人員。一般聲明一般聲明 除非另有規定，本報告中的所有材料版權均屬國聯證券股份有限公司（已獲中國證監會許可的證券投資咨詢業務資格）及其附屬機構（以下統稱“國聯證券”）。未經國聯證券事先書面授權，不得以任何方式修改、發送或者復制本報告及其所包含的材料、內容。所有本報告中使用的

138、商標、服務標識及標記均為國聯證券的商標、服務標識及標記。本報告是機密的，僅供我們的客戶使用，國聯證券不因收件人收到本報告而視其為國聯證券的客戶。本報告中的信息均來源于我們認為可靠的已公開資料，但國聯證券對這些信息的準確性及完整性不作任何保證。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，不構成所述證券買賣的出價或征價邀請或要約。該等信息、意見并未考慮到獲取本報告人員的具體投資目的、財務狀況以及特定需求，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦?？蛻魬攲Ρ緢蟾嬷械男畔⒑鸵庖娺M行獨立評估，并應同時考量各自的投資目的、財務狀況和特定需求，必要時就法律、商業、財務、稅收等方面咨詢專家的意見。對依據或者使用本報告

139、所造成的一切后果，國聯證券及/或其關聯人員均不承擔任何法律責任。本報告所載的意見、評估及預測僅為本報告出具日的觀點和判斷。該等意見、評估及預測無需通知即可隨時更改。過往的表現亦不應作為日后表現的預示和擔保。在不同時期，國聯證券可能會發出與本報告所載意見、評估及預測不一致的研究報告。國聯證券的銷售人員、交易人員以及其他專業人士可能會依據不同假設和標準、采用不同的分析方法而口頭或書面發表與本報告意見及建議不一致的市場評論和/或交易觀點。國聯證券沒有將此意見及建議向報告所有接收者進行更新的義務。國聯證券的資產管理部門、自營部門以及其他投資業務部門可能獨立做出與本報告中的意見或建議不一致的投資決策。特

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