抗體偶聯藥物（ADC藥物）

7ADC藥物市場規模
8國內外ADC藥物相關合作及并購案例(部分)

ADC藥物是什么

抗體偶聯藥物(Antibody Drug Conjugate)簡稱ADC藥物，由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原的單克隆抗體(Antibody)與不同數目的小分子毒素(Payload)通過連接子(Linker)偶聯組成，是將細胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構成的復合體，ADC分子進入體內后，可通過單克隆抗體的導向作用與靶細胞表面的抗原結合，進入靶細胞內，進入細胞內的ADC分子可通過化學和/或酶促作用釋放出效應分子以達到消滅靶細胞的目的。

ADC藥物是近年來腫瘤學發展最快的藥物類別之一，其結合了靶向藥物和化療藥物的特點，既可降低小分子細胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效，可實現精準治療。ADC藥物的概念早在1900年就被提出，然而受技術限制長期停留于理論層面。1990-2000年間，單抗藥物獲得廣泛的臨床應用，降低了開發ADC藥物的障礙。ADC藥物可高效殺傷腫瘤細胞，較化療藥物副作用更低，較傳統抗體類腫瘤藥物具有更好的療效，被稱為腫瘤治療領域的“生物導彈”

ADC藥物臨床治療的優勢

(1)聯合療法潛在協同作用

將ADC藥物與其他療法(如化療)聯合已證明可以最大化ADC藥物在癌癥治療的效果。給藥方案變更或新型生物標志物選擇等方法具有更高靈活性，從而優化治療效果或根據不同癌癥適應癥擴大患者人群。

(2)療效優異

ADC藥物靶向腫瘤微環境中的腫瘤細胞或其他細胞，較傳統療法精度更高，選擇性更好，較單獨使用單抗更具療效?？梢园丛緹o法忍受的劑量水平使用有效的細胞毒素，是一種高效的治療方法。

(3)安全性佳

傳統化療無法區分健康細胞和腫瘤細胞，因此通常治療窗口狹窄。相比之下，ADC藥物將細胞毒素靶向運輸到腫瘤細胞，可最大程度減少正常組織的暴露，減少對周圍健康組織的損害。

(4)大量潛在患者

單抗藥物對腫瘤的殺傷力有限，在大量患者中仍無法得到高緩解率。ADC藥物或可將這些患者轉為潛在的目標患者人群。此外，針對復發或難治癌癥，部分ADC藥物被證明較傳統療法具有更大潛力^[1]。

獲批上市的ADC藥物

全球首款ADC藥物Mylotarg于2000年獲批。較差的均一性和不穩定的藥理學性質限制了Mylotarg的藥效，該藥物一度因副作用較大于2010年退市。2000-2010年間，全球無ADC藥物獲批上市。以Seagen(原西雅圖基因)為代表的公司，歷經多年研發收獲了以Adcetris為代表的第二代ADC藥物。2011-2018年，全球共有4款ADC藥物獲批。近年來，隨著制藥行業在靶點研究、毒性小分子、蛋白質工程等方面的不斷積累，ADC領域的創新發展加速。2019年以來ADC藥物迎來密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。

ADC藥物

ADC藥物結構及作用機制

ADC藥物是將類似于化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實現對腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物。ADC藥物由抗體、連接子(連接子)、效應分子(小分子細胞毒藥物)由三個部分組成。

效應分子是直接殺傷腫瘤細胞的毒性小分子，按照原理可分為DNA損傷類和微管蛋白抑制類。連接子負責將效應分子與單抗連接起來并在腫瘤組織部位釋放，按照其斷裂的方式可分為可剪切設計和不可剪切設計。ADC藥物經注射進入血液循環，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，結合形成的復合物被細胞吞入。在細胞內，可剪切連接子對腫瘤細胞內的環境因素敏感，會被特定pH值環境、蛋白酶、或某些化學物質裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。某些ADC藥物的小分子可以穿透細胞膜進一步殺傷周圍的癌癥細胞，即旁觀者殺傷效應。此外，ADC也具備CDC、ADCC、ADCP等抗體的免疫效應^[2]。

ADC藥物的關鍵

選擇合適的偶聯鍵對成功構建ADC藥物至關重要，偶聯鍵的穩定性對ADC藥物整體毒副作用、藥動學性質和治療指數均可產生影響。較為理想的偶聯鍵需要滿足以下幾點要求∶

(1)偶聯鍵需在血液循環系統中穩定存在，以便ADC藥物可以在血流中循環并定位腫瘤。偶聯鍵的不穩定性會導致細胞毒性小分子藥物的過早釋放，進而造成對正常組織細胞的損害，因此，倜聯鍵的穩定性非常重要。

(2) —旦ADC藥物被內化到靶腫瘤細跑中，偶聯鍵需具有快速裂解并釋放細胞毒性小分子藥物的能力。

(3)偶聯鍵的優化中要考慮的另一個特性是疏水性。疏水性可促進ADC藥物的聚集，從而引發免疫原性。根據偶聯鍵結構，可將其分為可裂解型與不可裂解型。

ADC藥物發展階段

ADC藥物的概念早在1960s就已經出現，在1980s就有基于鼠源lgG的ADC藥物在動物模型中應用的文獻報道。目前全球共有5種ADC藥物獲得FDA和EMA批準上市，其中T-DMI是唯一一種獲批用于實體瘤治療的ADC藥物，2018年銷售額為9.79億瑞士法郎(+7.1%)。ADC藥物發展至今已經經歷了三代

第一代為2000年FDA批準的首個ADC藥物gemtuzumab ozogamicin，該藥物由靶向CD33的單抗和calicheamicin偶聯形成，適應癥為急性髓性白血病(AML)，但由于該藥物的linker中含有在酸性環境下不穩定的腺鍵且靶點的特異性不強，在上市后的臨床研究中發現，與化療相比，該藥物與化療聯合治療并沒有提高生存率，致死毒性反而更高，因此該藥物于2010年被輝瑞主動撤市。但在經歷劑量調整/補充臨床數據后于2017年重新獲得FDA批準上市。

第二代ADC藥物為2011年上市的brentuximab vedotin(靶向CD30)和2013年上市的trastuzumab emtansine(即T-DM1，靶向HER2)，這兩個藥物也是目前僅有的被FDA和EMDA批準上市的藥物。其中T-DMI為FDA批準的首個用于實體瘤治療的ADC藥物。與第一代ADC藥物相比，第二代ADC采用了結構更為穩定的

linker，安全性更好；同時也選擇了毒性更高的小分子藥物，有效性更好。但第二代ADC藥物仍存在著DAR值不均一的問題，由于藥物實際上是包含了未結合小分子的抗體、部分結合小分子的抗體和過結合小分子的抗體的混合物。未結合小分子的抗體會與其他抗體競爭抗原結合位點，從而降低ADC藥物的活性；另一方面藥物與抗體的過度結合也會導致抗體聚集、穩定性下降、非特異性毒性增長，半衰期降低等問題。此外第二代ADC藥物還存在治療窗口(即最低有效劑量和最高耐受劑量間的差值)狹窄的問題，主要是由脫靶后毒性產生。

目前有多個第三代ADC藥物如Vadastuximab talirine、IMGN779和MEDI4276等陸續進入到不同臨床階段。與第二代ADC藥物相比，第三代ADC藥物DAR值多為2-4，不含有未結合小分子的抗體，藥物的穩定性和藥代動力學性質均有所提高，在血液中的解離減少，藥物的"；治療窗口”(即最低有效劑量和最高耐受劑量)也得到了延長。藥物的療效得到提高，而毒性得到降低^[3]。

ADC藥物市場規模

(1)美國:首款ADC藥物在美國上市，目前在上市藥物數量及市場規模均遙遙領先于其他地區。自2011年以來共有11款ADC藥物獲批上市，2016-2020年，美國ADC藥物市場規模從3.29億美元增長至14.70億美元，CAGR高達45%，是全球增速最快的地區。

(2)歐洲:目前共有7款ADC藥物獲批，2016-2020年，歐洲地區ADC藥物市場規模從3.59億美元增長至5.81億美元，CAGR為13%。

(3)日本:自2014年以來共有4款ADC藥物獲批，2016-2020年，日本ADC藥物市場規模從1.03億美元增長至2.22億美元，CAGR為21%。

(4)中國:全球上市較早的Adcetris和Kadcyla2020年在中國獲批上市，2020年兩款藥物合計銷售額為57萬美元。2021年6月，首款國產創新ADC藥物-榮昌生物的RC48(愛地希)上市，目前共有3款ADC藥物在中國上市銷售。中國剛剛迎來ADC藥物的研發熱潮，預計市場將在未來5年內快速成長^[1]。

國內外ADC藥物相關合作及并購案例(部分)

2019年4月

出讓方是Immunomedics；受讓方是云頂新耀；交易資產是sacituzumab govitecan；交易內容是價值高達8.35億美元的獨家許可協議，獲得了sacituzumab govitecan在大中華區、韓國及一些東南亞國家和地區的開發、注冊和商業化權益

2019年4月

出讓方是第一三共；受讓方是阿斯利康；；交易資產是Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)；兩家公司將在全球范圍內共同開發和商業推廣Trastuzumab deruxtecan，第一三共將在日本單獨保留市場的專有權，且全權負責生產和供應。

2019年12月

出讓方是多禧生物；受讓方是君實生物；交易資產是DAC-002；在授權許可區域內負責DAC-002后續的研發、注冊、生產、銷售及其他商業活動。杭州多禧將獲得3000萬元人民幣的首付款和226.8萬元人民幣的樣品制備費用，君實生物將按研發進展向杭州多禧支付累計不超過2.7億元人民幣的研發及上市里程碑款，并在DAC-002實現商業化銷售后向杭州多禧支付年銷售收入6%-10%的收益分成。

2020年7月

出讓方是第一三共；受讓方是阿斯利康；交易資產是DS-1062；阿斯利康將向第一三共支付10億美元分期付款，一旦該藥物成功獲批上市，將額外支付高達10億美元款項；以及高達40億美元的銷售相關里程碑款項。兩家公司將在全球除日本外共同開發和商業化DS-1062，第一三共將保留在日本獨家開發的權利。

2020年8月

出讓方是第一三共；受讓方是阿斯利康Patritumab；交易資產是Deruxtecan；雙方將共同開發U3-1402與Tagrisso(泰瑞沙，奧希替尼)聯合治療EGFR突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者

2020年8月

出讓方是Sesen Bio；受讓方是齊魯制藥；交易資產是Vicineum；Sesen Bio授予齊魯制藥在大中華區開發和商業化Vicineum的獨家許可。Sesen Bio將獲得一筆1200萬美元的預付款，并有資格獲得2300萬美元的技術轉讓和監管里程碑付款。Vicineum在大中華區商業化后，Sesen Bio也有權獲得基于大中華區凈銷售額的特許權使用費。

2020年9月

出讓方是Immunomedics；受讓方是吉利德；交易資產是Immunomedics(Trodelvy)；吉利德以約210億美元收購Immunomedics，獲得了一款靶向TROP2的商業化ADC產品Trodelvy-全球首個上市的靶向TROP2的抗體偶聯物

2020年9月

出讓方是Seagen；受讓方是MSD；交易資產是Tukysa；獲得治療HER2陽性乳腺癌藥物Tukysa(tucatinib)在亞洲、中東、拉丁美洲、美國、加拿大、歐洲以外其他地區的全球獨家商業化權利

2020年11月

出讓方是VelosBio；受讓方是MSD；交易資產是VelosBio；以27.5億美元收購總部位于圣地亞哥的VelosBio公司，將該公司針對血液腫瘤和實體瘤的ADC候選藥物收入囊中

2020年12月

出讓方是藥明生物、合全藥業；受讓方是Tubulis；三方建立戰略合作伙伴關系，共同加速Tubulis新一代抗體偶聯藥物ADC藥物的開發，直至新藥臨床實驗申請

2021年6月

出讓方是Synaffix；受讓方是信達生物；交易資產是ADC候選分子；Synaffix將提供必要的專有ADC技術，包括GlycoConnect?，HydraSpace?以及其toxSYN?平臺下某款連接體-毒素，使信達生物得以快速基于一款自有抗體開發具有同類最優潛力的ADC候選分子。

2021年6月

出讓方是衛材；受讓方是BMS；交易資產是MORAb-202；雙方就MORAb-202達成總價值31億美元協議，雙方將在合作區域共同開發和商業化MORAb-202，BMS將全權負責在合作區域以外的開發和商業化該藥物。

2021年7月

出讓方是榮昌生物；受讓方是Seagen；交易資產是維迪西妥單抗；Seagen獲得維迪西妥單抗在榮昌生物區域以外的全球開發和商業化權益，榮昌生物將保留在亞洲區(除日本、新加坡外)進行臨床開發和商業化的權利。榮昌生物獲得的潛在收入總額將高達26億美元，同時，榮昌生物將獲得維迪西妥單抗在Seagen區域凈銷售額從高個位數到百分之十幾的梯度銷售提成。